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| エイリアス | NFE2L2、NRF2、HEBP1、核因子、赤血球2様2、IMDDHH、Nrf-2、NFE2様bZIP転写因子2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600492; MGI : 108420;ホモロジーン: 2412;ジーンカード：NFE2L2; OMA :NFE2L2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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核因子赤血球2関連因子2（NRF2 ）は、核因子赤血球由来2様2としても知られ、ヒトではNFE2L2遺伝子によってコードされる転写因子である。[5] NRF2は、予備研究によると、傷害や炎症によって引き起こされる酸化損傷から保護する抗酸化タンパク質の発現を制御する可能性がある基本ロイシンジッパー（bZIP）タンパク質である。 [6] in vitroでは、NRF2は細胞保護タンパク質をコードする遺伝子のプロモーター領域にある抗酸化応答エレメント（ARE）に結合します。[7] NRF2はin vitroでヘムオキシゲナーゼ1の発現を誘導し、フェーズII酵素の増加をもたらします。[8] NRF2はNLRP3インフラマソーム も阻害します。[9]
NRF2は複雑な制御ネットワークに参加しており、代謝、炎症、オートファジー、タンパク質恒常性、ミトコンドリア生理学、免疫応答の制御において多面的な役割を果たしているようです。[10] NFE2L2経路を刺激するいくつかの薬剤は、酸化ストレスによって引き起こされる疾患の治療のために研究されています。[6] [11]
構造
NRF2は、キャップ“n”カラー（CNC）構造を持つ基本的なロイシンジッパー（bZip）転写因子です。[ 5 ] NRF2は、NRF2-ECH相同（Neh）ドメインと呼ばれる7つの高度に保存されたドメインを持っています。Neh1ドメインは、Nrf2が小さなMafタンパク質（MAFF、MAFG、MAFK）とヘテロ二量体を形成することを可能にするCNC-bZIPドメインです。 [12] Neh2ドメインは、NRF2がその細胞質リプレッサーKeap1に結合できるようにします。[13] Neh3 ドメインは 、NRF2タンパク質の安定性に役割を果たしている可能性があり、転写装置のコンポーネントと相互作用するトランス活性化ドメインとして機能する可能性があります。[14] Neh4およびNeh5ドメインもトランス活性化ドメインとして機能しますが、固有のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を持つcAMP応答要素結合タンパク質（ CREB）と呼ばれる異なるタンパク質に結合します。[13] Neh6 ドメインには、NRF2の酸化還元非感受性分解プロセスに関与するデグロンが含まれている可能性があります。これは、ストレスを受けた細胞でも発生し、通常、他の分解経路を抑制することで、ストレスを受けていない状態と比較してNRF2タンパク質の半減期が延長されます。[15] 「Neh7」ドメインは、2つのタンパク質間の物理的な結合を介して、レチノイドX受容体αによるNrf2転写活性の抑制に関与しています。[16]
ローカリゼーションと機能
NFE2L2およびNFE2、NFE2L1、NFE2L3などの他の遺伝子は、ベーシックロイシンジッパー（bZIP）転写因子をコードしています。これらの遺伝子は、 JUNやFOSなどの他のbZIPファミリーとは異なる高度に保存された領域を共有していますが、残りの領域は互いに大きく異なっています。[17] [18]
通常またはストレスのない状況では、NRF2 はそれを急速に分解するタンパク質のクラスターによって細胞質内に保持されます。酸化ストレス下では、NRF2 は分解されずに核に移動し、そこで DNA プロモーターと結合して抗酸化遺伝子とそのタンパク質の転写を開始します。
NRF2は、ケルチ様ECH関連タンパク質1（KEAP1）とカリン3によって細胞質内に保持され、ユビキチン化によってNRF2を分解します。[19]カリン3はNRF2をユビキチン化し、Keap1は反応を促進する基質アダプタータンパク質です。NRF2がユビキチン化されると、プロテアソームに輸送され、そこで分解され、その成分がリサイクルされます。通常の条件下では、NRF2の半減期はわずか20分です。[20] 酸化ストレスまたは求電子ストレスは、Keap1の重要なシステイン残基を破壊し、Keap1-Cul3ユビキチン化システムを破壊します。NRF2がユビキチン化されない場合、NRF2は細胞質内に蓄積し、[21] [22]核に移行します。核内では、小さなMafタンパク質（MAFF、MAFG、MAFK ）のいずれかと結合（ヘテロ二量体を形成）し、多くの抗酸化遺伝子の上流プロモーター領域にある抗酸化応答要素（ARE）に結合し、それらの転写を開始する。[23]
標的遺伝子
NRF2 の活性化は細胞保護タンパク質をコードする遺伝子の転写を誘導します。これには以下のものが含まれます。
- NAD(P)Hキノン酸化還元酵素1（Nqo1 ）は、酸化還元サイクルや酸化ストレスを引き起こす可能性のある反応性の高いキノンの還元と解毒を触媒する典型的なNRF2標的タンパク質です。[24]
