甲状腺髄様癌

甲状腺髄様癌
その他の名前	MTC
アミロイド沈着を伴う甲状腺髄様癌の顕微鏡写真（画像左）。ほぼ正常な甲状腺濾胞も見られる（画像右）。H &E 染色。
専門	耳鼻咽喉科手術

髄様甲状腺がんは、甲状腺がんの一種で、カルシトニンというホルモンを産生する濾胞傍細胞（C細胞）から発生します。^[1] 髄様腫瘍は甲状腺がんの中で3番目に多く、甲状腺がん全体の約3％を占めています。^[2]髄様腫瘍は1959年に初めて特徴付けられました。^[3]

髄様甲状腺がんの約 25% は遺伝性で、 RET 癌原遺伝子の変異によって引き起こされます。MTC が単独で発生する場合、散発性髄様甲状腺がんと呼ばれます。髄様甲状腺がんは、多発性内分泌腫瘍症 2A 型および2B 型の患者に見られます。遺伝性の遺伝子疾患による髄様甲状腺がんが他の内分泌腫瘍を伴わずに発生する場合、家族性髄様甲状腺がんと呼ばれます。

転移性甲状腺髄様癌の主な臨床症状は下痢であるが、まれに顔面紅潮を呈する患者もいる。どちらも特に肝 転移で発生し、どちらの症状もこの疾患の最初の兆候である可能性がある。甲状腺髄様癌で発生する顔面紅潮は、カルチノイド症候群に伴う顔面紅潮と区別がつかない。MTC では、顔面紅潮、下痢、掻痒 (掻痒症) はすべて、カルシトニン遺伝子産物 (カルシトニンまたはカルシトニン遺伝子関連ペプチド) のレベルの上昇によって引き起こされる。^[4] これに対し、カルチノイド症候群で観察される顔面紅潮と下痢は、循環セロトニンのレベルの上昇によって引き起こされる。^[要出典]

髄様甲状腺癌では、甲状腺結節や頸部リンパ節の腫大も生じることがある。^[4]

髄様甲状腺がんの転移部位には、首の局所リンパ節、胸部中央部（縦隔）のリンパ節、肝臓、肺、骨などがあります。皮膚や脳などの他の部位への転移は起こりますが、まれです。^{[引用が必要]}

10番染色体にあるRETプロトオンコジーンの変異（DNAの変化）は、RET（REarranged during Transfection）と呼ばれる変異した受容体チロシンキナーゼタンパク質の発現につながります。RETは細胞の成長と発達の調節に関与しており、その生殖細胞系列の変異は、遺伝性または家族性の髄様甲状腺がんのほぼすべての症例の原因となっています。その生殖細胞系列の変異は、副甲状腺機能亢進症や褐色細胞腫の発症にも関与している可能性があります。遺伝性髄様甲状腺がんは常染色体優性形質として受け継がれるため、罹患した親の子供はそれぞれ、変異したRETプロトオンコジーンを罹患した親から50％の確率で受け継ぐことになります。DNA分析により、変異遺伝子を持つ子供を特定できます。変異遺伝子を持つ小児の甲状腺の外科的切除は、腫瘍が広がる前に早期に甲状腺全体を切除すれば治癒する。副甲状腺腫瘍と褐色細胞腫は、臨床症状を引き起こしたときに切除される。遺伝性髄様甲状腺癌または多発性内分泌腫瘍症 ( MEN2 ) は、髄様甲状腺癌全体の約 25% を占める。^{[引用が必要]}

甲状腺髄様癌の 75% は、家族歴が特定できない個人に発生し、「散発性」という用語が付けられています。散発性甲状腺髄様癌を発症する個人は、家族歴がある個人よりも高齢で、初発時の病状が重篤である傾向があります (遺伝性の場合は、スクリーニングが若い年齢で開始される傾向があります)。散発性甲状腺髄様癌の約 25 ～ 60% は、RET 原癌遺伝子の体細胞変異 (単一の「傍濾胞」細胞内で発生する変異) を持っています。この変異が発症の原因であると推定されていますが、まだ特定されていない他の原因がある可能性もあります。^{[引用が必要]}

血清中のカルシトニン濃度の上昇は有害ではないが、血液中で検査できるマーカーとして有用である。^[5]

2 番目のマーカーである癌胎児性抗原(CEA) も甲状腺髄様癌によって生成され、血液中に放出され、血清または血液の腫瘍マーカーとして有用である。一般に、血清 CEA の測定は、腫瘍の存在を検出する上で血清カルシトニンよりも感度が低いが、分単位の変動が少ないため、腫瘍塊の指標として有用である。^{[引用が必要]}

診断は主に甲状腺病変の細針吸引によって行われ、他の種類の甲状腺病変と区別されます。^[6]顕微鏡検査では、傍濾胞細胞の過形成を伴うアミロイド間質が示されます。

最近のコクランの 系統的レビューでは、髄様甲状腺癌に対する基礎カルシトニンと刺激カルシトニンの診断精度を評価しました。 ^[7]基礎カルシトニン検査と基礎カルシトニンと刺激カルシトニンの併用検査はどちらも高い精度を示しましたが（感度：82％～100％、特異度：97.2％～100％）、これらの結果は、対象研究の設計上の欠陥によりバイアスのリスクが高かったです。^[7]全体として、髄様甲状腺癌の診断と予後に対するカルシトニンの日常的な検査の価値は不確かで疑問の余地があります。^[7]

外科手術と放射線療法は、甲状腺髄様癌の主な治療法です。甲状腺髄様癌と診断された人の 25% はMEN2A症候群の遺伝性疾患であるため、外科的甲状腺摘出術を行う前に、メタネフリンの血漿レベルを調べて褐色細胞腫の存在を評価する必要があります。診断されていない褐色細胞腫は、手術中に高血圧発作を起こし、場合によっては死亡するリスクが非常に高くなります。^{[引用が必要]}

