ドラッグリポジショニング(ドラッグリポジショニング、リプロファイリング、リタスク、治療切り替えとも呼ばれる)とは、承認済みの医薬品を、当初開発されたものとは異なる疾患や病状の治療に転用することです。[1]これは、安全で効果的なCOVID-19治療法の開発を目指して進められている科学研究の1つです。[2] [3] [4]その他の研究の方向性としては、 COVID-19ワクチンの開発[5]や回復期血漿輸血などがあります。[6]
重症急性呼吸器症候群(SARS)、中東呼吸器症候群(MERS)、HIV/AIDS、マラリアなどの治療薬として開発または使用された既存の抗ウイルス薬のいくつかは、COVID-19の治療薬として研究されており、いくつかは臨床試験に移行しています。[7] [8] [9]
2020年2月、ネイチャー・バイオテクノロジー誌への声明で、米国立衛生研究所ウイルス生態学ユニットの責任者であるヴィンセント・マンスター氏は、「MERS、SARS、[SARS-CoV-2]ウイルスの一般的なゲノムレイアウトと一般的な複製速度と生物学は非常に類似しているため、これらのコロナウイルスの比較的一般的な部分を標的とする薬をテストすることは論理的なステップです」と述べた。[2]
背景
COVID-19のような新たな感染症の発生は、創薬に使える時間が限られているため、臨床使用に適した治療法を発見するという独特の課題を突き付けます。[10] COVID-19の新薬の開発と認可のプロセスは特に長い遅延が見込まれるため、研究者はその間、費用対効果の高い戦略として、承認済みの抗ウイルス薬やその他の薬の既存の概要を調査してきました。[3] [10] 2020年初頭、何百もの病院や大学が、COVID-19に対する再利用の可能性がある既存の安全な薬の独自の試験を開始しました。[11]
薬物の再利用には通常、開発パイプラインに薬物を導入する前に、適切な薬物の認識、臨床モデルにおける薬物効果の体系的な評価、第II相臨床試験における有用性の推定という3つのステップが必要です。[12]
リポジショニングに用いられるアプローチの一つは、RNAゲノム(例:レムデシビル)などのウイルス関連の標的を介して作用する薬剤を探すことである。もう一つのアプローチは、ポリペプチドパッキングを介して作用する薬剤(例:ロピナビル)に関するものである。[10]
パンデミックに関する論文の発表が急がれた結果、不正確な科学論文がいくつか発表された。[13]ヒドロキシクロロキンとレムデシビルの有効性を報告した初期の研究により、食品医薬品局(FDA)や欧州医薬品庁などの医薬品当局は緊急使用許可を発行して適応外使用を承認したが、後に新たな証拠によりこれらの薬剤がCOVID-19の経過に効果がないことが判明したため、この許可は取り消された。[14]これらの偽陽性の結果はベースレートの誤謬の観点から説明でき、COVID-19治療に関する臨床ガイダンスの急速な変更は、候補薬の転用に関する賛否両論のメカニズム的証拠を慎重に評価し[15] 、メタアナリシスなどの標準的な証拠統合ツールを日常的に適用していれば回避できた可能性がある。[16]
モノクローナル抗体
再利用のために研究されているモノクローナル抗体には、抗IL-6薬(トシリズマブ)[17]と抗IL-8薬(BMS-986253)[18]があります(これは、COVID-19専用に開発された 新しいモノクローナル抗体薬と並行しています。)
マブリリムマブは、ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体(GM-CSF-R)を阻害するヒトモノクローナル抗体です。 [19] [20] COVID-19肺炎および全身性高炎症患者の予後を改善できるかどうかが研究されています。ある小規模な研究では、マブリリムマブによる治療は、治療しなかった患者と比較して、ある程度の有益な効果があることが示されました。[21]
2021年1月、英国国民保健サービスは、集中治療室に入院したCOVID-19患者に免疫調節薬トシリズマブとサリルマブを速やかに投与すると死亡リスクが24%減少するという研究結果を受けて有益であるという指針を発表した。[22]
トシリズマブ
トシリズマブは、アクテムラなどのブランド名で販売されており、関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎、多関節型若年性特発性関節炎、巨細胞性動脈炎、サイトカイン放出症候群、COVID-19、全身性硬化症関連間質性肺疾患(SSc-ILD)の治療に使用される免疫抑制剤です。インターロイキン-6受容体(IL-6R)に対するヒト化モノクローナル抗体です。インターロイキン-6 ( IL - 6)は、免疫応答に重要な役割を果たし、自己免疫疾患、多発性骨髄腫、前立腺がんなど多くの疾患の発症に関与しているサイトカインです。トシリズマブは大阪大学と中外製薬が共同で開発し、2003年にホフマン・ラ・ロシュ社がライセンスを取得しました。[23]
トシリズマブは2009年1月に欧州連合で医療用として承認され、[24] 米国では2010年1月に承認されました。 [25] [26]抗凝固剤
