複利

薬学の分野において、調剤（調剤薬局で実施）とは、大量生産された製品では満たせない患者の独自のニーズに合わせてカスタム医薬品を調製することです。これは、たとえば、特定の患者が摂取しやすい形状（液体対錠剤など）で医薬品を提供する、患者がアレルギーのある非活性成分を避ける、または他の方法では入手できない正確な用量を提供するなどの目的で行われます。処方者の仕様に従ったこのような患者固有の調剤は、「従来の」調剤と呼ばれます。^[1]このようなカスタマイズに対する患者のニーズは、絶対的な必要性（アレルギーの回避など）から個人の最適性（理想的な用量レベルなど）、さらには好み（風味や食感など）まで多岐にわたります。

病院薬局は一般的に静脈内投与用の薬剤の調合に従事し、外来薬局または地域薬局は一般的に経口投与用または局所投与用の薬剤の調合に従事します。調合コストの上昇と薬剤不足のため、一部の病院では、特に滅菌注射薬剤の調合ニーズを大規模な調合薬局に外注しています。

特定の患者の要求に応じて調剤するのではなく、所定の処方の製剤を事前にバッチで調剤することは、「非伝統的な」調剤と呼ばれ、小規模製造に似ています。管轄区域には、事前にバルク調剤を行う 医薬品メーカーと薬局に適用されるさまざまな規制があります。

最古の化学者は、様々な天然物質とその用途に精通しており、医薬品、染料、香、香水、儀式用の化合物、防腐剤、化粧品など、様々な製剤を調合しました。特に中世イスラム世界では、イスラム教徒の薬剤師と化学者が高度な薬剤調合方法を開発しました。最初の薬局は、754年にバグダッドでイスラム教徒の薬剤師によって開業されました。^{[2] [3]}現代の薬剤調合の時代は、合成染料を製造する目的でコールタールからさまざまな化合物を単離した19世紀に始まりました。ここから、最古の抗菌サルファ剤、ジョセフ・リスターによって有名になったフェノール化合物、およびプラスチックが生まれました。

1800 年代、薬剤師は生薬の栽培、調製、調合を専門としていました。アヘンなどの生薬は天然資源から得られ、通常は複数の化合物を含んでいます。薬剤師は水やアルコールなどの溶媒を使用してこれらの薬物を抽出し、抽出物、調合物、煎じ薬を作りました。彼らは最終的に、これらの薬物調合物の有効成分を単離して特定し始めました。分留または再結晶化を使用して、生薬から有効成分を分離し、この有効成分を使用して薬を調合しました。

生薬から医薬品を分離することで、現代の製薬会社が誕生しました。薬剤師は製薬会社が作った調剤を調合するよう訓練されていましたが、小規模では効率的に行うことができませんでした。そのため、技術や知識の不足ではなく、規模の経済によって現代の製薬業界が誕生したのです。20世紀に入ると、医療行為に対する政府の規制が強化されました。これらの新しい規制により、製薬会社は市場に出す新薬が安全であることを証明しなければならなくなりました。ペニシリンの発見、現代のマーケティング手法とブランドプロモーションにより、医薬品製造業界が成熟しました。1950年代初頭まで、薬剤師はほとんどの処方薬を調合し続けましたが、その頃には調剤される薬の大部分が大手製薬会社から直接供給されるようになりました。

医師は、市販の製品では対応できない特殊な健康上のニーズを持つ患者に、調合薬を処方することを選択する場合があります。医師は、次のような理由で調合薬を処方することを選択する場合があります。

• 薬剤師による個別化された調合処方を必要とする患者^[4]
• 市販の処方薬を服用できない患者^[4]
• 乳児に非常に少量の投与量など、限られた投与量強度を必要とする患者
• 障害により錠剤を飲み込むことができない人のために、錠剤を液体や経皮ゲルに変えるなど、異なる製剤を必要とする患者^[5]
• グルテンや着色料を含まないアレルゲンフリーの薬を必要とする患者
• 薬剤の吸収や排泄が異常な患者^[6]
• 製薬会社が収益性の低下により製造を中止した医薬品を必要とする患者
• 通常薬の供給不足に直面している患者^{[7] [8]}
• 液体の薬に風味の添加物を求める子供達。通常、薬がキャンディーやフルーツのような味になるようにする。
• 獣医薬は、投与量の変更、より投与しやすい形態への変更（錠剤から液体または経皮ゲルへの変更など）、または動物にとってより口当たりの良い風味の付加などのために調合される。米国では、調合された獣医薬は、動物用医薬品使用明確化法（AMDUCA）^{[6] [9]に定められた基準を満たす必要がある。}
• バイオアイデンティカルホルモン補充療法の多くの種類^{[10] [11]}
• 複数の薬剤を様々な用量で併用する必要がある患者^[12]

