肥満治療薬

抗肥満薬または減量薬は、余分な体脂肪を減らすか、または制御する薬理学的薬剤です。これらの薬は、食欲を減らしてエネルギー摂取を減らし、エネルギー消費を増やし、栄養素を脂肪組織から除脂肪組織に向け直し、またはカロリーの吸収を妨げることによって、人体の基本的なプロセスの1つである体重調節を変更します。^{[1] [2] [3]}

減量薬は20世紀初頭から開発されてきましたが、死亡を含む副作用のため多くが禁止または市場から撤去され、他の薬は効果がないと判明しました。初期の薬の多くはアンフェタミンなどの興奮剤でしたが、2020年代初頭にはGLP-1受容体作動薬が減量に人気を博しました。

リラグルチド^[4] 、ナルトレキソン/ブプロピオン^[5] 、オルリスタット^[6] 、セマグルチド^[7]、チルゼパチド^[8]などの薬剤は、カロリー制限食と運動量の増加を組み合わせた体重管理のために米国食品医薬品局（FDA）によって承認されています。2022年現在、長期的な体重減少に肥満手術ほど効果的であることが示された薬剤はありません。^[9]

• 5-HT _2C受容体作動薬は、脳の視床下部と呼ばれる領域にあるセロトニン受容体に作用して食欲を抑制します。^[10]ロルカセリン（ベルビック）は減量薬としてFDAの承認を受けましたが、安全性臨床試験で癌の発生率増加が示されたため市場から撤退しました。^[11]
• カンナビノイド受容体拮抗薬は、カンナビノイド作動薬（大麻の主な薬理活性成分であるTHCなど）が食欲を増進させることに研究者が気づいたことから、肥満治療のために開発されました。しかし、リモナバントなどこのクラスの一部の薬は、精神衛生や自殺の懸念から、開発中止または撤回されました。より選択的な薬（脳ではなく末梢組織にのみ作用する薬も開発中）であれば、副作用を少なくしてこの結果を達成できる可能性があります。^{[12] [13]}
• チルゼパチド、セマグルチド、リラグルチドなどのGLP-1作動薬は、胃内容排出を遅らせ、食欲に対して神経学的影響も及ぼします。 ^{[14] GLP-1作動薬、またはGLP-1および/または}グルカゴンまたはGIP受容体の二重/三重作動薬が、エネルギー摂取量を減らすことによってのみ作用するのか、それともエネルギー消費も増加させるのかは不明です。^[15]
• セトメラノタイドはメラノコルチン4受容体の作動薬であり、肥満を引き起こす特定のまれな遺伝性疾患を持つ人々に使用されます。効果は低く、一般的な肥満には承認されていません。^[16]
• いくつかの減量薬は神経伝達物質のセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンに作用して食欲を抑えます。^[17]

• β2アドレナリン受容体に作用するアドレナリン作動薬は、エネルギー消費を増加させる。クレンブテロールなど、医学的承認なしに減量に使用されているものもあるが、心臓リスクのため、この適応症で承認された薬はない。^{[18] [19]}アンフェタミンの抗肥満効果は、脳に作用してエネルギー摂取を減らすほか、β2アドレナリン受容体によっても媒介される。^{[20] [17]} エフェドリン（およびエフェドラ製剤の有効成分でもある関連化合物）は、アドレナリン作動薬として直接的および間接的に作用することで効果を発揮する。^[21]
• 販売中止となった2,4-ジニトロフェノールは、ミトコンドリアの効率を低下させることでエネルギー消費を増加させる作用を持つ（脱共役剤）。^[18] DNPのプロドラッグであるHU6は、減量と脂肪肝疾患の治療薬として臨床試験でテストされている。^[22]
• 線維芽細胞増殖因子-21受容体作動薬とFGF-21活性を高める薬剤は肥満関連疾患の治療薬として研究されており、エネルギー消費を増加させることができ、いくつかはヒトで試験されている。^{[23] [24]}
• 初期の減量薬の1つである甲状腺ホルモンもエネルギー消費量を増加させたが、心臓リスクやその他の副作用のため減量には使用されなくなった。 ^[18]甲状腺ホルモン受容体ベータに作用する選択的甲状腺ホルモン模倣薬は、副作用の少ない甲状腺ホルモンの有益な熱発生効果の一部を発揮できる可能性があるが、2023年現在、承認を受けたものはない。^[15]