治療には血液凝固を防ぐ薬の使用が提案されており、低分子量ヘパリンによる抗凝固療法は、凝固障害(Dダイマー値の上昇)の兆候を示す重症COVID-19患者の転帰改善に関連しているようです。 [27]イタリアではいくつかの抗凝固薬が試験されており、低分子量ヘパリンが患者の治療に広く使用されており、イタリア医薬品庁はその使用に関するガイドラインを発表しました。[28] [29]
科学者たちは、ヘパリンがSARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質に結合して中和する能力があることを特定し、この薬が抗ウイルス薬になる可能性があることを提案した。[30]
4月14日、イタリアで、エノキサパリンナトリウムの予防および治療用量での使用を研究する300人の患者を対象とした多施設共同研究が発表された。[31]
抗凝固剤ジピリダモールはCOVID-19の治療薬として提案されており[32]、臨床試験が進行中である。[33]
抗うつ薬
多くの抗うつ薬には抗炎症作用がある。パリ地域の病院で行われた観察研究では、すでに抗うつ薬を服用していたCOVID-19入院患者は、挿管または死亡のリスクが44%低かったことがわかった。 [34] [35]フルボキサミンとフルオキセチンが2型肺胞細胞を保護することでCOVID-19の重篤な呼吸器症状の発症を防ぐのにどのように貢献しているかという潜在的なメカニズムは、2022年3月のレビューでまとめられている。[36]
フルボキサミン
2021年10月、ブラジルで行われた大規模臨床試験「TOGETHER試験」では、COVID-19の早期診断を受けた高リスク外来患者にフルボキサミン100mgを1日2回10日間投与したところ、入院リスクが最大約65%減少したと報告された。服薬遵守率が低いと効果は約32%に低下したが、これは不耐性によるものと考えられる。服薬遵守率が高いと死亡者数も最大約90%減少した。この薬は抗炎症作用があることから研究されたが、COVID-19に対する作用機序は不明のままである。[37] [38] [39]
12月16日、NIHはフルボキサミンの使用がCOVID関連の入院の発生率に影響を与えなかったことを発見し、この薬の使用を推奨または反対するには証拠が不十分であると判断した。[40]
12月23日、オンタリオ州の臨床実践ガイドラインは、非常に低い確実性の証拠に基づいて、症状発現後7日以内に軽症患者の治療にこの薬の使用を検討することを提案した。[41]
2022年5月、米国食品医薬品局(FDA)は、入手可能な科学的証拠の検討に基づき、 COVID-19の治療にフルボキサミンを使用する緊急使用許可(EUA)の発行要請を却下した。その理由として、入院していないCOVID-19患者の治療にフルボキサミンが重症化や入院を防ぐ効果があると結論付けるにはデータが不十分であると述べた。EUA申請を行ったミネソタ大学のデビッド・ボウルワー教授は、フルボキサミンに課している基準は、パクスロビドやモルヌピラビル、モノクローナル抗体などの他の大手製薬会社の試験とは異なる基準であると述べた。
[42] [43]
抗酸化物質
アセチルシステイン(NAC)
アセチルシステインはCOVID-19の治療薬として検討されている。[44]
駆虫薬
宿主特異的薬物を抗ウイルス療法に転用するという考えは、ルネッサンス期を迎えている。[45]いくつかのケースでは、研究により、急性RNAウイルス感染症の治療におけるそれらの使用には根本的な限界があることが浮き彫りになった。[46]研究されてきた抗寄生虫薬には、クロロキン、[47] 、 ヒドロキシクロロキン、[48] 、メフロキン、[49] 、 [50] 、 イベルメクチン、[51]、アトバコンなどがある。[52]
クロロキンとヒドロキシクロロキン

クロロキンとヒドロキシクロロキンは抗マラリア薬であり、一部の自己免疫疾患にも使用されている。[53] クロロキンはヒドロキシクロロキンとともに、COVID-19の初期の実験的治療薬であった。[54] どちらの薬もSARS-CoV-2感染の予防や治療には役に立たなかった。[55] [56] [57] [58] [59] [60]クロロキンまたはヒドロキシクロロキンをCOVID-19患者に単独療法として、またはアジスロマイシンと併用して投与すると、 QT延長などの有害な結果が伴う。[61] [62] 2024年現在、[update]ヒドロキシクロロキン(アジスロマイシンの追加の有無にかかわらず)がCOVID-19の治療管理に有効であることを科学的証拠は実証していない。[61]
ウイルスが細胞内に侵入するために必要なSARS-CoV-2 S2 スパイクタンパク質の切断は、細胞膜上に位置するプロテアーゼ TMPRSS2 、またはエンドリソソーム内のカテプシン(主にカテプシンL)によって行われます。[63]ヒドロキシクロロキンはエンドリソソーム内のカテプシンLの作用を阻害しますが、カテプシンLの切断はTMPRSS2の切断に比べて小さいため、ヒドロキシクロロキンはSARS-CoV-2感染をほとんど阻害しません。[63]
いくつかの国では当初、クロロキンまたはヒドロキシクロロキンをCOVID-19で入院した患者の治療に使用していたが(2020年3月現在)、この薬は臨床試験で正式に承認されていなかった。[64] [65] 2020年4月から6月にかけて、米国では緊急使用許可が出され、 [66]この病気の潜在的な治療薬として適応外使用された。[ 67 ] 2020年4月24日、FDAは「深刻な心拍リズムの問題」のリスクを理由に、COVID-19の治療薬として「病院や臨床試験以外」での使用に対する警告を発表した。[68]