病院では、薬剤師や薬剤師技術者が手作業で無菌製剤（CSP）を調合することがよくあります。手作業で調合された無菌IV製品のエラー率は高いです。^[13]安全投薬実践協会（ISMP）は、手作業、特に無菌製剤を確認するための注射器引き戻し法のエラーが発生しやすい性質に懸念を表明しています。^[14]精度を高めるために、米国の一部の病院ではIVワークフロー管理システムとロボット調合システムを採用しています。これらの技術は、バーコードスキャンを使用して各成分を識別し、重量測定を使用して適切な投与量を確認します。ワークフロー管理システムには、IV薬剤を調合するプロセスを通じて薬剤師技術者をガイドするソフトウェアが組み込まれています。ロボットシステムは、ISOクラス5環境でIVシリンジとバッグを調合し、プロセスから人為的エラーと汚染を排除することで無菌性と投与量の正確性をサポートします。^{[15] [16]}

オーストラリアでは、オーストラリア薬事委員会が薬剤師の登録と調剤を含む専門業務を担当している。ほぼすべての薬局が少なくとも簡単な調剤薬を調合できるが、一部の薬局スタッフはより複雑な製品を調合できるようにさらなる研修や教育を受けている。複雑な調剤を行うためにさらなる研修を受けた薬剤師をまだ簡単に特定することはできないが、委員会は資格認定制度の導入に取り組んでいる。2011年、薬事委員会は調剤作業部会を招集し、改訂された調剤基準について助言した。^[17] 2014年4月には、コメントを求める調剤ガイドラインの草案が発表された。薬剤師は現在のガイドラインに従わなければならず、従わない場合は委員会から制裁を受ける可能性がある。^[18]

滅菌調合と非滅菌調合の両方が合法であるが、調合が特定の患者の治療目的で行われ、調合された製品が調合薬局でまたは調合薬局から供給される場合に限られる。 ^[19]滅菌調合には追加の要件がある。ラミナーフローキャビネット[ラミナーフローフード]を使用する必要があるだけでなく、フードが設置されている環境は微生物や粒子による汚染が厳しく管理されなければならず、すべての手順、機器、および人員は、滅菌製品の安全な調合を確実にするために検証されなければならない。非滅菌調合では、危険物質（ホルモンなど）を調合する場合、または調合された製品の交差汚染のリスクがある場合に、粉末封じ込めフードが必要である。調合製品を調合する薬剤師は、これらの要件と、オーストラリアの医薬品処方集およびハンドブックに掲載されているその他の要件に準拠しなければならない。^[要出典]

アメリカ合衆国では、調剤薬局は州によって認可され、規制されている。国家基準は薬局調剤認定委員会（PCAB）によって制定されているが^[20]、認定の取得は必須ではなく、コンプライアンスの検査は3年に1度しか行われない。^[21]食品医薬品局（FDA）は、医薬品の「製造」を規制する権限を持っている。これは、医薬品が工場で行われるか薬局で行われるかに関係なく、個々の患者に合わせて何らかの方法で調整されるように製造または変更されていない場合に適用される。

