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| 臨床データ | |
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| 商号 | ティコシン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a601235 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 96%（経口） |
| タンパク質結合 | 60% -70% |
| 消失半減期 | 10時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.166.441 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ２ |
| モル質量 | 441.56 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ドフェチリドはクラスIII抗不整脈薬である。[2]ファイザー社からティコシンという商品名で販売されており、米国では125、250、500μgのドフェチリドを含むカプセルで入手できる。ヨーロッパ[3]やオーストラリアでは入手できない。[4]
医療用途
ドフェチリドは、心房細動や粗動性不整脈を起こしやすい人の洞調律の維持、および心房細動や粗動から洞調律への化学的除細動に使用されます。[5] [6]
ドフェチリドに関する不整脈と死亡率に関するデンマークの研究（「DIAMOND」）[7]の結果によると、ドフェチリドは左室機能不全を伴う心筋梗塞後の患者の治療において死亡率に影響を与えないが、全原因の再入院およびCHF関連の再入院を減少させることが示された。[7] DIAMOND研究の結果を受けて、一部の医師は左室機能不全患者の心房細動の抑制にドフェチリドを使用しているが、その使用は限られているようである。1999年にヨーロッパで最初に販売承認を受けた後、ファイザーは商業上の理由から2004年に自主的にこの承認を取り消した[3]ため、他の先進国では登録されていない。
ドフェチリドは、心房細動の化学的除細動や洞調律の維持において他のクラスIII抗不整脈薬よりも臨床的に優れているほか、アミオダロンのような肺毒性や肝毒性もありませんが、心房細動は一般的に生命を脅かすものではないと考えられており、ドフェチリドは他の治療法と比較して生命を脅かす可能性のある不整脈の発生率が高くなります。[8]
禁忌
初回投与前に、補正 QT (QTc) を測定する必要があります。QTc が 440 ミリ秒 (または心室伝導異常の患者では 500 ミリ秒) を超える場合、ドフェチリドは禁忌です。心拍数が 60 bpm 未満の場合は、補正されていないQT 間隔を使用する必要があります。ドフェチリドを投与するたびに、QTc を測定し、投与量を調整する必要があります。
ドフェチリドの2回目の投与後、QTcが500ミリ秒（心室伝導異常のある患者では550ミリ秒）を超えた場合は、ドフェチリドの投与を中止する必要があります。[9]
副作用
トルサード・ド・ポアントはドフェチリド療法の最も重篤な副作用です。トルサード・ド・ポアントの発生率は0.3～10.5%で用量依存的であり、用量が高いほど発生率が高くなります。トルサード・ド・ポアントの発生のほとんどは、初回投与後3日以内に発生しています。患者はドフェチリド投与開始後3日間は入院して監視する必要があります。[7]
治療開始時に、クレアチニンの連続測定、継続的なテレメトリーモニタリング、心臓蘇生の利用可能性のために患者を最低 3 日間入院させるなどの予防措置を講じることで、トルサード ド ポアントを誘発するリスクを軽減できます。
薬理学
作用機序
ドフェチリドは、遅延整流性外向きカリウム電流（I Kr ）の急速成分を選択的に遮断することによって作用する。[10]
これにより、心房組織の不応期が長くなり、心房細動や心房粗動の治療に効果があります。
ドフェチリドは、dV/dT max（第 0 相脱分極の上昇の勾配）、伝導速度、または静止膜電位 に影響を与えません。
QT 間隔および補正 QT 間隔 (QTc) は用量依存的に増加します。このため、多くの医師は、遠隔測定モニタリングを受けている患者、または QT および QTc の連続 EKG 測定が実行できる患者に対してのみ、ドフェチリド療法を開始します。
薬物動態
空腹時に経口投与した場合、血漿中濃度のピークは2～3時間後に現れる。ドフェチリドは経口投与でよく吸収され、生物学的利用能は90%を超える。米国ではドフェチリドの静脈内投与は利用できない。[11]
ドフェチリドの消失半減期はおよそ10時間ですが、これは多くの生理学的要因（最も重要なのはクレアチニンクリアランス）によって異なり、4.8～13.5時間の範囲です。腎排泄レベルがかなり高いため（80%が未変化、20%が代謝物）、腎機能障害による毒性を防ぐためにドフェチリドの投与量を調整する必要があります。[12]
ドフェチリドは主に肝臓と消化管でCYP3A4 酵素によって代謝されます。つまり、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾールなどのCYP3A4を阻害する薬剤と相互作用し、ドフェチリドの濃度が上昇して毒性を発揮する可能性があります。[13]
代謝
ドフェチリドの血漿中濃度は 2 ～ 3 日で定常状態に達します。