国際的なSolidarity試験とUK RECOVERY試験で、COVID-19の重症入院患者に効果がないことが証明されたため、COVID-19感染症の治療薬としての使用は取り下げられた。[69] [70] 2020年6月15日、FDAは、この薬がCOVID-19に対して有効である、またはその利点が「既知および潜在的なリスク」を上回ると「信じることはもはや合理的ではない」として、緊急使用許可を取り消した。[71] [72] [73] 2020年秋、国立衛生研究所は、臨床試験の一環としてを除き、COVID-19にヒドロキシクロロキンを使用しないことを推奨する治療ガイドラインを発行した。[53]
2021年、インドではヒドロキシクロロキンが軽症患者の治療に推奨されていました。[74]
2020年には、COVID-19に対するヒドロキシクロロキンの投機的使用により、適応症(マラリアや自己免疫疾患)が確立している人々へのヒドロキシクロロキンの供給が脅かされた。[57]イベルメクチン

イベルメクチンは、動物と人間への使用が確立されている抗寄生虫薬です。 [75]世界保健機関(WHO)、[76]欧州医薬品庁(EMA)[77]米国食品医薬品局(FDA)[78]および米国感染症学会(IDSA)[79]はいずれも、COVID-19の治療または予防にイベルメクチンを使用しないよう勧告しています。
COVID-19パンデミックの初期には、実験室での研究でイベルメクチンがCOVID-19の予防や治療に役立つ可能性があることが示唆された。[80]オンラインでの誤報キャンペーンや擁護活動により、この薬の知名度は一般の人々の間で高まった。科学者や医師の多くは懐疑的であったが、一部の国ではパンデミック対策の一環としてイベルメクチンを採用した。処方箋なしでイベルメクチンを使いたくて獣医用製剤を服用した人もおり、動物治療用のイベルメクチンの供給不足につながった。FDAはこの状況に対応し、問題への注意を引くためにツイートで「あなたは馬ではない」と述べたが、後に訴訟を起こされた。[81] [82]
その後の研究ではイベルメクチンのCOVID-19に対する有用性は確認されず、[83] [84] 2021年には、その有用性を実証した研究の多くが誤りであったり、誤解を招くものであったり、詐欺的なものであったことが明らかになった。[85] [86]それにもかかわらず、イベルメクチンに関する誤情報はソーシャルメディア上で広まり続け、この薬は反ワクチン派や陰謀論者にとって依然として話題となっている。[87]抗ウイルス薬
研究は、 MERS-CoV、SARS-CoV、ウエストナイルウイルスなど、以前に開発された承認済みの抗ウイルス薬を再利用することに焦点を当てています。[88]これらには、ファビピラビル、[88]、 レムデシビル、[89]、 リバビリン、[90]、 トリアザビリン、[91]、ウミフェノビルが含まれます。[92]
アルテスネート/ピロナリジンの組み合わせは、 Hela細胞を用いたin vitro試験でSARS-CoV-2に対する阻害効果があることがわかった。アルテスネート/ピロナリジンは24時間後に99%以上のウイルス力価阻害率を示し、細胞毒性も低下した。[93] 2020年7月に発表されたプレプリントでは、ピロナリジンとアルテスネートがヒト肺上皮細胞(Calu-3)を用いてSARS-CoV-2およびインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を示すことが報告されている。[94]韓国[95] [96] [97]および南アフリカで第II相臨床試験が行われている。 [98]
モルヌピラビルはインフルエンザの治療薬として開発された薬で、COVID-19の治療薬として第3相試験が行われている。[99] [100] [101] [102] [103] 2020年12月、科学者らは、インフルエンザの治療薬として開発された抗ウイルス薬モルヌピラビルが、フェレットにおけるSARS-CoV-2の伝染を24時間以内に完全に抑制できることを報告した。フェレットのCOVID-19伝染は、人間の若年成人集団におけるSARS-CoV-2の拡散と非常によく似ていることがわかった。[104] [105] 2021年10月1日時点で査読されていない臨床試験では、経口摂取したモルヌピラビルがCOVID-19と診断された患者の入院リスクを減らし、死亡を防ぐことができることが示唆されている。この薬は効果を発揮するためには早期に投与する必要がある。[106] [107] 2022年1月1日現在、モルヌピラビルは英国、インド、米国でCOVID-19に対する緊急使用が承認されている。[108]
ニクロサミドは、韓国で行われた試験管内薬物スクリーニング試験において抗ウイルス薬の候補として特定されました。 [109]
プロテアーゼ3CLproを特異的に標的とするプロテアーゼ阻害剤は、 CLpro-1、GC376、ルピントリビルなど、研究室で研究開発されています。[110] [111] [112]
コロナウイルス属はリバビリンに対して本質的な耐性を持っている。[113]