2013 年の医薬品品質および安全保障法 (DQSA) (HR 3204) ^[22]において、議会は連邦食品医薬品化粧品法 (FFDCA) を改正し、患者固有の調合に関する FDA の管轄権の限界を明確にし、「非伝統的」またはバルク調合業者が運営するためのオプションの経路を提供しました。この法律では、処方箋に応じて「患者固有の」製剤のみを調合する薬局 (503A 薬局) は、州レベルの薬局規制のみに留まるため、そのような製品について FDA の承認を得る必要がないと規定されています。同時に、法律のセクション 503B は、バルク調合を行う、または他の薬局による調合のアウトソーシングとして使用される「アウトソーシング施設」を規制しています。これらのアウトソーシング施設は、特定の状況下で食品医薬品局によって明示的に認可される可能性があり、大量生産者に課せられる特定の要件から免除されます。どの薬局でも、大量生産された医薬品の「本質的にコピー」である医薬品の調合は許可されていませんが、アウトソーシング薬局では「本質的にコピー」のより広い定義が適用されます。従来の/患者固有の調合の場合、503Aの「コピー」の定義は、薬物物質や有効成分ではなく、医薬品または最終的な投与形態に元々焦点を当てており、[ ^23]いずれにしても、特定の患者の処方医が患者にとって「大きな違い」をもたらすと判断する調合医薬品は、その定義から明示的に除外されます。

FDAは、カスタム配合医薬品の承認を要求する「裁量権を行使する」権限があるかどうかを判断する際に、以下の要素を考慮します。^[24]

1. 処方箋を受け取ることを見越して調剤する
2. 安全性の理由から市場から撤退した調合薬
3. FDA が承認していないバルク原料の配合
4. FDA登録施設で製造されていない医薬品の受け取り、保管、使用
5. 公定書の要件を満たしていないと判断された医薬品の成分の受け取り、保管、または使用
6. 商業規模の製造または試験装置の使用
7. 第三者による転売のための複利
8. 市販品と本質的に同じ薬剤を調合する
9. 適用される州法に準拠して運営されていない

DQSA は FFDCA を改正し、「アウトソーシング施設」と呼ばれる FDA 規制対象の新しい事業体クラスを作成しました。この施設の調合活動は、個別の処方箋に基づいて患者固有のものである場合とそうでない場合があります。^[25] 登録されたアウトソーシング施設は、従来の調合施設とは異なり、FDA の監視の対象となります。食品医薬品局の検査、登録、料金、および特定の報告要件の対象となることに加えて、アウトソーシング施設には次の要件があります。

1. 薬剤は認可薬剤師によって、またはその直接の監督の下で調合される
2. この施設では「バルク医薬品原料」を使用して調合を行っておらず（特定の例外が適用されない限り）、その医薬品はFDAに登録された施設によって製造されています。
3. 薬剤の配合に使用されるその他の成分は、該当する米国薬局方または国家処方集のモノグラフ（モノグラフが存在する場合）の基準に準拠する必要があります。
4. この薬はFDAが発行する安全でない、または効果のない薬のリストには載っていない。
5. 当該医薬品は、市販されている 1 つ以上の医薬品の「本質的にコピー」ではない (503B 条で独自に定義されており、「従来の」調合よりも広く、除外範囲が狭い)
6. この薬は、調合に「明らかな困難」がある薬や薬のカテゴリーのFDAリストには載っていない。
7. 調剤薬剤師は、適用可能なリスク評価および軽減戦略（REMS）の下で適用される管理と同等の管理を使用することを実証します。
8. 当該医薬品は、委託施設以外の組織によって販売または譲渡されない。
9. 医薬品のラベルには、調合薬であること、委託施設名、医薬品のロット番号、剤形、強度、その他の重要な情報が記載されています。

薬剤調合業者の不適切な慣行は、製品の汚染や、規定の強度、純度、品質を満たさない製品につながる可能性がある。苦情が申し立てられたり、患者が被害を受けたりしない限り、調合業者が製造した薬剤が検査されることはめったにない。無作為検査を行っている 2 つの州のうちの 1 つであるテキサス州では、重大な問題が発見されている。過去数年間に同州の薬剤委員会が実施した無作為検査では、調合された薬剤の 4 分の 1 が弱すぎるか強すぎることが判明した。検査を行っている唯一の他の州であるミズーリ州では、効力に 300 パーセントものばらつきがあった。^[26]

2002年、米国食品医薬品局は、調剤薬に関連する事故の増加を懸念し、「危険信号」要因を特定し、人間の薬局調剤に特化したガイドを発行しました。これらの要因には、薬剤師が次のような場合が含まれます。^[27]