• アミリン類似体はエネルギー摂取量を減らして消費量を増やすことができ、相乗効果を得るためにレプチン類似体と併用すると効果的である。 ^{[25] [26]}アミリンとカルシトニン受容体の二重作動薬 であるカグリリンチドは、セマグルチドと併用した場合、臨床試験においてセマグルチド単独よりも減量を促進するのに効果的であった。^{[27] [28]}
• グルカゴン受容体作動薬は、ヒトのエネルギー摂取量を減らし、エネルギー消費量を増加させます。高血糖を引き起こす可能性があるため、GLP-1受容体作動薬やGIP受容体作動薬などの低血糖薬との併用が推奨されます。^{[29] [30]}

• 実験薬であるビマグルマブは、骨格筋のサイズを制限するミオスタチンの作用を阻害することによって作用します。この薬は、肥満の人の脂肪量を減らすと同時に除脂肪量を増やす能力を示しており、余分な脂肪に関連するリスクを減らしながらエネルギー消費を維持または増加させるため有益です。^[18]
• オルリスタット（ゼニカル）とセチリスタットは、腸内でトリグリセリドを分解する酵素である膵リパーゼを阻害することで、腸の脂肪吸収を減らします。この酵素がないと、食事からのトリグリセリドは吸収可能な遊離脂肪酸に加水分解されず、消化されずに排泄されます。 ^[31]オルリスタットを使用すると、頻繁な油っぽい排便や脂肪便が副作用として起こる可能性があります。当初は処方箋がないと入手できませんでしたが、2007年2月にFDAによって店頭販売が承認されました。^[32] 2010年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、この薬の使用で報告されている重度の肝障害のまれな症例に関する新しい安全性情報を含めるために、ゼニカルの改訂されたラベルを承認しました。^[33] 2010年の第2相試験では、セチリスタットが体重を大幅に減らし、オルリスタットよりも忍容性が優れていることがわかりました。^[34]
• SGLT2阻害薬は、1日あたり尿中に60～100グラム（2.1～3.5オンス）のブドウ糖を排出し、2型糖尿病患者では1.5～2キログラム（3.3～4.4ポンド）の適度な持続的な体重減少をもたらします。この体重減少はエネルギー摂取量の代償的増加により予想よりも少ないですが、GLP-1受容体作動薬と併用すると相加効果があります。^[35]

減量を試みた最初の記録は、紀元2世紀のギリシャの医師、エフェソスのソラノスによるものである。彼は、下剤や下剤の万能薬のほか、温熱、マッサージ、運動を処方した。これは、1000年以上もの間、治療の主流であり続けた。新しい治療法が登場し始めたのは、1920年代から1930年代になってからだった。甲状腺機能低下症に対する有効性に基づき、甲状腺ホルモンは、甲状腺機能正常者の肥満治療として人気を博した。効果はわずかだったが、副作用として、動悸や睡眠障害など、甲状腺機能亢進症の症状をもたらした。^[36] 2,4-ジニトロフェノール（DNP）は1933年に導入された。これは、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の生物学的プロセスを切り離し、 ATPの代わりに熱を生成させるという作用があった。過剰摂取は致命的な高体温を引き起こし、DNPは一部の使用者に白内障も引き起こした。 1938年に食品医薬品化粧品法が可決された後、FDAはDNPの人体への摂取を禁止した。^[37]