ソホスブビル/ダクラタスビルは、C型肝炎の治療のために開発された薬剤の組み合わせです。2020年10月に行われたメタアナリシスでは、入院患者にこの薬剤の組み合わせを投与した場合、全死亡リスクが有意に低下することがわかりました。[114]
ファビピラビル
ファビピラビルは、日本でインフルエンザの治療薬として承認されている抗ウイルス薬です。[115] [88]他の抗ウイルス薬と比較して、ファビピラビルがCOVID-19患者の転帰を改善する可能性があることを示唆する証拠は限られていますが、結論を出す前にさらに厳密な研究が必要です。[116]
中国の武漢と深センでの臨床試験では、ファビピラビルが「明らかに効果的」であることが示されたと主張した。 [117]深センの35人の患者のうち、平均4日で陰性となったのに対し、投与を受けなかった45人の患者の罹病期間は11日であった。[118]武漢で実施された肺炎患者240人を対象とした研究では、半数にファビピラビルが投与され、残りの半数にウミフェノビルが投与された。研究者らは、ファビピラビルで治療した場合、患者の咳や発熱からの回復が早まったが、各グループで人工呼吸器による治療を必要とするより進行した病状に進行した患者の数に変化はなかったことを発見した。[119]
イタリアは2020年3月22日、COVID-19に対する実験的使用のためにこの薬を承認し、この病気の影響が最も大きい3つの地域で試験を開始しました。[120]イタリア医薬品庁は、この薬を支持する既存の証拠は乏しく、予備的なものであることを国民に注意喚起しました。[121]
2020年5月30日、ロシア保健省はファビピラビルのジェネリック版であるアビファビルを承認し、臨床試験の第一段階で非常に有効であることが証明されました。[122] [123] [124]
2020年6月、インドは、グレンマーク・ファーマシューティカルズ社が開発したファビプラビルのジェネリック版であるファビフルを、COVID-19の軽症から中等症の治療に使用することを承認した。[125]
2021年5月26日、システマティックレビューでは、入院後最初の7日間に投与した場合、臨床的改善の可能性が24%高くなることが判明しましたが、入院患者や軽度または中等度の症状の患者を含むどのグループでも死亡率の統計的に有意な減少は見られませんでした。[126] [127]
ロピナビル/リトナビル

2020年3月、SARS-CoV-2ウイルスの主なプロテアーゼ(3CLpro)が感染後治療薬のターゲットとして特定されました。この酵素は、複製関連ポリタンパク質の処理に不可欠です。この酵素を見つけるために、科学者は2020年1月に中国の研究者によって公開されたゲノムを使用して、主なプロテアーゼを分離しました。[128]ヒト 免疫不全ウイルス(HIV)の治療に承認されているプロテアーゼ阻害剤であるロピナビルとリトナビルは、コロナウイルス、SARS、およびMERSに対する活性の予備的な証拠があります。[7] [129]潜在的な併用療法として、これらは2020年のCOVID-19に関する世界的な連帯プロジェクトの2つの第III相アームで一緒に使用されています。[129] [130]中国で行われたロピナビルとリトナビルの併用に関する予備研究では、COVID-19で入院した人々に効果はありませんでした。[131]
抗ウイルス薬ロピナビルとリトナビルの合剤であるロピナビル/リトナビル(カレトラ)の1つの研究では、「効果は認められなかった」という結論が出ている。[131] [132]これらの薬は、プロテアーゼに結合することでHIVの複製を阻害するように設計された。コロラド大学の研究者チームは、SARS-CoV-2のプロテアーゼに結合する化合物を見つけるために、これらの薬の改良を試みている。[133]科学界からは、HIV/AIDS用に特別に開発された薬を再利用することに資源を向けることに対して批判がある。なぜなら、そのような薬は、標的とする特定のHIV-1プロテアーゼを欠くウイルスに対しては効果がない可能性が高いからである。 [2] WHOは、国際的な連帯試験にロピナビル/リトナビルを含めた。[134]
6月29日、英国リカバリー試験の主任研究者らは、重症COVID-19感染症で入院した1,596人に対して28日間の治療を行ったが、ロピナビル・リトナビルの使用による臨床的利益はなかったと報告した。[135] [136]
2020年10月に発表された研究では、米国食品医薬品局(FDA)が承認したSARS-CoV-2スパイク(S)タンパク質を標的とする薬剤をスクリーニングし、ロピナビルの現在の不均衡な配合処方が、受容体結合ドメイン-ヒトアンジオテンシン変換酵素-2(RBD-hACE2)相互作用に対するリトナビルの阻害活性を実際に妨げ、COVID-19症例における治療効果を事実上制限する可能性があることが示唆された。[137]
2022年にはPANORAMIC試験で、ニルマトレビルとリトナビル、モルヌピラビルの併用が、50歳以上の人や基礎疾患によりリスクが高い人の入院を予防し、回復を早める効果があるかどうかを試験している。[138] [139] 2022年3月現在、16,000人を超える人が参加者として登録されており、COVID-19の抗ウイルス薬に関する最大規模の研究となっている。[140]
レムデシビル

