リカバリートライアル

COVID-19治療のランダム化評価（RECOVERY試験）^[1]は、英国で重度のCOVID-19感染症で入院した人々に対する可能な治療法を検討する大規模臨床試験です。^{[2] [3] [4]この試験は後に}インドネシア、ネパール、ベトナムに拡大されました。^[5]この試験では、成人を対象に10の介入（8つの再利用薬、1つの新開発薬、および回復期血漿）をテストしました。^[2]

RECOVERY試験は、大規模なランダム化比較試験です。^{[2] [6]}これは「オープンラベル」研究です。治療を受ける人々と担当の臨床医はどちらも、どの治療が施されているかを知っています。^[2]これは多群適応型臨床試験であり、試験の進行に伴って新しい治療法が追加される可能性があり、結果が出たら他の治療「群」の新規登録が締め切られます。^[4]

急速に拡大するCOVID-19パンデミックにとって、この治験の非常に迅速な立ち上げは極めて重要だった。治験の考案者の一人であるマーティン・ランドレー氏は2021年3月に「この治験は、パンデミックに限らず、提供できるものについて新たな基準を設定したと思う。治験を開始するのに何年もかかるような状況に戻ってしまうのは悲劇だ」と述べた。^[7]

COVID-19で入院した人が治験に登録されると、治験治療を受けるために自動的に無作為に割り当てられます。その患者に禁忌（または適応）となる治療法、または利用できない治療法がある場合、その治療法は無作為化プロセスに含まれません。主な無作為化段階は3つの部分で構成されており、患者には治験治療がまったく割り当てられない場合、1つ、2つ、または3つ割り当てられる場合があります。病気が進行した場合は、2回目の無作為化が行われることもあります。^[8]

この試験の主な目的は、「最初のランダム化後28日目における全死亡率に対する試験治療の効果について信頼性の高い推定値を提供すること」である。^{[2] [6]}

試験プロトコルは2020年3月に開発されました。この設計は、当時COVID-19の入院患者数が膨大になる可能性に直面していた病院スタッフの管理負担を最小限に抑えるものでした。^{[9] [8]}

2021年6月25日現在、重症COVID-19感染症で入院している患者には、以下の治療がランダムに割り当てられている：^[2]

• バリシチニブ（関節リウマチに使用される免疫調節薬）
• ジメチルフマル酸（成人のみ、初期段階の評価）
• インフリキシマブ（成人のみ）
• 高用量デキサメタゾン（低酸素症の成人のみ）

PIMS-TSの小児には、以下のものも割り当てられる可能性がある。^[10]

• 低用量デキサメタゾン（炎症を抑えるステロイド）
• 静脈内免疫グロブリン
• トシリズマブ(抗炎症薬)
• アナキンラ（抗炎症薬）

以下の治療法はこれまで試験に組み入れられ、肯定的な結果が得られています。

• 低用量デキサメタゾン
• トシリズマブ
• REGN-COV2（2つの抗ウイルスモノクローナル抗体のカクテル）
• バリシチニブ

以下の治療法は以前にも試験に含まれていましたが、効果がないことが示されたため新規の参加は締め切られました。^{[11] [12] [13] [14]}

• ロピナビル-リトナビル（HIV治療薬）
• ヒドロキシクロロキン（マラリアやリウマチの治療に使用される）
• アジスロマイシン（抗生物質）
• 回復期血漿（COVID-19から回復した人の血漿で、 SARS-CoV-2ウイルスに対する抗体が含まれている可能性がある）
• アスピリン（一般的に使用される血液凝固阻止剤）
• コルヒチン（痛風の治療薬）

この試験はオックスフォード大学のナフィールド人口保健学部と医学部によって運営されており^{[12] [9]}、国立保健研究所（NIHR）の支援を受けている。この研究は、試験の共同主任研究者を務めるピーター・ホービーとマーティン・ランドレイが主導している。 ^{[15] [16] 2020年7月までに、この試験は英国の176の}NHS病院で進行中であり、何千人もの医療専門家が参加している。^[17]

試験は2020年3月に開始されました。2021年3月現在、この試験には英国の病院に入院している4万人以上のCOVID-19患者が登録されています。^[7] 主要な完了予定日は2021年12月、研究完了予定日は2031年12月です。 ^{[6] [13]}

2020年6月、プレプリントで予備結果が発表され、低用量デキサメタゾン治療により、重度のCOVID-19感染により人工呼吸器を必要とする入院患者の死亡率が3分の1減少し、酸素療法を受けた患者では5分の1減少したことが示された。酸素を必要としない患者には利益はなく、害の可能性もあった。^{[18]この予備報告はその後、}ニューイングランド医学ジャーナルに掲載された。^[19]