- グルタミン酸システインリガーゼ触媒サブユニット（GCLC）とグルタミン酸システインリガーゼ調節サブユニット（GCLM ）はヘテロ二量体を形成し、非常に強力な内因性抗酸化物質であるグルタチオン（GSH）の合成における律速段階となる。GclcとGclmはどちらもNRF2の特徴的な標的遺伝子であり、NRF2を体内で最も重要な抗酸化物質の1つであるグルタチオンの調節因子として確立している。[25]
- スルフィレドキシン1（SRXN1）とチオレドキシン還元酵素1（TXNRD1 ）は、過酸化水素やペルオキシナイトライトなどの反応性の高い過酸化物の解毒に重要なタンパク質であるペルオキシレドキシンの還元と回収をサポートします。[26] [27]
- ヘムオキシゲナーゼ-1（HMOX1、HO-1 ）は、ヘムを抗酸化物質ビリベルジン、抗炎症物質一酸化炭素、鉄に分解する酵素です。HO-1はNRF2の標的遺伝子であり、敗血症、高血圧、動脈硬化、急性肺障害、腎障害、疼痛など、さまざまな病状から保護することが示されている。[28]しかし、最近の研究では、HO-1の誘導が脳内出血後の早期脳損傷を悪化させることが示されています。[29]
- グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）ファミリーには、細胞質、ミトコンドリア、ミクロソームの酵素が含まれており、GSHと内因性および異物性求 電子剤との結合を触媒します。GSTによって触媒されるグルタチオン（GSH）結合による解毒後、体は潜在的に有害で毒性のある化合物を排除することができます。GSTはNRF2の活性化によって誘導され、解毒の重要な経路となります。[30]
- UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）ファミリーは、グルクロン酸部分を様々な内因性および外因性物質に結合させ、それらの水溶性を高め、排泄しやすくする反応を触媒する。グルクロン酸抱合の重要な基質にはビリルビンやアセトアミノフェンなどがある。NRF2はUGT1A1とUGT1A6を誘導することが示されている。[31]
- 多剤耐性関連タンパク質（Mrp）は、様々な化合物を様々な臓器から胆汁や血漿に排出し、その後、それぞれ糞便や尿中に排泄する重要な膜輸送体です。MrpはNRF2によってアップレギュレーションされることが示されており、その発現の変化は化合物の薬物動態や毒性を劇的に変化させる可能性があります。[32] [33]
- ケルチ様ECH関連タンパク質1もNFE2L2の主な標的です。いくつかの興味深い研究でも、NRF2制御におけるこの隠れた回路が特定されています。マウスKeap1（INrf2）遺伝子では、Leeら[34]は 、マイナス鎖に位置するAREがNrf2の活性化とKeap1の転写を微妙に結び付けることができることを発見しました。ヒトリンパ球におけるNRF2の占有率を調べたところ、Chorleyらは、KEAP1プロモーター領域内の約700 bpの遺伝子座が、全ゲノム規模でも一貫してトップランクに濃縮されていることを特定しました。[35]これらの基本的な発見は、NRF2とKEAP1の相互影響パターンを示しています。ヒトの癌、特にヒトの扁平上皮癌で特徴付けられるNRF2駆動型KEAP1発現[36]は、 NRF2シグナル伝達制御の理解に新たな視点を示唆しています。
組織分布
NRF2は普遍的に発現しており、腎臓、筋肉、肺、心臓、肝臓、脳に最も高濃度で発現しています（降順）。[5]
臨床的関連性
バイオジェン・アイデック社がテクフィデラとして販売しているジメチルフマル酸は、多発性硬化症患者の再発率を低下させ、障害進行までの時間を延長させることが実証された第3相臨床試験の終了後、2013年3月に食品医薬品局によって承認された。[6]ジメチルフマル酸の作用機序は十分に解明されていない。ジメチルフマル酸（およびその代謝物であるモノメチルフマル酸）はNRF2経路を活性化し、in vitroでニコチン酸受容体作動薬として特定されている。 [37]添付文書には、アナフィラキシーおよび血管性浮腫、進行性多巣性白質脳症（PML）、リンパ球減少症、肝障害のリスクに関する警告が記載されている。その他の副作用には、顔面紅潮や、下痢、吐き気、上腹部痛などの胃腸障害がある。[37]
ジチオレチオンは有機硫黄化合物の一種で、NRF2誘導剤であるオルチプラズが最もよく知られています。 [38]オルチプラズは、膀胱、血液、結腸、腎臓、肝臓、肺、膵臓、胃、気管、皮膚、乳腺組織など、げっ歯類の臓器における癌の形成を阻害します。 [39] しかし、オルチプラズの臨床試験では有効性が実証されておらず、神経毒性や胃腸毒性などの重大な副作用が示されています。[ 39]オルチプラズは、毒性のあるスーパーオキシドラジカルも生成します。 [40]
関連する病理
NRF2の遺伝子活性化は、血漿コレステロール値と肝臓のコレステロール含有量を上昇させることにより、新規癌腫瘍の発生を促進する可能性がある[41] [42] 。また、アテローム性動脈硬化症の発症を促進する可能性がある[43]。後者の影響は、NRF2活性化による抗酸化誘導の潜在的な利点を覆い隠す可能性があることが示唆されている。[43] [44]
インタラクション
NFE2L2はMAFF、MAFG、MAFK、C-jun、[45] CREBBP、[46] EIF2AK3、 [ 47 ] KEAP1、[48] [47] [49] [50] UBCと相互作用することが示されている。[49] [51]
参照
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における NFE2L2+タンパク質、+ヒト
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。