Toll様受容体4

TLR4
利用可能な構造 電子データ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 4G8A、2Z62、2Z63、2Z65、2Z66、3FXI、3UL7、3UL8、3UL9、3ULA
識別子
エイリアス	TLR4、ARMD10、CD284、TLR-4、TOLL、Toll様受容体4
外部ID	オミム：603030; MGI : 96824;ホモロジーン: 41317;ジーンカード：TLR4; OMA :TLR4 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 9番染色体（ヒト）[1] バンド 9q33.1 始める 117,704,175 bp [1] 終わり 117,724,735 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体4（マウス）[2] バンド 4 C1|4 34.66 cM 始める 66,745,821 bp [2] 終わり 66,848,521 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 単球 アキレス腱 血 骨髄 海綿骨 脾臓 顆粒球 右肺 胆嚢 骨髄細胞 トップの表現 腰椎神経節 大動脈弁 上行大動脈 顆粒球 脱落膜 胃の上皮 骨髄間質 リンパ管の内皮細胞 頸部 胃の粘液細胞 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 リポ多糖免疫受容体活性 リポ多糖類結合 タンパク質結合 膜貫通シグナル受容体活性 細胞成分 細胞質 膜 細胞質の核周囲領域 細胞表面 膜の不可欠な構成要素 細胞膜 エンドソーム膜 細胞膜の本質的な構成要素 細胞膜の不可欠な構成要素 リポ多糖受容体複合体 細胞膜の外側 生物学的プロセス MHCクラスII生合成プロセスの正の調節 JNKカスケードの正の制御 TRIF依存性Toll様受容体シグナル伝達経路 機械的刺激に対する細胞反応 インターロイキン8産生の正の調節 ERK1およびERK2カスケードの正の制御 Tヘルパー1型免疫応答 血小板活性化の正の調節 インターロイキン-1産生の正の調節 ストレス活性化MAPKカスケードの正の制御 NLRP3インフラマソーム複合体の組み立ての正の制御 インターロイキン12産生の正の調節 インターフェロンα産生の正の調節 I-κBリン酸化 一酸化窒素合成酵素の生合成過程の正の調節 B細胞増殖の正の調節 細菌に対する防御反応 インターロイキン-6産生の正の調節 自然免疫反応の活性化 腫瘍壊死因子産生の正の調節 腫瘍壊死因子産生の抑制 先天性免疫反応 インターロイキン17産生の抑制 I-κBキナーゼ/NF-κBシグナル伝達 インターフェロンβ産生の正の調節 炎症反応の積極的な制御 Toll様受容体4シグナル伝達経路 マクロファージサイトカイン産生の正の調節 インターロイキン10産生の正の調節 免疫システムのプロセス アストロサイトの発達 腸管上皮構造の維持 1つのシグナル伝達経路を含むヌクレオチド結合オリゴマー化ドメインの正の調節 リポ多糖類に対する反応 リポテイコ酸に対する細胞反応 NF-κB転写因子活性の正の調節 免疫反応 インターロイキン23産生の抑制 炎症反応の調節 ケモカイン産生の正の調節 リポ多糖類を介したシグナル伝達経路 真菌の検出 ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメインを含む2つのシグナル伝達経路の正の調節 インターフェロン-γ産生の抑制 細菌に対する反応 破骨細胞分化の抑制 免疫反応に関与するB細胞の増殖 一酸化窒素生合成プロセスの正の調節 インターロイキン6産生の抑制 インターフェロン-γ産生の正の調節 炎症反応に関与する一酸化窒素の生成 MyD88依存性Toll様受容体シグナル伝達経路 樹状細胞サイトカイン産生の調節 遺伝子発現の正の調節 ERK1およびERK2カスケードの負の制御 I-κBキナーゼ/NF-κBシグナル伝達の正の調節 マクロファージ活性化 リポ多糖の検出 リポ多糖に対する細胞反応 リンパ球増殖の正の調節 RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 MyD88非依存性Toll様受容体シグナル伝達経路 シグナル伝達 炎症反応 グラム陰性細菌に対する防御反応 Toll様受容体シグナル伝達経路 ネクロプトーシス アポトーシスシグナル伝達経路 MyD88非依存性Toll様受容体シグナル伝達経路の負の制御 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 7099 21898 アンサンブル ENSG00000136869 ENSMUSG00000039005 ユニプロット O00206 翻訳 RefSeq (mRNA) NM_138557 NM_003266 NM_138554 NM_138556 NM_021297 RefSeq (タンパク質) NP_003257 NP_612564 NP_612567 NP_067272 場所 (UCSC) 9 章: 117.7 – 117.72 Mb 4 章: 66.75 – 66.85 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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Toll 様受容体 4 (TLR4) は、 CD284 (分化クラスター284)とも呼ばれ、自然免疫応答の重要な活性化因子であり、細菌感染との戦いで中心的な役割を果たします。TLR4 は、 TLR4遺伝子によってコード化される約 95 kDaの膜貫通タンパク質です。

