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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ m ɔː l n u ˈ p ɪər ə v ɪər / MAWL -noo- PEER -ə-veer |
| 商号 | ラジェヴリオ |
| その他の名前 | MK-4482、EIDD-2801 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a622027 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ７ |
| モル質量 | 329.309 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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モルヌピラビルは、ラジェヴリオというブランド名で販売されており、特定のRNAウイルスの複製を阻害する抗ウイルス薬です。[7] SARS-CoV-2に感染した人のCOVID-19の治療に使用されます。[7]経口摂取します。[7]
モルヌピラビルは合成ヌクレオシド誘導体N4-ヒドロキシシチジンのプロドラッグであり、ウイルスRNAの複製中にコピーエラーを導入することで抗ウイルス作用を発揮します。[13] [14]
モルヌピラビルはもともとエモリー大学の医薬品イノベーション企業であるDrug Innovation Ventures at Emory（DRIVE）によってインフルエンザの治療薬として開発されたが、変異原性の懸念から中止されたと報告されている。[ 15 ] [ 16 ]その後、マイアミに拠点を置くリッジバック・バイオセラピューティクス社が買収し、同社は後にメルク社と提携してこの薬のさらなる開発を行った。[17]
プラセボ対照二重盲検ランダム化臨床試験での肯定的な結果に基づき、 [18] [19]モルヌピラビルは2021年11月に英国で医療用として承認されました。[7] [20] [21] [22] 2021年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、他の治療法が実行不可能な特定の集団で使用するためにモルヌピラビルに緊急使用許可（EUA）を与えました。 [10]緊急使用許可は、有効性に関する疑問と、モルヌピラビルの変異原性作用により免疫を回避しCOVID-19パンデミックを長引かせる新しい変異体を生み出す可能性があるという懸念から、狭い範囲で承認されました（13–10） 。[23] [24] [25] 2023年9月、2022年以降の世界中のSARS-CoV-2分離株の研究で、モルヌピラビルのバイアル変異原性がSARS-CoV-2のゲノム変異の循環に寄与していることが確認されました。モルヌピラビルに特有のゲノム変化は、特にモルヌピラビルが使用されていた場所でより一般的でした。[26]
医療用途
英国では、モルヌピラビルは、SARS-COV-2診断検査が陽性で、重症化のリスク因子を少なくとも1つ有する成人の軽度から中等度のCOVID-19の治療に適応があります。 [7]
米国ではモルヌピラビルは未承認であるが、入院や死亡を含む重症化のリスクが高く、FDAが承認または認可した代替のCOVID-19治療選択肢が利用できない、または臨床的に適切でない軽度から中等度のCOVID-19の成人の治療に対する緊急使用のEUAに基づいて承認されている。[9] [10] [12]
禁忌
妊娠中の使用は推奨されません。[4]妊娠中の使用に関して、母体または胎児への悪影響のリスクを評価するためのヒトのデータはありません。[4]動物データに基づくと、この薬は胎児に害を及ぼす可能性があります。[4]
副作用
第III相MOVe-OUT試験で観察された副作用には、下痢（2％）、吐き気（1％）、めまい（1％）が含まれ、いずれも軽度または中等度であった。[12]
米国FDAの処方箋ラベルには警告枠が記載されている。[9]
ラットでは、反復投与後に骨および軟骨の毒性が観察された。[12]
過剰摂取
過剰摂取の影響は不明であり、治療は臨床状態のモニタリングなどの一般的な支持療法で構成される。[12]
薬物相互作用
入手可能な限られたデータに基づくと、薬物相互作用はない。[12]
作用機序
モルヌピラビルは、RNA指向性RNAポリメラーゼによるウイルスRNAの複製における広範な変異を促進することにより、ウイルスの増殖を阻害する。[27]これは、シチジンに似たリボヌクレオシド類似体、β- D - N4-ヒドロキシシチジン5′-三リン酸（EIDD-1931 5′-三リン酸またはNHC-TPとも呼ばれる）に代謝される。[28] [29] [30]複製中、ウイルスの酵素は、実際のシチジンを使用する代わりに、NHC-TPを新しく作られたRNAに組み込む。 [30]