レムデシビルは、ベクルリーというブランド名で販売されており、[141] [142]バイオ医薬品会社ギリアド・サイエンシズが開発した広域スペクトルの抗ウイルス薬です。[143]静脈注射で投与されます。[144] [145] COVID-19パンデミックの間、レムデシビルは多くの国でCOVID-19の治療のための緊急使用が承認または許可されました。[146]
レムデシビルはもともとC型肝炎の治療薬として開発され[147]、その後エボラウイルス感染症やマールブルグウイルス感染症の治療薬として研究され[148]、その後COVID-19の感染後治療薬として研究されました[149] 。
レムデシビルはGS-441524一リン酸の細胞内送達とそれに続くウイルスRNAポリメラーゼのリボヌクレオチド類似体阻害剤であるGS-441524三リン酸への生体内変換を可能にすることを目的としたプロドラッグである。[150]
健康なボランティアで最も一般的な副作用は、血中肝酵素値の上昇です。[141] COVID-19に感染した人で最も一般的な副作用は吐き気です。[141]副作用には、肝臓の炎症や、吐き気、低血圧、発汗を伴う輸液関連反応などがあります。 [151]
米国食品医薬品局(FDA)はこれをファーストインクラスの医薬品とみなしている。[152]免疫調節治療
バリシチニブ
2022年5月、米国食品医薬品局(FDA)は、酸素補給、非侵襲的または侵襲的人工呼吸器、または体外式膜型人工肺(ECMO)を必要とする入院中の成人のCOVID-19治療薬としてバリクチニブを承認した。 [153] [154]バリクチニブは、FDAの承認を受けたCOVID-19に対する最初の免疫調節治療薬である。[154]
米国では、バリクチニブは、補助酸素、非侵襲的または侵襲的機械的人工呼吸器、または体外式膜型人工肺を必要とする2歳から18歳未満の入院患者のCOVID-19治療に対する緊急使用許可(EUA)に基づいて承認されています。[153]
免疫抑制剤
アナキンラ
2021年12月、アナキンラ(キネレット)は、欧州連合で、肺炎を患い酸素補給(低流量または高流量酸素)を必要とし、suPAR(可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体)と呼ばれるタンパク質の血中濃度が1mlあたり6ng以上で重度の呼吸不全を発症するリスクがある成人のCOVID-19治療薬として承認されました。" [155] [156]
インターフェロン
COVID-19治療に有効である可能性がある免疫調節作用を持つ薬剤としては、インターフェロンβ、ペグインターフェロンα-2a、ペグインターフェロンα- 2bなどのI型インターフェロンが挙げられる。[157] [158]
IFN-β 1bは、ロピナビル/リトナビルおよびリバビリンとの併用によるオープンラベルランダム化比較試験で、ロピナビル/リトナビル単独と比較して、ウイルス量を大幅に減らし、症状を緩和し、サイトカイン反応を減らすことが示されています。<Lancet 2020;395(10238):1695-1704> IFN-βは、 HIV治療薬ロピナビルおよびリトナビルとの併用で国際的な連帯試験に含まれます。 [157] REMAP-CAPも同様です。 [158]フィンランドのバイオテクノロジー企業Faron Pharmaceuticalsは、ARDS用のINF-betaの開発を続けており、連帯試験を含むCOVID-19に対する世界的な取り組み[ which? ]に関与しています。 [159]英国のバイオテクノロジー企業Synairgenは、もともとCOPDの治療薬として開発された薬剤であるIFN-βの試験を開始しました。[134]
ステロイド
全身性コルチコステロイドは、COVID-19で入院した患者の30日間の全死亡率を低下させるという、わずかではあるが統計的に有意な有益な効果がある。[160]
ブデソニド
COVID-19感染の初期段階でこの吸入ステロイドを投与すると、緊急医療が必要になる可能性が減り、回復までの時間が短縮されることがわかっています。[161] [162]さらなる研究が進行中です。[162] 2021年4月、ブデソニドは英国当局により、COVID-19の治療にケースバイケースで適応外使用が承認されました。[163]
シクレソニド
喘息用の吸入ステロイド薬であるシクレソニドは、韓国で行われた試験管内薬物スクリーニング試験で抗ウイルス薬の候補として特定されました。 [109]これは、COVID-19の発症前の患者の治療に使用されており、臨床試験が行われています。[164]
デキサメタゾン

デキサメタゾンは、リウマチ性疾患、皮膚疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患など、さまざまな症状に使用されているコルチコステロイド薬です。[165] 2020年2月に発表された、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の治療におけるデキサメタゾンの多施設ランダム化比較試験では、人工呼吸器の必要性と死亡率が減少したことが示されました。[166]デキサメタゾンは、酸素補給を必要とする人にのみ有効です。7つのランダム化試験を分析した後、[167] WHOは、重症または危篤の患者の治療ガイドラインで全身性コルチコステロイドの使用を推奨し、重症の基準を満たさない人には使用しないことを推奨しています。[168]