TLR4はパターン認識受容体（PRR）を代表するToll様受容体ファミリーに属し、病原体関連分子パターン（PAMP）と呼ばれる微生物（細菌、ウイルス、真菌、寄生虫）の進化的に保存された成分を認識する能力にちなんで名付けられています。PRRによるPAMPの認識は、感染症と戦うために不可欠な自然免疫の急速な活性化を引き起こします。^[5]

TLR4は、主に骨髄由来の免疫細胞で発現しており、単球、マクロファージ、樹状細胞（DC）などがある。^[5]また、上皮、内皮、胎盤細胞、ランゲルハンス島のβ細胞など、一部の非免疫細胞にも低レベルで発現している。ほとんどの骨髄細胞は、細胞膜に固定されたCD14も大量に発現しており、これがLPSによるTLR4の活性化を促進し、受容体のシグナル伝達と分解に重要なLPS活性化TLR4のその後の内在化を制御する。^{[6] [7]}

TLR4の主なリガンドは、グラム陰性細菌と一部のグラム陽性細菌の外膜の主成分であるリポ多糖類（LPS）です。TLR4は、高移動度グループボックスタンパク質1（HMGB1）、S100タンパク質、ヒストンなどの損傷関連分子パターン（ DAMP ）と呼ばれる内因性化合物によっても活性化されます。これらの化合物は、組織損傷時や死滅または壊死した細胞によって放出されます。^{[8] [9] [10] [11] [12]}

TLR4について最初に説明された機能は、病原体からの外来分子（PAMP）、特にグラム陰性細菌からのLPS分子の認識でした。^[13]パターン認識受容体として、TLR4は病原体の認識と侵入微生物に対する第一防衛線である自然免疫の活性化において基本的な役割を果たします。感染中、TLR4は組織と血流中に存在するLPSに反応し、炎症誘発反応を引き起こして侵入細菌の根絶を促進します。^[13]

TLR4は内因性DAMP分子の認識にも関与しており、量的にも質的にもPAMPとは異なるシグナル伝達結果をもたらします。 ^{[14] [12]} DAMPは非感染性状態でTLR4を活性化し、組織の修復と主に炎症誘発性の反応の活性化を引き起こします。^{[8] [9] [10] [11] [12]}一般的に、炎症には保護的な役割があります。それは複雑で協調的なプロセスであり、その後に組織の完全性と機能を回復する解決経路が誘導されます。しかし、場合によっては、DAMPに対する過剰な炎症反応や制御不良の炎症反応が生物に有害であり、多くの癌や神経変性疾患などの病状の発症や進行を加速させる可能性があります（以下で説明）。