両側頸部郭清を伴う甲状腺全摘出術は髄様甲状腺がんの治療におけるゴールドスタンダードであり、遠隔転移や広範囲のリンパ節転移のない患者において治癒を達成する最も確実な手段である。手術のリスクには、発声制御の喪失、修復不可能な神経損傷、死亡、またはセンチネルリンパ節生検でがん転移が陽性であった場合に残存する病変リンパ節を除去するための2回目の手術の必要性などがある。病状が早期に発見された場合、広範囲手術は効果的である可能性があるが、再発のリスクは残り、特に複数の陽性リンパ節または被膜外浸潤のある患者ではそのリスクが残る。^{[1] [8]} 患者の約半数は診断時に局所リンパ節への転移がある。^[4]

欧州内分泌外科学会は、遺伝子キャリアにおけるこの疾患の管理に関する推奨事項を発表している。^[9]手術のタイミングは、存在する変異の種類によって異なります。最もリスクの高いグループに属する人の場合、生後 1 年以内に手術を行うことが推奨されます。リスクが低い場合、手術は 10 歳まで延期される可能性がありますが、正確な時期は変異やその他の要因によって異なります。^[要出典]

最適な外科的治療後でも局所再発のリスクが高い場合は、外照射療法が推奨されます。 ^{[10] [11]}この研究では、外照射療法を受けた患者を対照群と比較しました。放射線による疾患制御は、放射線を受けた群の方がはるかに優れていました。研究の著者は[14]、「40人の高リスク患者（顕微鏡的残存病変、腺外浸潤、またはリンパ節転移）では、術後外照射療法を受けた患者（25人）の10年時点での局所/局所再発なし率は86％で、術後外照射療法を受けなかった患者では52％でした（p = 0.049）。したがって、局所/局所腫瘍制御を最適化するために、局所/局所再発のリスクが高い患者には外照射療法を引き続き推奨します。」と書いています。^[要出典]

他の分化型甲状腺癌とは異なり、髄様型疾患では放射性ヨウ素治療は役に立ちません。 ^[12]

髄様癌細胞の発生と成長に関与する異常なキナーゼタンパク質を阻害するタンパク質キナーゼ阻害剤[ ^13]の臨床試験では、患者の10～30%に明確な反応が見られました。反応を示した患者の大多数では腫瘍量の減少は30%未満でしたが、反応は持続的で、3年以上安定していました。このクラスの薬剤の主な副作用には、高血圧、吐き気、下痢、心臓の電気的異常、血栓症または出血発作などがあります。^[要出典]

バンデタニブ（商品名カプレルサ）は、手術が不可能な成人患者の末期（転移性）甲状腺髄様がんの治療薬として米国食品医薬品局（FDA）に承認された最初の薬剤（2011年4月）でした。^[14]

カボザンチニブ（商品名コメトリク）は、この適応症で米国FDAより販売承認（2012年11月）を受けた。^[15] RET、MET、VEGFの強力な阻害剤であるカボザンチニブは、二重盲検プラセボ対照試験で評価された。治療を受けたコホートではプラセボと比較して全生存期間が5か月改善することが示されたが、統計的に有意ではなかった。しかし、カボザンチニブはRET M918T変異を持つ患者に特に有効で、全生存期間を約2年延長し、未治療の患者と比較して生存期間が2倍になった（4年対2年）。カボザンチニブによる治療では、副作用を軽減するために用量を大幅に減らす必要があった。140 mgの試験用量は、特に体重の少ない患者では過剰であると示唆されている。より最適な投与レジームを特定するための試験が進行中である。実際には1.2 mg/kgの用量で活性が観察されている。

情報源によって異なりますが、甲状腺髄様がんの全体的な5年生存率は80% ^[16] 、 83% ^[17]、または86% ^[6]であり、10年生存率は75%です。^[16]

癌の全体的なステージをステージIからIVに分類すると、5年生存率はステージIで100％ 、ステージIIで98％、ステージIIIで81％、ステージIVで28％です。 ^[18] MTCの予後は、甲状腺を超えて転移（拡散）した場合、濾胞性甲状腺癌や乳頭癌よりも悪くなります。^[要出典]

手術（甲状腺全摘出術およびリンパ節郭清術）後に異常なカルシトニン値を示した 65 人の MTC 患者を対象に、血中のカルシトニンおよび癌胎児性抗原（CEA）濃度を測定することの予後価値が研究されました。 ^[19] 予後は、術前または術後の絶対カルシトニン値ではなく、カルシトニン倍加時間（CDT）と呼ばれる術後のカルシトニン濃度が倍増する速度と相関していました。^{[引用が必要]}

• CDT 6 か月未満: 12 人中 3 人 (25%) が 5 年間生存しました。12 人中 1 人 (8%) が 10 年間生存しました。全員が 6 か月から 13.3 年以内に死亡しました。
• 6 か月から 2 年間の CDT: 12 人中 11 人 (92%) が 5 年間生存しました。8 人中 3 人 (37%) が 10 年間生存しました。12 人中 4 人 (25%) が研究終了まで生存しました。
• 2 年を超える CDT:研究終了時に 41 人中 41 人 (100%) が生存していました。この中には、カルシトニン値が安定していた患者 1 人と、カルシトニン値が低下していた患者 11 人が含まれていました。

カルシトニン倍加時間はCEAよりもMTC生存のより良い予測因子であったが^{[19] 、}両方の検査を行うことが推奨されている。^{[10] [20]}