6月16日、オックスフォード大学の RECOVERY試験はプレスリリースを発表し、この薬は人工呼吸器を装着した参加者の死亡率を約3分の1、酸素を装着した参加者の死亡率を約5分の1減らすことができるという予備的な結果を発表した。呼吸補助を必要としない患者には効果がなかった。研究者らは、人工呼吸器を装着した患者8人をデキサメタゾンで治療すると1人の命が救われ、酸素を装着した患者25人を治療すると1人の命が救われたと推定した。[169]複数の専門家は、結果をより広く分析できるように、完全なデータセットを早急に公開するよう求めた。[170] [171]プレプリントは6月22日に公開され[172]、査読済み論文は7月17日に掲載された。[173]
これらの予備的な結果に基づき、米国国立衛生研究所(NIH)は、人工呼吸器を装着している、または酸素補給を必要としているが人工呼吸器を装着していないCOVID-19患者に対して、デキサメタゾンによる治療を推奨している。NIHは、酸素補給を必要としないCOVID-19患者にはデキサメタゾンを使用しないよう推奨している。[174] 2020年7月、世界保健機関(WHO)は、デキサメタゾンまたは他のステロイドを含めた治療ガイドラインの更新を進めていると発表した。[175]
アメリカ感染症学会(IDSA)のガイドライン委員会は、重症COVID-19患者にグルココルチコイドの使用を提案している。重症とは、室内空気中の酸素飽和度(SpO2 )が94%以下で、酸素補給、人工呼吸器、または体外式膜型人工肺(ECMO)を必要とする患者と定義される。[176] IDSAは、酸素補給を必要とする低酸素症のないCOVID-19患者にはグルココルチコイドを使用しないことを推奨している。[176]
2020年7月、欧州医薬品庁(EMA)は、入院中のCOVID-19患者の治療にデキサメタゾンを使用したRECOVERY研究群の結果の検討を開始し、その結果についての意見を述べた。特に、COVID-19の成人患者の治療におけるこの薬の潜在的な使用に焦点を当てた。[177]
2020年9月、WHOはCOVID-19に対するコルチコステロイドの使用に関する最新のガイダンスを発表しました。[178] [179] WHOは、重症および危篤状態のCOVID-19患者の治療には、全身性コルチコステロイドを使用しないよりも使用することを推奨しています(中程度の確実性のエビデンスに基づく強い推奨)。[178] WHOは、重症ではないCOVID-19患者の治療にはコルチコステロイドを使用しないことを提案しています(低い確実性のエビデンスに基づく条件付き推奨)。[178]
2020年9月、欧州医薬品庁(EMA)は、酸素補給療法を必要とする成人および青年(12歳以上、体重40キログラム(88ポンド)以上)へのデキサメタゾンの使用を承認した。[180]デキサメタゾンは経口摂取するか、静脈への注射または点滴で投与することができる。[180]
ヒドロコルチゾン
2020年9月、 WHOのCOVID-19治療に関する迅速エビデンス評価(REACT)作業部会が発表したメタ分析では、ヒドロコルチゾンは他の通常治療やプラセボと比較して、重症COVID-19患者の死亡率を低下させるのに効果的であることが判明した。[181]
コルチコステロイドの使用は、糞線虫症の患者に重篤で致命的な「過剰感染」症候群を引き起こす可能性がある。糞線虫症は、糞線虫にさらされた集団の基礎疾患である可能性がある。このリスクは、ステロイド治療の前にイベルメクチンを予防的に使用することで軽減できる。 [182]
メチルプレドニゾロン
2020年3月から4月にかけて、小規模なバイオインフォマティクス企業であるAdvaitaBioは、自社のデータ分析プラットフォームであるiPathwayGuideを使用して、COVID-19患者から入手可能になった最初のトランスクリプトミクスデータセットの1つを分析しました。[183] この分析により、メチルプレドニゾロンがこの疾患の重症例の患者に役立つ可能性のある薬剤として特定されました。分子データの分析により、重症COVID-19患者はサイトカインストーム症候群に苦しんでいることが示され、メチルプレドニゾロンがサイトカインストームによって引き起こされる重要な遺伝子発現変化の多くを元に戻すのに役立つ特定の経路とメカニズムも特定されました。[184]その後、ヘンリーフォードヘルスシステムで実施された臨床試験では、メチルプレドニゾロンが死亡率を約44%(29.6%から16.6%)低下させたことが示されました。[185]この結果は、当時COVID-19患者に全身ステロイドを使用しないことを推奨していた世界保健機関の勧告と明らかに矛盾していた。[186]これに加えて、COVID-19関連の初期の論文が撤回されたことで非常に緊迫した科学的環境となり、[187] これらの結果の発表は数ヶ月遅れた。メチルプレドニゾロンは安価で広く入手可能であり、何千人もの死を防ぐことができたはずなので、これは非常に残念なことだった。数ヶ月後、RECOVERY試験(上記のデキサメタゾンを参照)の結果も、ステロイドが死亡率を低下させるのに効果的であることを示し、COVID-19に対するステロイド治療に関する一般的な見解を変えるのに役立った。重症COVID-19患者にステロイド剤を初めて提案した薬物転用分析は、最終的にバイオインフォマティクス誌に掲載されました[184]現在、メチルプレドニゾロンやデキサメタゾンなどのステロイド剤は、COVID-19の重症患者に対する標準治療の一部となっています。