TLR4は、 LPS結合タンパク質（LBP）とCD14の助けを借りて、そして受容体の細胞外断片と安定して会合しているMD-2タンパク質の不可欠な貢献によってLPSに結合します。^[15] TLR4シグナル伝達は、細胞外ロイシンリッチリピートドメイン（LRR）と細胞内toll/インターロイキン-1受容体（TIR）ドメインを使用して複合体を形成することによってシグナルに応答します。 LPS刺激は、細胞表面でTLR4複合体を形成するいくつかのアクセサリタンパク質との一連の相互作用を誘導します。 LPS認識は、LPSがLBPタンパク質に結合することによって開始されます。 このLPS-LBP複合体は、LPSをCD14に移動します。CD14はグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー膜タンパク質であり、LPS-LBP複合体に結合して、 TLR4の細胞外ドメインに関連するMD-2タンパク質へのLPSの移動を促進します。 LPS結合は、TLR4/MD-2複合体の二量体化を促進します。 TLR4 の構造変化は、下流のシグナル伝達経路を活性化するために必要な TIR ドメインを含む細胞内アダプタータンパク質のリクルートメントを誘導します。

LPS分子のTLR4/MD-2複合体への結合には、LPSの保存された部分であり、LPSに対する炎症誘発反応の主な誘導因子である脂質Aのアシル鎖とリン酸基が関与している。^{[16] [17]}

TLR4 の活性化と LPS への応答は、LPS 分子の多糖類ドメインと脂質 A 部分の分子構造に大きく影響されます。大腸菌 LPS (O111:B4) などのヘキサアシル化および二リン酸化 LPS は、TLR4 の最も強力なアゴニストの 1 つですが、アシル化が不十分な LPS および脱リン酸化 LPS 種は、特にヒト細胞において炎症誘発活性が弱いです。^[18]この現象の構造的決定因子は、TLR4/MD-2 複合体と CD14 タンパク質に見られます。^{[16] [19]}脂質 A に共有結合した多糖類部分も、CD14/TLR4/MD-2 を介した TLR4 活性化に不可欠な役割を果たしています。^[20]ただし、脂質 A ドメインに加えて、多糖類部分も LPS 分子の結合と活性化に重要な役割を果たしており、脂質 A 部分単独では完全な LPS 分子よりも活性が大幅に低いことが実証されています。^[21]

他のすべてのTLRとは異なり、TLR4刺激は、誘導に関与するアダプタータンパク質にちなんで、 MyD88依存性およびTRIF依存性と呼ばれる2つのシグナル伝達経路を誘発します。 ^[22] MyD88依存性シグナル伝達は細胞膜に局在するTLR4によって引き起こされ、TRIF依存性シグナル伝達はエンドソームに内部化されたTLR4によって引き起こされます。

これらのシグナル伝達経路は、2セットのサイトカインの産生につながる。MyD88依存性経路は炎症性サイトカインの産生を誘導し、TRIF依存性経路はI型インターフェロンとケモカインの産生を誘導する。^{[22] [23]} TLR4リガンド（特にLPS）の分子構造、およびタンパク質や脂質との複合体形成は、これらのTLR4関連シグナル伝達経路の作用に大きく影響し、異なるサイトカインバランスにつながる。^{[24] [25] [26] [27]}

MyD88依存性経路は、骨髄分化一次応答遺伝子88（MyD88）とTIRドメイン含有アダプタータンパク質（TIRAP）という2つのアダプター関連タンパク質によって制御されています。また、IL-1受容体関連キナーゼ（IRAK）とアダプター分子TNF受容体関連因子6（TRAF6）の活性化も関与しています。TRAF6はTAK1（形質転換成長因子β活性化キナーゼ1）の活性化を誘導し、それがMAPKカスケード（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）とIκBキナーゼ（IKK）（IKKαとIKKβと呼ばれる）の活性化につながります。^{[28] IKKのシグナル伝達経路は転写因子}NF-κBの誘導につながり、MAPKカスケードの活性化は別の転写因子AP-1の活性化につながります。^{[28] [29]}これら2つの転写因子は、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン（IL）-6、III型インターフェロン（IFNλ1/2）などの炎症誘発性メディエーターをコードする遺伝子の発現を誘導する。^{[30] [31] [32]}

