GLUT4

GLUTタンパク質は全部で14種類あり、配列の類似性に基づいて3つのクラスに分類されます。クラス1はGLUT1～4および14、クラス2はGLUT5、7、9および11、クラス3はGLUT6、8、10、12および13で構成されます。

GLUTタンパク質には配列上の違いがいくつかあるものの、基本的な構造要素はすべて共通している。例えば、GLUTタンパク質のN末端とC末端はどちらも細胞質に露出しており、すべて12個の膜貫通セグメントを持っている。^{[ 13 ]}

横紋筋細胞では、運動または筋収縮の結果として、細胞膜中のGLUT4濃度が増加する可能性がある。

運動中、体はエネルギーとして利用するためにグルコースをATPに変換する必要があります。G -6-P濃度が低下すると、ヘキソキナーゼの阻害が軽減され、ATPを生成する解糖系および酸化経路が進行できるようになります。これはまた、細胞内グルコース濃度が低下するにつれて、筋肉細胞がより多くのグルコースを取り込むことができるようになることを意味します。細胞内のグルコースレベルを上昇させるために、GLUT4はこの促進拡散で使用される主要な輸送体です。^{[ 15 ]}

筋収縮は同様の方法で機能し、GLUT4 の細胞膜への移行を誘導しますが、2 つの骨格筋プロセスでは異なる形態の細胞内 GLUT4 が得られます。GLUT4 キャリア小胞はトランスフェリン陽性または陰性であり、異なる刺激によって動員されます。トランスフェリン陽性 GLUT4 小胞は筋収縮中に利用され、トランスフェリン陰性小胞はインスリン刺激と運動によって活性化されます。^{[ 16 ] [ 17 ]}

心筋は骨格筋とは少し異なります。安静時には、心筋は脂肪酸を主なエネルギー源として利用することを好みます。活動が増加して心拍が速くなると、心筋はグルコースをより高い速度で酸化し始めます。^{[ 18 ]}

 心筋におけるGLUT1とGLUT4のmRNAレベルの分析によると、GLUT1は骨格筋よりも心筋においてより大きな役割を果たしていることが示されている。 ^{[ 19 ]}しかし、GLUT4は依然としてグルコースの主要な輸送体であると考えられている。^{[ 20 ]}

他の組織と同様に、GLUT4もインスリンシグナルに反応し、細胞膜に輸送されてグルコースの細胞内への拡散を促進する。^{[ 21 ] [ 22 ]} 

脂肪組織（一般に脂肪として知られている） ^{[ 23 ]}は、代謝恒常性 を維持するためのエネルギー貯蔵庫である。体がグルコースの形でエネルギーを取り込むと、一部は消費され、残りはグリコーゲン（主に肝臓、筋肉細胞）または脂肪組織のトリグリセリドとして貯蔵される。 ^{[ 24 ]}

グルコース摂取量とエネルギー消費量の不均衡は、脂肪細胞の肥大と増殖の両方を引き起こし、肥満につながることが示されている。^{[ 25 ]} さらに、脂肪細胞のGLUT4遺伝子の変異は、脂肪細胞におけるGLUT4の発現増加にもつながり、グルコースの取り込みが増加し、その結果、より多くの脂肪が蓄積される。GLUT4が過剰発現すると、栄養素の分布が変化し、過剰なグルコースが脂肪組織に送られ、脂肪組織量の増加につながる可能性がある。^{[ 25 ]} 

インスリンは、血中のグルコース濃度の上昇に応じて膵臓から血流中に放出されます。^{[ 26 ]}インスリンは膵臓のβ細胞に貯蔵されています。血中のグルコースがβ細胞膜上のグルコース受容体に結合すると、細胞内でシグナルカスケードが開始され、これらの細胞の小胞に貯蔵されているインスリンが血流中に放出されます。^{[ 27 ]}インスリンレベルの上昇は、細胞へのグルコースの取り込みを引き起こします。GLUT4は細胞内の輸送小胞に貯蔵されており、インスリンが膜受容体に結合すると、細胞の形質膜に迅速に組み込まれます。^{[ 24 ]}

インスリン濃度が低い状態では、GLUT4 の大部分は筋肉細胞や脂肪細胞の細胞内小胞に隔離されます。小胞が形質膜と融合すると、GLUT4 トランスポーターが挿入されてグルコース輸送に利用できるようになり、グルコース吸収が増加します。^{[ 28 ]} 遺伝子操作された筋肉インスリン受容体ノックアウト (MIRKO) マウスは、インスリンによるグルコース取り込みに不感応となるように設計されており、つまり GLUT4 が存在しません。しかし、糖尿病または空腹時高血糖のマウスは、不感応の悪影響に対して免疫があることがわかりました。^{[ 29 ]}