集中治療室入院、人工呼吸器の必要性、または死亡を防ぐという複合エンドポイントでは、メチルプレドニゾロンを入院初期に使用した場合、患者1人に利益をもたらすために必要な治療数(NNT)はわずか5でした。メチルプレドニゾロンが死亡を回避するために必要なNNTは、入院患者全員でわずか8でした。 [185] [186]これは、デキサメタゾン(上記のデキサメタゾンを参照)のRECOVERY試験(NCT04323592)とは対照的です。RECOVERY試験では、人工呼吸器を使用している患者のNNTは8で、死亡を防ぐために酸素を必要とした患者のNNTは25でした。
ビタミン
ビタミンC
ビタミンCの補給は、代謝要求の増加により感染の急性期にビタミンの血清レベルが枯渇するため、COVID-19の支持的管理の一環として提案されている。[188] 2021年4月、米国国立衛生研究所(NIH)のCOVID-19治療ガイドラインは、「COVID-19の予防または治療にビタミンCの使用を推奨または反対するにはデータが不十分である 」と述べた。[189] 2022年12月に投稿された更新では、NIHの立場は変更されていない。
- COVID-19治療ガイドライン委員会(委員会)が、入院していない患者に対するCOVID-19の治療にビタミンCを使用することを推奨する、または推奨しないという十分な証拠はありません。
- 入院患者のCOVID-19治療にビタミンCを使用することを推奨する、あるいは推奨しないという証拠は不十分である。[190]
重症COVID-19で入院した人を対象とした3つのメタアナリシス(含まれている臨床試験の重複率が高い)では、ビタミンCを投与した場合、投与しなかった場合と比較して、全原因による院内死亡リスクが大幅に減少したと報告されている。2つのグループ間で、人工呼吸器の使用頻度、入院期間、集中治療室滞在期間に有意差はなかった。試験の大部分では、ビタミンの静脈内投与が使用されていた。[191] [192] [193]ビタミンC治療を受けた人では、急性腎障害がより少なかった。ビタミンによるその他の有害事象の頻度に違いはなかった。[193] 3つのジャーナル記事はすべて、最新のガイドラインと推奨事項を発行する前に、死亡率に対する利点を確認するためのさらなる大規模な研究が必要であると結論付けている。[191] [192] [193]
ビタミンD

COVID-19パンデミックの間、重症COVID-19とビタミンD欠乏症の危険因子には大きな重複があることから、ビタミン Dの状態とサプリメントへの関心が高まっている。[194]これらには肥満、高齢、黒人またはアジア系の民族的起源が含まれ、これらのグループではビタミンD欠乏症が特に一般的であることは注目に値する。[194]
国立衛生研究所(NIH)のCOVID-19治療ガイドラインでは、「COVID-19の予防や治療にビタミンDを使用することを推奨する、または推奨しないという証拠は不十分である」と述べられている。[195]
ビタミンDサプリメントの摂取を検討するという一般的な推奨は、特に西洋人のビタミンD欠乏のレベルを考慮して、繰り返し行われてきました。[196] 2021年2月現在[update]、英国国立医療技術評価機構(NICE)は 、日光にほとんど当たらない人に対して少量のビタミンDサプリメントの摂取を推奨し続けていますが、 臨床試験の一環としてでない限り、医師はCOVID-19の予防や治療のみを目的としてビタミンDサプリメントを提供すべきではないと推奨しています。[196]
複数の研究で、既存のビタミンD欠乏症と病気の重症度との関連が報告されている。これらの研究に関するいくつかのシステマティックレビューとメタアナリシスでは、ビタミンD欠乏症はCOVID-19に感染する確率が高くなる可能性があることが示されており、入院の相対的増加や死亡率が約80%になるなど、欠乏症と病気の重症度の間には有意な関連があることが明確に示されている。[197] [198] [199]含まれている研究のいくつかの質と、これが因果関係を示しているかどうかは疑問視されている。[200]
COVID-19感染の予防や治療、特にビタミンD欠乏症の患者に対する経口ビタミンDとその代謝物(カルシフェジオールなど)の使用を評価する臨床試験が多数実施中または完了している。 [201] [202] [194] [203]
入院中のCOVID-19患者における経口ビタミンD補給が集中治療室(ICU)入院の必要性と死亡率に及ぼす影響は、メタ分析の対象となっている。[204]ビタミンD補給を受けた患者のICU入院率は大幅に低く、補給を受けなかった患者のわずか36%であった(p<0.0001)。[204]このメタ分析では、死亡率への有意な影響は認められなかった。[204]これらの分析の確実性は、ビタミンD3(コレカルシフェロール)とカルシフェジオールの両方を含む研究の異質性によって制限されているが、これらの知見はCOVID-19の重症度を改善する潜在的な役割を示しており、死亡率への影響を立証するにはより堅牢なデータが必要である。[204] [205]