アンフェタミン（ベンゼドリンとして販売）は、1930年代後半に減量薬として人気を博した。主に食欲を抑制する作用があり、覚醒を高めるなどの他の有益な効果もあった。その後数十年にわたり、オベトロールを含むアンフェタミンの使用が増加し、「レインボーダイエットピル」療法で頂点に達した。^[38]これは、減量に役立つと考えられている複数の錠剤を1日を通して服用する組み合わせであった。典型的な療法には、アンフェタミンなどの覚醒剤、甲状腺ホルモン、利尿剤、ジギタリス、下剤、そして覚醒剤の副作用を抑えるためのバルビツール酸が含まれていた。 ^[38] 1967年から1968年にかけて、ダイエットピルに起因する多数の死亡が上院の調査を引き起こし、市場に対する規制が徐々に強化された。^[39]レインボーダイエットピルは1960年代後半に米国で禁止されたが、1980年代に南米とヨーロッパで再登場した。^[38] 1959年にフェンテルミンがFDAに承認され、 1973年にはフェンフルラミンが承認された。1990年代初頭、2つの研究で、これらの薬の組み合わせは、どちらか一方だけよりも効果的であることが判明した。フェンフェンは米国で人気となり、1996年には1800万回以上の処方があった。^{[40]この組み合わせを服用した人の最大30％に}弁膜症を引き起こす可能性があるという証拠が積み重なり、1997年9月にフェンフェンとデクスフェンフルラミンは市場から撤去された。 ^[39]

2020年代初頭、セマグルチドやチルゼパチドなどのGLP-1受容体作動薬は、以前の薬剤よりも効果が高いことから減量薬として人気が高まり、本来の適応症である2型糖尿病の治療薬として処方された患者に薬剤不足を引き起こした。^{[41] [42]}

米国食品医薬品局と欧州医薬品庁は、 BMI（ボディマス指数）が30以上、またはBMIが27以上で体重に関連する合併症を1つ以上抱える成人に対して減量薬を承認している。この患者集団は、抗肥満薬の使用を正当化するのに十分なベースライン健康リスクがあると考えられている。^{[43] [44]}

アメリカ小児科学会はこれまで、青少年における減量薬の使用を支持していなかったが、2023年に新しいガイドラインを発表した。現在では、12歳以上の一部太りすぎの子供に減量薬の使用を検討することを推奨している。^[45]欧州医薬品庁は、 BMIが年齢の95パーセンタイルで、体重が60キログラム（130ポンド）以上の12歳以上の子供にセマグルチドを承認している。 [ ^{46] [44]}しかし、GLP-1作動薬はこの集団では費用対効果が高くない可能性がある。^[47]

米国食品医薬品局（FDA）は、生活習慣を変えても十分な減量が見込めない人のために、食事療法や運動療法の補助療法として抗肥満薬を承認している。米国では、セマグルチド（Wegovy）が慢性的な体重管理のためにFDAに承認されている。^[48] FDAのガイドラインでは、プラセボよりも統計的に有意に体重が減少し、一般的に6か月間で体重の少なくとも5％が主に脂肪量から減少した場合、治療法は承認される可能性があるとされている。^{[18] [49]}その他の処方減量薬には刺激剤があり、短期間の使用のみが推奨されているため、数か月または数年かけて体重を減らす必要がある患者には有用性が限られている。^[50] 2022年現在、たとえ代謝の健康を大幅に改善したとしても、全体の体重が5％減少することなく脂肪量を減らす薬の承認経路はない。また、減量よりも困難な場合があるが、患者が減量を維持するのに役立つ薬の承認経路もない。^[18]

2022年現在、長期的な体重減少と健康状態の改善において肥満手術と同等の効果を持つ薬剤は発見されていない。 ^[9]

肥満治療薬の中には、重篤な、さらには致命的な副作用を伴うものもあり、フェンフェンはその有名な例です。フェンフェンは、心エコー異常、心臓弁の問題、まれな弁膜疾患を引き起こすことがFDAによって報告されました。^[82] 1964年から2009年の間に市場から撤退した25種類の肥満治療薬のうち、23種類は脳内の化学神経伝達物質の機能を変化させる作用がありました。撤退につながったこれらの薬の最も一般的な副作用は、精神障害、心臓の副作用、薬物乱用または薬物依存でした。死亡は7つの製品に関連していました。^[83] エフェドラは、血圧を上昇させ、脳卒中や死亡につながる可能性があるという懸念から、2004年に米国市場から撤退しました。^[84]

• ウィキメディア・コモンズの抗肥満薬に関するメディア
• 過体重と肥満の治療のための処方薬 米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所