プレグネノロン

プレグネノロンは、 CB ₁受容体の負のアロステリック調節因子であるため、アロステリックエンドカンナビノイドです。^{[ 4 ] [ 5 ]}_{プレグネノロンは、動物における CB 1}受容体の活性化に対する自然な負のフィードバックループに関与しています。大麻の主要な活性成分であるテトラヒドロカンナビノールなどのCB ₁受容体アゴニストがCB ₁を完全に活性化するのを防ぎます。^{[ 6 ]}関連化合物AEF0117はプレグネノロンから誘導され、この種の活性に対してより特異的です。

プレグネノロンは脳内の微小管結合タンパク質2 （MAP2）にナノモル濃度の高い親和性で結合することがわかっています。 ^{[ 7 ] [ 8 ]}プレグネノロンとは対照的に、プレグネノロン硫酸は微小管に結合しませんでした。^{[ 7 ] [ 8 ]}しかし、プロゲステロンはプレグネノロンと同様の親和性で結合しましたが、プレグネノロンとは異なり、MAP2とチューブリンの結合を増加させませんでした。^{[ 7 ] [ 8 ]}プレグネノロンは神経細胞培養において管状構造の重合を誘導し、神経成長因子で処理したPC12細胞において神経突起の成長を増加させることがわかっています。^{[ 7 ] [ 8 ]}このように、プレグネノロンはニューロンにおける微小管の形成と安定化を制御し、出生前発達中の神経発達と加齢中の神経可塑性の両方に影響を与える可能性があります。^{[ 7 ] [ 8 ]}

プレグネノロン自体はこれらの活性を持たないが、その代謝産物であるプレグネノロン硫酸はGABA _A受容体の負のアロステリック調節因子^{[ 9 ]}であり、NMDA受容体の正のアロステリック調節因子でもある^{[ 10 ] [ 11 ]}。さらに、プレグネノロン硫酸は肝細胞および膵島における一過性受容体電位M3（TRPM3）イオンチャネルを活性化し、カルシウム流入とそれに続くインスリン放出を引き起こすことが示されている^{[ 12 ] 。}

プレグネノロンはプレグナンX受容体の作動薬として作用することがわかっている。^{[ 13 ]}

プレグネノロンには、プロゲステロン様作用、コルチコステロイド様作用、エストロゲン様作用、アンドロゲン様作用、抗アンドロゲン様作用はありません。^{[ 1 ]}

プレグネノロンはコレステロールから合成されます。この変換には、側鎖のC20位とC22位の水酸化と側鎖の切断が含まれます。この作業を行う酵素はミトコンドリアに存在するシトクロムP450sccであり、^{[ 14 ]}副腎と性腺では、副腎皮質刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモンなどの下垂体前葉栄養ホルモンによって制御されています。^{[ 15 ]}コレステロールからプレグネノロンへの変換には、22 R -ヒドロキシコレステロールと20α,22 R -ジヒドロキシコレステロールの2つの中間体があり、変換の3つのステップすべてがP450sccによって触媒されます。^{[ 16 ]}プレグネノロンは主に副腎、性腺、脳で産生されます。^{[ 4 ]}プレグネノロンは生殖腺や脳でも産生されるが、循環しているプレグネノロンのほとんどは副腎皮質由来である。^{[ 17 ]}

コレステロールからプレグネノロンへの変換を測定するために、放射性標識コレステロールが使用されてきた。^{[ 18 ]}プレグネノロン生成物は、セファデックスLH-20ミニカラムを使用してコレステロール基質から分離することができる。^{[ 18 ]}

プレグネノロンは親油性であり、血液脳関門を容易に通過する。^{[ 19 ]}これは、血液脳関門を通過しないプレグネノロン硫酸塩とは対照的である。 ^{[ 20 ] [ 21 ]}

プレグネノロンは、いくつかの方法のうちのいずれかでさらにステロイド代謝を受ける。

• プレグネノロンはプロゲステロンに変換される。重要な酵素反応は、 3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素とΔ5-4イソメラーゼの²つの酵素によって行われる。後者はA環のC5からC4へ二重結合を転移させる。プロゲステロンは^Δ4経路への入り口となり、 17α-ヒドロキシプロゲステロンとアンドロステンジオン（テストステロンとエストロンの前駆体）が生成される。アルドステロンとコルチコステロイドもプロゲステロンまたはその誘導体から生成される。
• プレグネノロンは、17α-ヒドロキシラーゼ（ CYP17A1 ）とい​​う酵素によって17α-ヒドロキシプレグネノロンに変換される。この経路は^Δ5経路と呼ばれ、次の段階は17,20-リアーゼ（CYP17A1）によるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）への変換である。DHEAはアンドロステンジオンの前駆体である。
• プレグネノロンは16-エンシンターゼ（CYP17A1）によってアンドロスタジエノールに変換される。
• プレグネノロンはステロイドスルホトランスフェラーゼによってプレグネノロン硫酸に変換され、この変換はステロイドスルファターゼによって逆転される。

プレグネノロンの正常な血中濃度は以下のとおりです。^{[ 17 ]}

• 男性：10～200  ng/dL
• 女性：10～230  ng/dL
• 小児：10～48  ng/dL
• 思春期の男子：10～50  ng/dL
• 思春期の少女：15～84  ng/dL

閉経後の女性と高齢男性におけるプレグネノロンの平均値は有意差がないことがわかっています（ それぞれ40 ng/dLと39 ng/dL）。^{[ 22 ]}

研究によると、男性の外科的または医学的去勢後、プレグネノロン濃度は大きく変化しないことがわかっています。これは、プレグネノロンが主に副腎から生成されるという事実と一致しています。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}一方、医学的去勢は、閉経前の女性のプレグネノロン濃度を部分的に抑制することがわかっています。^{[ 26 ] [ 27 ]}同様に、副腎摘出術を受けた閉経前の女性では、循環プレグネノロン濃度が完全には低下しませんでした。^{[ 28 ]}