GLUT4のメカニズムはカスケード効果の一例であり、リガンドが膜受容体に結合するとシグナルが増幅され、細胞応答が引き起こされます。この場合、インスリンは二量体としてインスリン受容体に結合し、受容体のチロシンキナーゼドメインを活性化します。次に受容体はインスリン受容体基質（IRS-1）をリクルートし、IRS-1_は酵素PI-3キナーゼに結合します。PI-3キナーゼは膜脂質PIP2を_PIP3に変換します_。PIP3はPKB（プロテインキナーゼB ）とPDK1によって特異的に認識され、PDK1はPKBをリン酸化して活性化することができます。リン酸化されたPKBは活性型となり、TBC1D4をリン酸化します。これにより、 TBC1D4に関連するGTPase活性化ドメインが阻害され、Rabタンパク質がGDP結合状態からGTP結合状態に変化します。 GTPase活性化ドメインの阻害により、カスケード内の次のタンパク質が活性型のままになり、GLUT4が細胞膜上に発現するよう刺激される。^{[ 30 ]}

RAC1はインスリンによっても活性化されるGTPaseである。Rac1は皮質アクチン細胞骨格の再編成を刺激し^{[ 31 ]}、GLUT4小胞が形質膜に挿入されることを可能にする^{[ 32 ] [ 33 ]。RAC1}ノックアウトマウスでは筋肉組織でのグルコース取り込みが減少する^{[ 33 ] 。}

GLUT4のヘテロ接合体であるノックアウトマウスは、糖尿病だけでなく筋肉にもインスリン抵抗性を発症する。^{[ 34 ]}

筋肉の収縮は、筋細胞にGLUT4受容体を細胞表面へ移行させるよう刺激する。これは特に心筋で顕著であり、持続的な収縮によってGLUT4の移行速度が増加する。しかし、骨格筋の収縮が増加すると、その程度は小さくなる。^{[ 35 ]}骨格筋では、筋肉の収縮によってGLUT4の移行が大幅に増加する。^{[ 36 ]}これはRAC1 ^{[ 37 ] [ 38 ]}およびAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）^{[ 39 ]}によって制御されている。収縮誘発性のグルコース取り込みには、AMPKやSNARKなどの他のキナーゼによるRabGaps、TBC1D1、TBC1D4のリン酸化が関与している。 ^{[ 40 ] [ 41 ]}このメカニズムはインスリン抵抗性の状態でも機能しており、筋肉収縮経路がインスリン刺激から独立していることを示している。^{[ 41 ]}右の図は、インスリン刺激および収縮刺激によるGLUT4の転座がどのように異なるか、そして最終的にTBC1D1/4に収束するかを示している。TBC1D1/4のリン酸化はそれを不活性化し、Rabタンパク質がGTPをロードしてGLUT4の膜への輸送に直接関与することを可能にする。^{[ 15 ]}

AMPKは収縮経路において重要な役割を果たします。^{[ 42 ]} ATPは、AMPとATPの比率の増加に非常に敏感であるため、エネルギー感知酵素として知られています。^{[ 42 ]}筋肉の収縮中に、ATPはアクチンミオシンATPaseによってADPに加水分解されます。^{[ 43 ]}その後、アデニル酸キナーゼが次の反応によってADPを変換します：2ADP→ATP+AMP。^{[ 43 ]} これにより、AMP濃度の上昇と同時にATPの迅速な補充が保証されます。^{[ 43 ]} ATPはAMPK結合ドメインへの結合に関してAMPと競合するため、特に筋肉が安静でATP濃度が高い場合、AMPK活性を阻害します。^{[ 42 ]} AMPはAMPKの結合ドメイン（Batemanドメインとして知られる）に対してはるかに強い親和性を持っているため、AMP濃度が上昇するとATPよりも競合します。^{[ 42 ]}これにより最終的にLKB1によるAMPKのリン酸化と活性化が起こり^{[ 44 ]}、AMPKによって駆動されるシグナル伝達イベントのカスケードが引き起こされ、GLUT4の転座につながる。^{[ 15 ]}

筋肉の伸展は、 RAC1を介してげっ歯類の筋肉におけるGLUT4の転座とグルコースの取り込みも刺激する。^{[ 45 ]}