25-ヒドロキシビタミンDであるカルシフェジオールはより速く活性化され、[206]いくつかの試験で使用されています。[202]発表された結果のレビューでは、カルシフェジオールの補給はCOVID-19患者のICU入院リスクに対する保護効果を持つ可能性があることが示唆されています。[200]
鉱物
亜鉛
国立衛生研究所(NIH)のCOVID-19治療ガイドラインでは、「COVID-19の治療に亜鉛を使用することを推奨する、または推奨しないという証拠は不十分である」と述べ、「臨床試験(BIII)を除き、COVID-19の予防のために推奨される食事摂取量を超える亜鉛補給は推奨しない」としている。[207]
その他
- 抗生物質:COVID-19治療薬として再利用できる可能性があると特定されている抗生物質には、以下のものがある[208] [209]。
- ブシラミン:2020年7月31日、米国食品医薬品局(FDA)は、軽症から中等症のCOVID -19患者における抗リウマチ剤ブシラミンの安全性と有効性を評価するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照確認第III相臨床試験プロトコルを進めることをRevive Therapeuticsに許可しました。 [217]
- クロホクトールは、細菌静止抗生物質であり、COVID-19の治療薬として提案されている。[218] [219]マウスを使った研究では、クロホクトールがSARS-CoV-2の複製を阻害することが示された。[220] [221]
- コルヒチン:カナダのモントリオール心臓研究所の研究者らは、COVID-19の軽症患者の炎症や肺合併症を軽減するコルヒチンの役割を研究している。 [222] COLCORONAと名付けられたこの研究では、COVID-19と診断され、入院を必要としない軽症を経験した40歳以上の成人6000人を募集していた。 [ 222] [223]妊娠中または授乳中の女性、または効果的な避妊法を持っていない女性は対象外だった。試験結果は良好だが、決定的ではない。[223]
- フェノフィブラートとベザフィブラートは、COVID-19の生命を脅かす症状の治療に提案されている。[32] [224]フェノフィブラートはまた、イスラエルの研究で、入院中のCOVID-19患者の重度の進行性炎症マーカーを治療後48時間以内に低下させた。[225]コロナウイルスの増殖を阻害することで、非常に有望な結果を示した。[226]
- ナノフェンレチニドはナノ粒子サイズのフェンレチニドであり、リンパ腫の適応症で臨床に入ることが承認された再利用された腫瘍学の薬です。[227]韓国で行われたin vitro薬物スクリーニングアッセイで抗ウイルス薬の候補として特定されました。 [109]フェンレチニドの臨床的安全性プロファイルは、併用療法の理想的な候補にもなります。[引用が必要]
- ヒスタミン H 2受容体拮抗薬は現在研究中です。
- イブプロフェン:COVID-19患者の呼吸困難につながる肺損傷の重症度と進行を軽減するイブプロフェンの有効性を判断するため、「リベレート」と呼ばれる試験が英国で開始されました。被験者は通常の治療に加えて、この薬の特別な製剤である脂質イブプロフェンを3回投与されます。[229] [230]
- インフルエンザワクチン:ブラジルで行われた臨床コホート研究では、最近のインフルエンザワクチンを接種したCOVID-19患者は、集中治療のサポートや侵襲的な呼吸サポートの必要性が少なく、死亡する可能性も低かったことが判明した。[231]
- シルデナフィルは、バイアグラというブランド名でよく知られており、COVID-19の治療薬として提案されており[32]、第 3相臨床試験が進行中です。[232]
効果がないことが判明
アスピリン、ヒドロキシクロロキン[233] 、アジスロマイシン[234]、コルヒチンの使用はCOVID-19に対して効果がないことがわかった。[235] ロピナビルとリトナビルの併用はCOVID-19に対して効果がないことがわかった。[ 135 ] [ 235 ]エテセビマブとバムラニビマブの併用はオミクロン変異株に対して効果がないことがわかった。[235]
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推奨事項4。重症*COVID-19で入院している患者に対して、IDSAガイドラインパネルは、グルココルチコイドを投与しないよりも投与することを推奨している。(条件付き推奨、エビデンスの確実性:中程度)
備考:デキサメタゾンが入手できない場合は、デキサメタゾン6mgをIVまたはPOで10日間(または退院が早ければ退院まで)、または同等のグルココルチコイド用量で代用してもよい。デキサメタゾン6mg/日の代替グルココルチコイドの1日総投与量に相当するのは、メチルプレドニゾロン32mgおよびプレドニゾン40mgである。
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外部リンク
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