プレプリントの6日前に、これらの結果はニュースリリースで発表されました。^[20]同日、英国の治療警告が発令され、英国のすべての主任医務官は、最終論文の発表に先立ち、例外的に英国全土の臨床実践を直ちに変更することを推奨しました。^[21]

プレプリントの出版後、デキサメタゾンの需要は急増した。^[22]

RECOVERY試験の予備的かつ未発表の結果に基づき、米国国立衛生研究所COVID-19治療ガイドライン委員会は、人工呼吸器を使用している、または酸素補給を必要とするCOVID-19患者にはデキサメタゾンを推奨し、酸素補給を必要としない患者にはデキサメタゾンを推奨しなかった。^[23]

^{他の国々では、日本、 [24]、}台湾^[25]、南アフリカ^[26]など、標準的な医療の一環としてこの薬を特別に承認しました。

2020年8月のHealth Data Research UKオープンアクセス出版物賞を受賞したプレプリント研究では、この発見により6か月間で世界中で約65万人の命が救われることが判明しました。^{[27] [28]}

BMJの研究編集者であるジョン・フレッチャーは、デキサメタゾンの研究結果には「限界と懸念すべき点」があると指摘した。^[22]

• 試験に参加した患者の約3分の1は28日間の試験期間の終了時にまだ入院していたため、最終的な結果は不明でした。^[22]
• 免疫抑制剤であるデキサメタゾンは、免疫系がまだ過剰反応して炎症を起こしていない患者では、病気を悪化させ、感染を長引かせる恐れがある。^{[9] [29]}
• プレプリントの著者らは、登録時に酸素を必要としなかった患者に対して「結果は危害の可能性と一致している」と警告した。^[18]この試験では、これらの患者の死亡率が22％増加したことが観察された（率比1.22 [95％信頼区間0.93～1.61]、p = 0.14）が、この観察結果は偶然によるものである可能性もある。^[18]
• この発表を受けて、WHOはデキサメタゾンは厳密な臨床監視の下で重篤または危篤状態の患者にのみ使用すべきであると強調し、「この薬が軽症患者や予防措置として有効であるという証拠はなく、害を及ぼす可能性がある」と述べた^[30]。

この最初の調査結果は、WHOのCOVID-19治療のための迅速エビデンス評価（REACT）ワーキンググループによって2020年9月に発表された系統的レビューでも再現されました。^[31]

2020年6月の試験では、 COVID-19で入院した患者に対するヒドロキシクロロキンの使用には臨床的利益がないことが判明した。 ^[12]

2020年6月、この試験の主任研究者らは、重度のCOVID-19感染症で入院した1,596人に対して28日間の治療でロピナビル・リトナビルを使用したが、臨床的利益はなかったと報告した。^[11]これらの結果は、2020年10月5日にランセット誌に掲載された。^[32]

2020年12月、主任研究者らは、COVID-19で入院した患者に対するアジスロマイシンの有効性は認められなかったと発表した。2582人の患者がアジスロマイシンを投与され、5182人が通常の治療のみに無作為に割り付けられた。両コホートの28日死亡率は19％だった。^[13]これらの予備結果は同日プレプリントとして発表された。^{[33] [34]}

2021年1月、主任研究者らは治験の回復期血漿群の終了を発表した。10,405人の患者から報告された1,873人の死亡のうち、治験では「主要評価項目である28日死亡率に有意差はなかった（回復期血漿18％対通常治療単独18％、リスク比1.04 [95％信頼区間0.95-1.14]、p=0.34）」と報告された。^[14]完全な結果を含む論文は2021年5月14日に発表された。^[35]

トシリズマブは、重症COVID-19の入院患者に投与すると死亡リスクを大幅に低減します。トシリズマブに割り当てられた2022人の患者と、標準的な入院治療を受けた2094人を比較しました。「トシリズマブ群の患者のうち596人（29％）が28日以内に死亡したのに対し、通常治療群の患者は694人（33％）でした（率比0.86; [95％信頼区間[CI] 0.77〜0.96]; p = 0.007）、絶対差は4％でした。」トシリズマブの投与により、28日以内に退院する可能性も高まりました。^{[36] [37] [38] [39]}

この結果は、集中治療室の患者に対するトシリズマブの有効性に関するRemap-Cap試験の以前の結果を裏付けるものであり、その結果をより広い患者群にまで拡大したものである。^[40]

2024年1月に試験の主任研究者によって発表された研究では、ジメチルフマル酸は入院中のCOVID-19患者の臨床転帰を有意に改善しなかったことが判明した。^[41]

• 連帯裁判
• PANORAMIC試験
• AGILEトライアル
• COVID-19治療薬開発

• 公式サイト
• 試験プロトコル（v12.1）2020年12月16日