TRIF 依存性経路には、エンドソームへの TLR4 の内在化と、アダプタータンパク質である TIR ドメイン含有アダプター誘導インターフェロン β ( TRIF ) および TRIF 関連アダプター分子 (TRAM) のリクルートメントが含まれます。TRAM-TRIF シグナルはユビキチンリガーゼ TRAF3 を活性化し、続いて非標準的な IKK キナーゼである TANK 結合キナーゼ 1 (TBK1) および IKKε を活性化します。TBK1 は、インターフェロン調節因子 (IRF) 3 をリクルートするために必要な TRIF の pLxIS コンセンサスモチーフをリン酸化します。IRF3もTBK1によってリン酸化され、その後 TRIF から解離して二量体化し、核に移行します。^[33]最後に、IRF3は、インターフェロンベータ（IFN-β）などのI型IFNをコードする遺伝子、ケモカインCCL5/RANTES、ケモカインCXCL10/IP-10をコードする遺伝子などのインターフェロン調節遺伝子の発現を誘導します。 ^{[30] [31] [32] [34]} TLR4のTRIF依存性シグナル伝達経路は、マクロファージなどの自然免疫細胞の刺激、樹状細胞の成熟、Th1適応免疫応答の誘導とリクルートメントに中心的な役割を果たすことが知られています。^[35]

LPSによるTLR4活性化は、マクロファージや樹状細胞などの広範囲の自然免疫細胞を急速に刺激することを可能にする。これは、炎症誘発性およびI型インターフェロンサイトカイン、ケモカインの分泌につながる。これらのサイトカイン/ケモカインの産生レベルは、TLR4アゴニスト分子によるMyD88およびTRIFシグナル伝達経路の活性化の程度に応じて変化する。TLR4活性化はまた、抗原提示の刺激およびTリンパ球の抗原提示に必要な自然免疫細胞上の共刺激分子（ CD40、CD80、CD86など）の上方制御を誘導する。 ^{[36] [37]}これは、LPSによるTLR4活性化が、効果的な適応免疫応答の生成を刺激し、産生される一連のサイトカインおよびケモカインを介してそれらの動員、分極、および維持を誘導することも知られている理由を説明しています。^{[37] [22]}

TRIF および MyD88 シグナル伝達経路は、免疫細胞の活性化に対して異なるが相補的な影響を及ぼします。マクロファージの刺激は TRIF 経路の活性化に厳密に依存することが示されていますが、DC の活性化と成熟は MyD88 経路と TRIF 経路の両方に依存します。^{[38] [39] [40] [41]}共刺激分子とMHC分子の発現の増加は、これらの細胞による抗原提示に必要な DC 成熟の特徴です。^[42] しかし、この現象につながるシグナル伝達経路には大きな違いが見つかりました。マクロファージでは、共刺激分子の上方制御は TRIF 依存経路に厳密に依存しますが、DC では MyD88 依存経路と TRIF 依存経路の両方が関与しています。^{[43] [44] [22] [45]}共刺激分子と MHC II の細胞表面での増加は、これらの細胞による抗原提示に必要な DC 成熟の特徴です。^[46]

MyD88およびTRIFシグナル伝達経路の活性化は、DCの成熟と産生される一連のサイトカインを介してT細胞応答のTh1分極化を誘導することもわかっています。^{[47] [48] [49]}しかし、MYD88経路の低い活性化は、MHC Iを持つリサイクルエンドソームとファゴソームの融合を促進して抗原のクロスプレゼンテーションを可能にすることで、効果的な細胞傷害性T細胞の分化に重要です。^[47]対照的に、MYD88経路の強力な活性化は、サイトカインストームなどの生命を脅かす病理学的結果につながる炎症性サイトカインの過剰な産生を誘導します。

TLR4活性化が自然免疫系と獲得免疫系に与える影響は、LPS誘導体などのTLR4アゴニストがワクチンのアジュバントとして開発されてきた理由を説明しています。その中には、サルモネラLPSから抽出した解毒されたリピドAであるGSKのモノリン酸化リピドA（MPL）があり、5つのヒトワクチンのアジュバントとして承認された最初で唯一の天然免疫刺激剤です。^{[50] [51] [52]}