モルヌピラビルは2つの形態（互変異性体）の間で入れ替わることができ、そのうちの1つはシチジン（C）を模倣し、もう1つはウリジン（U）を模倣する。[31] NHC-TPは、変異したヌクレオチドを修正バージョンに置き換えることができるウイルスの校正エキソヌクレアーゼ酵素によってエラーとして認識されない。[27]ウイルスのRNAポリメラーゼがモルヌピラビルを含むRNAをコピーしようとすると、時にはCとして、時にはUとして解釈する。これにより、ウイルスが生き残ることができるよりも多くの変異が下流のすべてのコピーで引き起こされ、ウイルスエラーカタストロフィーまたは致死的突然変異と呼ばれる効果が発生する。[31]
モルヌピラビルはCとUを模倣する。[31]
波線はペントース糖への接続を表し、副溝の方向を指しています。
化学
モルヌピラビルの最初の合成は、2018年にエモリー大学が提出した特許で公開されました。[32]
最初のステップでは、アセトンを保護基として使用し、ウリジンの3つのヒドロキシ基のうち2つをイソ酪酸の酸無水物による処理に対して不活性にし、3番目のヒドロキシ基をエステルに変換する。1,2,4-トリアゾールと塩化ホスホリルで処理すると、トリアゾール部分をヒドロキシルアミンに置き換えることができる反応性中間体が生成されます。最後に、ギ酸を使用して保護基を除去すると、物質がモルヌピラビルに変換されます。[32] : 93–95
歴史
モルヌピラビルは、エモリー大学の医薬品イノベーション企業であるDrug Innovation Ventures at Emory（DRIVE）によって開発されました。 [17] 2014年、DRIVEは国防脅威削減局の資金提供を受けて、ベネズエラ馬脳炎ウイルス（VEEV）を標的とした抗ウイルス薬を見つけるためのスクリーニングプロジェクトを開始し、EIDD-1931の発見につながりました。[33] [信頼できない医療情報源？ ]プロドラッグEIDD-2801（モルヌピラビル）に変換されたとき、この化合物は、インフルエンザ、エボラ、チクングニア、さまざまなコロナウイルスを含む他のRNAウイルスに対しても活性を示しました。[33]
この薬の国際一般名は、トールのハンマーであるミョルニルにヒントを得たものである。この薬が雷神の強力な一撃のようにウイルスを打ち倒すという考えである。[30]
2019年、国立アレルギー感染症研究所（NIAID）は、モルヌピラビルをインフルエンザの第I相臨床試験に移行することを承認した。[33]
2020年3月、研究チームはSARS-CoV-2の研究に方向転換し、モルヌピラビルを新型コロナウイルスに感染したヒト細胞の治療に成功裏に使用した。[33] [信頼できない医学的情報源？ ]ある研究では、フェレットのSARS-CoV-2に対して経口投与が有効であることが判明した。[34]
DRIVE社はその後、マイアミに拠点を置くリッジバック・バイオセラピューティクス社にモルヌピラビルのヒト臨床試験のライセンスを供与し、同社は後にメルク社と提携して同薬のさらなる開発を行った。[33] [17]
米国食品医薬品局（FDA）によるモルヌピラビルの緊急使用許可を裏付ける主なデータは、MOVe-OUTからのものである。これは、重症化や入院のリスクが高い軽症から中等症のCOVID-19患者で入院していない参加者の治療にモルヌピラビルを投与するランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験である。[10] [35]参加者は、事前に指定された慢性疾患があるか、その他の理由でSARS-CoV-2感染のリスクが高く、COVID-19ワクチンを接種していない18歳以上の成人であった。[10]この試験で測定された主な結果は、29日間の追跡調査中に何らかの原因で入院または死亡した人の割合であった。[10]モルヌピラビルを投与された709人のうち、この期間内に入院または死亡した人は6.8%であったのに対し、プラセボを投与された699人では9.7%であった。[10]
2022年11月、英国国立医療技術評価機構は、モルヌピラビルはCOVID-19の治療に日常的に使用すべきではないと決定した。研究により、モルヌピラビルは入院率や死亡率に大きな違いをもたらさず、費用対効果も高くないことが示されたためである。[36]この薬は、COVID-19治療ガイドライン草案の「非推奨」リストに追加され、協議対象となった。[37] [36]
社会と文化
経済
2021年9月、メルクは医薬品特許プール（MPP）と自主ライセンス契約を締結し、MPPがモルヌピラビルをサブライセンスし、COVID-19経口薬を105の低所得国と中所得国に供給することを許可した。米国政府の初期購入費用は治療1回あたり約712ドルだったが、発展途上国でのジェネリック医薬品による治療はわずか20ドルで済む。[38] [39]
モルヌピラビルの売上高は2021年第4四半期に9億5,200万ドルだった。[40]
法的地位