ドフェチリドの 80% は腎臓から排泄されるため、慢性腎臓病患者ではクレアチニンクリアランスに基づいてドフェチリドの投与量を調節する必要があります。
腎臓では、ドフェチリドは陽イオン交換（分泌）によって排泄されます。ベラパミル、シメチジン、ヒドロクロロチアジド、イトラコナゾール、ケトコナゾール、プロクロルペラジン、トリメトプリムなど、腎臓の陽イオン交換系に干渉する薬剤は、ドフェチリドを服用している患者には投与しないでください。
ドフェチリドの約 20 パーセントは、肝臓でシトクロム P450 酵素システムの CYP3A4 アイソザイムを介して代謝されます。CYP3A4アイソザイムの活性を阻害する薬剤は、血清中のドフェチリド濃度を上昇させる可能性があります。腎臓の陽イオン交換システムが阻害されると (上記の薬剤のように)、より多くのドフェチリドがCYP3A4アイソザイムシステムを介して除去されます。
歴史
米国FDAによる最初の承認後、不整脈誘発の可能性があるため、ドフェチリドによる治療のリスクに関する教育と特別なトレーニングを受けた病院と処方医にのみ利用可能でしたが、この制限は2016年に解除されました。[14]
参照
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ Lenz TL、Hilleman DE (2000 年 7 月)。「ドフェチリド、 新しいクラス III 抗不整脈薬」。Pharmacotherapy。20 ( 7 ): 776–786。doi : 10.1592 /phco.20.9.776.35208。PMID 10907968。S2CID 19897963 。
- ^ ab Wathion N (2004-04-13). 「Tikosyn (dofetilide) に関する公式声明: 欧州連合における販売認可の自主撤回」(PDF)。欧州医薬品評価機関。2017-10-13のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2015-01-03に閲覧。
- ^ オーストラリア医薬品ハンドブック 2014
- ^ Banchs JE、Wolbrette DL、Samii SM、Penny-Peterson ED、Patel PP、Young SK、他 (2008 年 11 月)。「心房細動および心房粗動患者におけるドフェチリドの有効性と安全性」。Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology。23 ( 2 ) : 111–115。doi : 10.1007 /s10840-008-9290-6。PMID 18688699。S2CID 25162347。
- ^ Lenz TL、Hilleman DE (2000 年 11 月)。「ドフェチリド: 心房細動/心房粗動の転換および/または維持に承認された新しい抗不整脈薬」。Drugs of Today。36 ( 11): 759–771。doi :10.1358/ dot.2000.36.11.601530。PMID 12845335 。
- ^ abc Torp-Pedersen C、Møller M、Bloch-Thomsen PE、Køber L、Sandøe E、Egstrup K、他。 (1999 年 9 月)。 「うっ血性心不全および左心室機能不全の患者におけるドフェチリド。デンマークのドフェチリド研究グループによる不整脈と死亡率の調査」。ニューイングランド医学ジャーナル。341 (12): 857–865。土井: 10.1056/NEJM199909163411201。PMID 10486417。
- ^ Micromedex Drugdex 医薬品評価 micromedex.com
- ^ 「TIKOSYN® (ドフェチリド)」。ファイザー。
- ^ Roukoz H、Saliba W (2007 年 1 月)。「ドフェチリド: 新しいクラス III 抗不整脈薬」。Expert Review of Cardiovascular Therapy。5 ( 1): 9–19。doi : 10.1586 /14779072.5.1.9。PMID 17187453。S2CID 11255636 。
- ^ Rasmussen HS、Allen MJ、Blackburn KJ、Butrous GS 、 Dalrymple HW (1992)。「ドフェチリド、新しいクラス III 抗不整脈薬」。Journal of Cardiovascular Pharmacology。20 ( Suppl 2): S96–105。doi :10.1097/00005344-199220002-00015。PMID 1279316 。
- ^ 「ドフェチリド」 Lexicomp. Wulters Kluwer Health、nd Web。<online.lexi.com>。
- ^ Walker DK、Alabaster CT、Congrave GS、Hargreaves MB、Hyland R、Jones BC、他 (1996 年 4 月)。「抗不整脈薬ドフェチリドの体内動態と作用における代謝の重要性。in vitro 研究および in vivo データとの相関」。薬物代謝と体内動態。24 (4): 447–455。PMID 8801060 。
- ^ 「Tikosyn（ドフェチリド）に関する情報」。米国食品医薬品局。2016年3月9日。