TLR4は、脊椎動物の進化の始まりに近い約5億年前にTLR2とTLR4が分岐したときに発生しました。^[53]ヒトと類人猿のTLR4エクソンの配列アラインメントにより、チンパンジーとの最後の共通祖先から分岐して以来、ヒトのTLR4にはあまり進化が起こっていないことが実証されています。ヒトとチンパンジーのTLR4エクソンは3つの置換によってのみ異なりますが、ヒトとヒヒは細胞外ドメインで93.5％類似しています。^[54]注目すべきことに、ヒトは類人猿よりもTLR4の早期終止コドンを多く持っています。世界中の158人のヒトを対象とした研究では、0.6％にナンセンス変異がありました。^{[55] [56]}これは、ヒトのTLR4に対する進化圧力が霊長類の親戚よりも弱いことを示唆しています。ヒトTLR4多型の分布はアフリカからの移住と一致しており、多型は他の大陸への移住前にアフリカで生成された可能性が高い。^{[56] [57]}

ヒトではTLR4の様々な一塩基多型（SNP）が同定されている。そのうちのいくつかについては、グラム陰性細菌感染症に対する感受性の増加や、重篤な患者における敗血症のより速い進行とより重篤な経過との関連が報告されている。しかし、それらは非常にまれであり、その頻度は民族的起源によって異なる。2つの主要なSNPはAsp299GlyとThr399Ileであり、白人集団での頻度は10％未満であり、アジア人集団ではさらに低い。^[58]これら2つのSNPはミスセンス変異であるため、機能喪失に関連しており、それが感染制御への悪影響を説明できる可能性がある。研究では、TLR4 D299G SNPはMyD88とTRIFのTLR4へのリクルートを阻害することでLPSへの反応を制限し、その結果サイトカイン分泌を阻害するが、TLR4の発現には影響しないことが示されている^{[59] [60]} SNP D299Gを持つヒトTLR4の構造解析では、このアミノ酸の変化がロイシンに富むリピートにおけるファンデルワールス相互作用と水素結合に影響を及ぼし、その表面特性を調節して、LPSリガンドのTLR4への結合に影響を与える可能性があることが示唆されている^{[61] 。}

TLR4 は、細菌感染症や癌など、さまざまなヒト疾患において敵にも味方にもなると報告されています。TLR4 のこの二重の役割は、活性化の強度、持続時間、部位 (表面またはエンドソーム)、多型性、およびシグナル伝達経路の活性化のバランス (MyD88対TRIF) によって異なります。

TLR4は、グラム陰性細菌および一部のグラム陽性細菌からのLPS分子の認識を通じて、細菌感染の制御に中心的な役割を果たします。^[62]感染中、自然免疫細胞上のTLR4は、組織および血流中に存在するLPS分子によって活性化されます。これにより、侵入する微生物に対する第一防衛線である自然免疫が活性化され、侵入細菌の根絶を促進する炎症誘発性反応が誘発されます。^{[13]一般に、炎症には保護的な役割があります。それは複雑で協調的なプロセスであり、その後に組織の完全性と機能を回復する解決経路が誘導されます。ただし、}感染中にTLR4によって引き起こされる過剰で制御されていない炎症が敗血症および敗血症性ショックを引き起こす場合があります。^[33]大腸菌や緑膿菌などのグラム陰性細菌による感染は、ヒトにおける重篤な敗血症の主な原因である。いくつかの研究では、TLR4多型（Asp299GlyおよびThr399Ile SNP）がグラム陰性菌感染による敗血症の感受性の増加と関連していることが示唆されているが、他の研究ではこれを確認できなかった。^[63]