2021年10月、メルク社はFDAにEUA申請書を提出し、2021年11月、FDAの医薬品評価研究センターの抗菌薬諮問委員会（AMDAC）が申請書について議論するために会合を開いた。[41] [42]委員会は、賛成13票、反対10票の僅差で、重症COVID-19を発症するリスクが高い軽度から中等度の成人への承認を推奨することに投票した。[43]死亡を防ぐ効果が低いこと（最終試験ではわずか30%）や、薬が引き起こす変異率の増加（理論的にはより危険な変異体の進化を促進してパンデミックを悪化させる可能性がある）について懸念が表明された。[43] [16] 2021年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、 SARS-CoV-2ウイルスの直接検査で陽性反応が出た成人で、入院や死亡を含む重症COVID-19への進行リスクが高く、FDAが承認したCOVID-19の代替治療法が利用できない、または臨床的に適切でない患者に対する軽症から中等症のCOVID-19治療薬としてモルヌピラビルの緊急使用許可（EUA）を発行した。[10]
2021年10月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会は、モルヌピラビルの継続審査を開始した。[44] 2023年2月、EMAはモルヌピラビルの販売承認を拒否するよう勧告した。[45] 2023年6月、メルク・シャープ・アンド・ドーム社はモルヌピラビルの販売承認申請を取り下げた。[46]
2021年11月、モルヌピラビルは英国で医薬品・医療製品規制庁（MHRA）によりCOVID-19の既往感染症の治療薬として承認された。[7] MHRAは英国で適用される条件付き販売許可と北アイルランドでの緊急使用許可を発行した。[7] [20] [47] [48]
2021年11月、バングラデシュ医薬品管理局（DGDA）はモルヌピラビルの緊急使用を承認した。[49] [50]
2022年1月にはイスラエルでモルヌピラビルが医療用として承認され[51]、2022年2月にはロシアでも承認された[52] 。
ブランド名
モルヌピラビルは国際一般名である。[53] [54]
ジェネリック医薬品は、 Molulife（ Mankind ） [55]、Molena（Emcure）[56]、Esplevir（Promomed ） [52]などのブランド名で販売されています。
公衆衛生上の懸念
2021年11月のAMDAC会議では、複数のアドバイザーがモルヌピラビルが懸念される変異体の出現を加速させる可能性があるという懸念を表明した。[57] [58]他の科学者も会議の前後に同様の懸念を表明した。[59] [25] [60] [24]これらの懸念は、2023年9月に発表された世界中の1500万のSARS-CoV-2配列の研究で確認された。モルヌピラビルが2022年に導入されてから、特にそれが使用された場所ではゲノム変化がより一般的になった。[26]
研究
モルヌピラビルの代替となる特許取得済みの経路が検討されている。[61]
COVID-19臨床試験
2021年10月、臨床試験（MOVe-OUT）[62] [63] [全文引用必要]の予備結果によると、モルヌピラビルによる治療はCOVID-19による入院や死亡のリスクを減らす可能性があることが示された。[64] [65]最終分析では、入院と死亡が30%減少したと報告された。[18] [66]
2021年12月からPANORAMIC試験でモルヌピラビルの有効性が検証されている。[67] [68]結果によると、リスクの高いワクチン接種を受けた成人の場合、モルヌピラビルは入院や死亡の可能性を減らさないことが示された。しかし、回復が早まり、ウイルス量が減少する。[69] [70]
2023年2月、メルク社は、家庭内でのSARS-CoV-2の拡散防止におけるラジェブリオの安全性と有効性をプラセボと比較して評価する第3相MOVe-AHEAD試験が主要評価項目を達成しなかったと報告した。COVID-19に感染しておらず、最近ウイルス感染と診断された人と同居していた1,500人以上の参加者のうち、ラジェブリオで治療された患者は、プラセボを投与された患者よりも14日後にCOVIDを発症する可能性が23.6％低かった。[71] [72] [73]
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さらに読む
- Thorlund K、Sheldrick K、Meyerowitz - Katz G、Singh S、Hill A（2022年3月）。「モルヌピラビルMOVe-OUT臨床試験の統計的意味の解明」。Am J Trop Med Hyg。106（ 5 ）：1301–1304。doi ： 10.4269 /ajtmh.21-1339。PMC 9128711。PMID 35276667。S2CID 247406958。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、モルヌピラビルに関連するメディアがあります。
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