• 安全性や有効性がないと判断され市場から撤退した医薬品の調合
• 市販の医薬品の本質的にコピーである薬剤を調合する
• 処方箋を受け取る前に薬剤を調合する（有効な処方箋に基づいて以前に調合された薬剤の量に関連する非常に限られた量を除く）
• FDA 承認薬の成分ではないバルク有効成分から、FDA 認可の治験薬申請なしに、完成した薬を調合すること
• 供給業者から、各ロットの薬剤原料がFDA登録施設で製造されたことを事前に書面で保証してもらうことなく、薬剤原料を受け取ったり、保管したり、使用したりすること
• 薬局業務を規制する適用可能な州法に従わない

2012年10月、バルク調剤を行っている薬局であるニューイングランド調剤センターに関連した 真菌性髄膜炎の発生が報道された。 ^{[28]当時、米国およびマサチューセッツ州の保健当局は、ニューイングランド調剤センターのステロイド治療が患者に副作用を引き起こす可能性があると2002年に認識していたことも明らかにされた。 [29]}さらに、2001年から2002年にかけて、カリフォルニア州とサウスカロライナ州の2つの調剤薬局で処方された一般的な真菌に汚染された腰痛注射を受けた後、4人が死亡、12人以上が負傷、数百人が感染したことが明らかになった。^[30]

2013年8月、ニューイングランド調剤センターに関連するさらなる報告によると、約750人が病気になり、そのうち63人が死亡し、感染は背中や関節の痛みの治療に使用されるメチルプレドニゾロンアセテート ステロイド注射剤17,600回分以上が23州に出荷されたことに関連していた。当時、テキサス州の2つの病院で少なくとも15人が細菌感染症を発症したという別の事件が報告された。テキサス州シーダーパークのSpecialty Compounding, LLCが製造した、2013年5月9日以降に調剤されたすべてのロットの薬剤が回収された。影響を受けたと報告された病院は、コーパスクリスティ・メディカルセンターベイエリアとコーパスクリスティ・メディカルセンタードクターズリージョナルだった。患者は、カルシウム欠乏症や血中カリウム過剰症の治療に使用される薬剤であるグルコン酸カルシウムの静脈内注入を受けていた。これらの症例に関係しているのは、発熱や痛みなどの症状を引き起こす可能性があるロドコッカス菌である。 ^[31]

FDA は、大規模な調剤薬局が製薬会社のように行動しながらも、調剤を名目に FDA の規制を回避していると主張している。調剤薬局の薬は安価であったり、不足を緩和したりできるが、監視が不十分なため、汚染のリスクが大きくなる可能性がある。「非伝統的な」調剤薬局は、医師に非パーソナライズの医薬品や製造能力を売り込む営業チームを擁したり、市販の大量生産医薬品と本質的に同じ医薬品を製造したり、実際に処方箋を受け取る前に追加の処方箋を見越して特定の医薬品を大量に準備したりすることで、場合によっては製薬会社のように行動する。^{[32] [33]} FDA の広報担当者は、「これらの会社の方法は、小売薬局よりも製薬会社の方法にはるかに一致しているようだ。一部の会社は、FDA 承認の市販医薬品のコピーまたはほぼコピーである調剤薬を大量に製造している。他の会社は、医師や患者とほとんど専門的関係のない人々に販売している」と述べた。^[27] FDAの長官は最近、議会に以下の権限を要請した。^[34]

この分野における米国連邦規制を拡大するための様々なアイデアが提案されているが、その中には、誤用や誤称使用の特定を容易にする法律^[35]や、調剤と製造の長年の区別をより厳格に施行することなどが含まれる。^{[36] [37]}米国のいくつかの州では、調剤薬局の監督を強化する取り組みも行われている。^[38]食品医薬品局の調剤に関する新たな規制に対する主な反対者は、栄養補助食品メーカーである。^[39]

• 薬剤師- 調合の先祖とその店
• バイオアイデンティカルホルモン補充療法- 調合は周囲の論争に巻き込まれる
• ニューイングランド・コンパウンド・センター髄膜炎の発生
• アメリカのプロフェッショナル調合センター

• 国際調剤薬剤師アカデミー
• 国際医薬品配合ジャーナル
• 薬物調合：議会調査局とアメリカ科学者連盟による FDA の権限と議会が直面する可能性のある問題