癌の進行の制御と癌の治療における TLR4 の役割は十分に文書化されています。

天然誘導体とLPSによるTLR4の刺激は、強力な抗腫瘍活性を誘導することがよく知られています。この抗腫瘍活性は、LPSがTLR4を介して自然免疫を刺激する能力に関連しており、炎症誘発性サイトカインと1型インターフェロンの産生をもたらし、適応性抗腫瘍反応を間接的に生成します。^{[64] [65]}

がん免疫療法におけるLPSなどのTLR4アゴニストの有効性に関する最初の手がかりは、細菌感染が腫瘍の退縮を誘発することが発見された19世紀に見つかりました。^[66]その後、ウィリアム・コーリー博士は、いわゆる「コーリーの毒素」と呼ばれる混合細菌ワクチンのヒトのがんに対する治療効果を示しました。^[67]それ以来、LPS含有量によりTLR4を強力に活性化する細菌混合物を使用したがんの治療または予防において、多くの開発がなされてきました。抗結核ワクチンであるカルメット・ゲラン菌（BCG）は、1990年に米国食品医薬品局（FDA）により表在性膀胱がんの局所治療薬として承認されました。BCGは樹状細胞の成熟を促進し、この効果はTLR4（およびTLR2）に依存しています。^[68]凍結乾燥連鎖球菌製剤OK-432（ピシバニル）を用いた口腔扁平上皮癌、胃癌、頭頸部癌、子宮頸癌の治療に関する報告もある。 ^[69] OK-432の作用機序にはTLR4活性化が関与しており、OKA-432は野生型マウスとは異なりTLR4ノックアウトマウスでは腫瘍の成長を阻害しない。^[70]

精製LPSは、いくつかの腫瘍モデルにおいて全身治療剤として強力な抗腫瘍効果も示しました。^{[71] [72]} 1990年代には、癌患者に対するLPSの静脈内投与を評価する臨床試験で、いくつかの疾患の安定化と部分的な反応を含む肯定的な結果が得られました。しかし、ng/kgの範囲の用量では毒性が制限されることが報告されており、これは有意な抗腫瘍効果を得るには低すぎます。^[73]

その後、解毒TLR4アゴニスト（LPS誘導体）が製造され、臨床で評価されました。これには、GSKによって5つのヒトワクチン（HPV、帯状疱疹、B型肝炎、マラリア、RSウイルス）で承認され商品化された最初のTLR4アゴニストである化学的に修飾されたLPSであるMPLが含まれます。MPLは、カナダで悪性黒色腫患者の治療薬としてメラシンが承認されたため、治療的抗腫瘍ワクチンのアジュバントとして研究されました。^[74]脱リン酸化脂質A部分構造に基づく合成LPS誘導体も開発され、治療薬としての強力なアジュバントおよび抗腫瘍活性が確認されました。特に、安定した乳剤に配合された脂質Aの合成解毒類似体であるグルコピラノシル脂質アジュバント（GLA-SE / G100）の腫瘍内投与は、メルケル細胞癌患者において抗腫瘍免疫応答と腫瘍退縮を示し、^[75]濾胞性リンパ腫患者におけるペムブロリズマブとの併用による第2相試験で強力なアジュバント活性を示した。^{[76] [77]}

LPS による TLR4 活性化の抗腫瘍効果は広く知られていますが、いくつかの研究では、TLR4 が一部の癌 (前立腺癌、肝臓癌、乳癌、肺癌) の発症にも寄与している可能性があり、乳癌におけるパクリタキセル化学療法への耐性にも寄与している可能性があることが示唆されています。 ^[78]また、いくつかの臨床研究では、腫瘍細胞上の TLR4 発現と腫瘍の進行との間に相関関係がある可能性も示唆されています。しかし、天然 LPS または LPS 誘導体を用いて実施された多数の臨床研究では、そのような効果は報告されていません。一方、GLA を用いた第 2 相試験では、腫瘍におけるベースライン TLR4 発現と全体的な応答率の増加との間に正の相関関係が報告されています。^[77]

TLR4が一部の癌の進行に及ぼす潜在的な影響は、TLR4-MyD88/NF-kBシグナル伝達経路の活性化を介した炎症性サイトカインの過剰産生と関連していた。^{[79] [80] [81]}いくつかの研究では、これが腫瘍細胞によるDAMPシグナル伝達の誤用によって媒介されることが示されている。^{[12] [82] [14]}

多くの DAMP は死滅または壊死した腫瘍細胞から放出され、癌の進行中に存在します。腫瘍細胞から放出された DAMP は、化学療法抵抗性、移動、浸潤、転移を誘発する腫瘍発現 TLR4 を直接活性化することができます。さらに、腫瘍微小環境における DAMP 誘発性慢性炎症は、M2 マクロファージ、骨髄由来抑制細胞 (MDSC)、制御性 T 細胞 (Treg) などの免疫抑制集団の増加を引き起こします。^[12] HMGB1、S100 タンパク質、熱ショックタンパク質 (HSP) などの DAMP は、炎症経路を強力に活性化し、IL-1、IL-6、LT-β、IFN-γ、TNF、および形質転換成長因子 (TGF)-β を放出して、炎症、免疫抑制、血管新生、および腫瘍細胞の増殖を促進することがわかっています。^[11]

いくつかの研究では、このTLR4多型と癌リスクとの潜在的な関連性を評価したが、データは非常に矛盾している。しかし、いくつかのメタアナリシスでは、SNP D299Gと胃癌、ウイルス誘発癌、女性特有の癌（子宮頸癌、卵巣癌）との関連性が示唆されている。^[83]

アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患の発症と進行にTLR4が関与していることを示す証拠が増えています。脳では、TLR4はニューロンだけでなく、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイトなどの非神経性グリア細胞でも発現しています。TLR4は主にミクログリアで発現し、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ニューロンでも少量発現しています。^[5]ミクログリアは脳内の単核食細胞システムの代表であり、TLR4の活性化は食作用などのミクログリアの機能の一部を調節します。^{[84] [13]}

ミクログリアTLR4の活性化は、貪食作用とオートファジー作用の増加により、特にAβやその凝集体などの神経毒性タンパク質の除去を促進し、神経変性疾患の発症を予防したり遅らせたりする可能性があることが示唆されている。^[85]

しかし、慢性的なTLR4活性化は、多くの神経変性疾患発症の重要な要因である神経炎症につながる炎症性細胞毒素の過剰分泌によるグリア介在性ニューロン死に関連していると考えられています。^{[86] [87]}脳では、TLR4は、アミロイドβペプチド（Aβ）またはα-シヌクレインの凝集体などの病理関連タンパク質に加えて、さまざまな内因性DAMPによって活性化される可能性があります。^[88]これらの構造はすべてTLR4に結合し、グリアの下流シグナル伝達経路を活性化し、活性酸素種（ROS）とIL-1βおよびTNF-αなどの炎症性サイトカインの分泌を誘導し、ニューロンの損傷と死につながる可能性があります。^{[86] [89] [90]}ニューロン死はDAMPの細胞外空間への放出を伴い、それがTLR4をさらに活性化し、神経炎症を悪化させる可能性があります。^[91]アルツハイマー病（AD）患者では、HMGB1や可溶性RAGEなどの循環DAMPのレベルが有意に上昇しており、これはアミロイドβのレベルと相関していた。^[92] AD患者では、S100Bの血清レベルも病気の重症度と密接に関係している。^[93] HMGB1-TLR4軸の役割は、パーキンソン病（PD）の発症において非常に重要である。PD患者では血清HMGB1およびTLR4タンパク質レベルが有意に上昇しており、PDのステージと相関していた。^[94]

TLR4をアゴニストまたはアンタゴニストで標的にしたり、その下流のシグナル伝達経路を調整したりすることは、神経変性疾患の治療に治療効果があるかもしれない。^[95] TLR4特異的アンタゴニストは、グリアによる炎症性メディエーターと細胞毒素の過剰産生を減らすことで神経炎症を抑制できる。しかし、TLR4アンタゴニストは、グリアによる貪食を阻害し、タンパク質のクリアランスを減らし、髄鞘形成を妨げることで、CNSに悪影響を及ぼす可能性がある。 ^[96]いくつかの研究では、選択的TLR4アゴニストは、ミクログリアの貪食活性をアップレギュレーションすることで有益であり、いくつかの異なるCNS疾患に関連する損傷組織と異常なタンパク質凝集体のクリアランスを促進することが示された。非発熱性の用量でMPLを繰り返し注射すると、AD関連病状のマウスが大幅に改善することが判明した。^[97] MPLは、脳内のAβ負荷を大幅に軽減し、認知機能を強化した。 MPLはミクログリアによる強力な貪食反応を誘導すると同時に、中程度の炎症反応を引き起こした。しかし、TLR4アゴニストは炎症性メディエーターの分泌を誘導し、副作用を引き起こす可能性がある。そのため、研究では、TRIFシグナル伝達経路を選択的に活性化するTLR4アゴニストは、グリア細胞サイトカインや細胞毒素を著しく増加させることなくグリア細胞の貪食活性を高めることで、神経変性疾患の治療に非常に有益である可能性があることが示唆された。^[96]

TLR4は、オピオイド 鎮痛薬の長期的な副作用に重要であることが示されている。様々なμ-オピオイド 受容体リガンドが試験され、TLR4の作動薬または拮抗薬としての作用も有することがわかっており、 (+)-モルヒネなどのオピオイド作動薬はTLR4作動薬であり、ナロキソンなどのオピオイド拮抗薬はTLR4拮抗薬であることが判明している。TLR4が活性化されると、 TNF-αやインターロイキン-1などの炎症調節因子が下流に放出され、これらの調節因子が継続的に低レベルで放出されると、時間の経過とともにオピオイド薬治療の有効性が低下し、オピオイド鎮痛薬に対する耐性の形成^{[98] [99]}と、オピオイド薬の長期使用後に問題となる可能性がある痛覚過敏や異痛症などの副作用の発現の両方に関与していると考えられている。^{[100] [101]} TNF-αまたはIL-1βの作用を阻害する薬剤は、オピオイドの鎮痛効果を高め、耐性やその他の副作用の発生を減らすことが示されており、^{[102] [103]}これはTLR4自体を阻害する薬剤でも実証されています。

TLR4のオピオイド薬に対する反応はエナンチオマー非依存的であることが分かっており、オピオイド受容体に対する親和性を欠くモルヒネやナロキソンなどのオピオイド薬の「非天然」エナンチオマーは、TLR4に対して「通常の」エナンチオマーと同じ活性を示す。^{[104] [105]}これは、(+)-ナロキソンなどのオピオイド拮抗薬の非天然エナンチオマーを使用して、μ-オピオイド受容体を介した鎮痛作用に影響を与えずに、オピオイド鎮痛薬のTLR4活性を阻害できることを意味する。^{[106] [105] [107]}これは、超低用量ナルトレキソンがオピオイド鎮痛に有益な効果をもたらすメカニズムでもある可能性がある。^[108]

モルヒネはタンパク質リンパ球抗原96に結合して炎症を引き起こし、その結果、タンパク質がToll様受容体4（TLR4）に結合します。^[109]モルヒネ誘発性のTLR4活性化は、オピオイドによる鎮痛を弱め、オピオイド耐性と依存症、薬物乱用、呼吸抑制や痛覚過敏などのその他の副作用の発症を促進します。TLR4を標的とする候補薬は、オピオイドベースの鎮痛療法を改善する可能性があります。^[110]

LPSとその誘導体以外にも、多様な化学構造を持つ最大30種の天然TLR4アゴニストが想定されている。しかし、DAMPを除く他のものはTLR4の直接的な活性化因子であることが実証されておらず、TLR4のシャペロンとして、またはLPSの内在化の促進剤として作用する可能性がある。^{[8] [111] [112]}

2020年現在、医薬品として承認された特定のTLR4拮抗薬はない。^[113]