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| 臨床データ | |
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| 発音 | / r ɛ m ˈ d ɛ s ɪ v ɪər / rem- DESS -i-veer |
| 商号 | ベクルリー |
| その他の名前 | GS-5734、RDV |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a620033 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.302.974 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２７Ｈ３５Ｎ６Ｏ８Ｐ |
| モル質量 | 602.585 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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レムデシビルは、ベクルリーというブランド名で販売されており、[13] [14]バイオ医薬品会社ギリアド・サイエンシズが開発した広域スペクトルの抗ウイルス薬です。[15]静脈注射で投与されます。[16] [17] COVID-19パンデミックの間、レムデシビルは多くの国でCOVID-19の治療のための緊急使用が承認または許可されました。[18]
レムデシビルはもともとC型肝炎の治療薬として開発され[19]、その後エボラウイルス感染症やマールブルグウイルス感染症の治療薬として研究され[20]、その後COVID-19の感染後治療薬として研究されました[21] 。
レムデシビルはGS-441524一リン酸の細胞内送達とそれに続くウイルスRNAポリメラーゼのリボヌクレオチド類似体阻害剤であるGS-441524三リン酸への生体内変換を可能にすることを目的としたプロドラッグである。[22]
健康なボランティアで最も一般的な副作用は、血中肝酵素値の上昇です。[13] COVID-19に感染した人で最も一般的な副作用は吐き気です。[13]副作用には、肝臓の炎症や、吐き気、低血圧、発汗を伴う輸液関連反応などがあります。 [23]
米国食品医薬品局（FDA）はこれをファーストインクラスの医薬品とみなしている。[24]
医療用途
欧州連合では、レムデシビルは、酸素補給を必要とする肺炎を患う成人および青年（12歳以上で体重40キログラム（88ポンド）以上）のCOVID-19治療薬として、また酸素補給を必要とせず重症COVID-19に進行するリスクが高い成人の治療薬として適応がある。[10] [13]
米国では、レムデシビルは、生後28日以上で体重3キログラム（6.6ポンド）以上の入院患者、または入院していないが軽症から中等症のCOVID-19を患い、入院や死亡を含む重症COVID-19への進行リスクが高い人のCOVID-19治療に適応がある。[12] [25]
2020年11月、FDAは、補助酸素、侵襲的人工呼吸器、または体外式膜型人工肺（ECMO）を必要とする2歳以上の入院患者におけるCOVID-19の疑いまたは検査で確認された治療薬として、バリシチニブとレムデシビルの併用療法の緊急使用許可（ EUA）を発行した。[26]
オーストラリアでは、肺炎で酸素補給が必要な生後4週間以上で体重3キログラム（6.6ポンド）以上の人、または酸素補給を必要とせず、重症COVID-19に進行するリスクが高い生後4週間以上で体重40キログラム（88ポンド）以上の人に対して承認されています。[27] [2]
2024年に行われた回顧的研究で、抗ウイルス薬レムデシビルとデキサメタゾンの併用療法は、デキサメタゾン単独療法と比較して、入院中のCOVID-19患者の死亡率が少ないことがわかった。[28]この併用療法により、14日目の死亡率は26％減少し、28日目には24％減少した。[29]
副作用
レムデシビルで治療された人に最もよく見られた副作用は、呼吸不全と臓器障害の血液バイオマーカーであり、アルブミン低下、カリウム低下、赤血球数低下、血小板数低下、ビリルビン上昇（黄疸）などであった。[30]その他に報告された副作用には、胃腸障害、血中トランスアミナーゼ値（肝酵素）上昇、注入部位反応、心電図異常などがある。[17]レムデシビルは、低血圧、吐き気、嘔吐、発汗、震えなどの注入関連反応を引き起こす可能性がある。 [31]
レムデシビルのその他の副作用としては、以下のものが挙げられます。
- 注入関連反応。注入関連反応は、レムデシビルの注入中またはレムデシビルの投与前後に見られてきました。[31]注入関連反応の兆候と症状には、低血圧、吐き気、嘔吐、発汗、震えなどがあります。[31]
- 肝酵素値の上昇は、肝臓の血液検査で異常が見られることから始まります。[31]レムデシビルを投与された人では肝酵素値の上昇が見られ、これは肝臓の炎症または細胞の損傷の兆候である可能性があります。[31]
薬理学
アクティベーション
レムデシビルは細胞内に拡散できるプロタイド（ヌクレオチドのプロドラッグ）であり、エステラーゼ（CES1とCTSA）とホスホアミダーゼ（HINT1 ）の作用によりGS-441524一リン酸に変換され、これがヌクレオシドリン酸キナーゼによってさらにリン酸化されて活性代謝物三リン酸となる。[33] [34]この生体活性化経路は細胞内で起こるはずであるが、レムデシビルの相当量は血漿中で早期に加水分解され、GS-441524が血漿中の主要代謝物となり、投与後2時間で残る唯一の代謝物となる。[22]
作用機序
アデノシンヌクレオシド三リン酸類似体（GS-443902）として、 [35]レムデシビルの活性代謝物は、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼの作用を阻害し、ウイルスエキソリボヌクレアーゼ（ExoN）による校正を回避して、ウイルスRNA産生を減少させる。[15] [36] RSウイルスなどの一部のウイルスでは、RNA依存性RNAポリメラーゼを停止させるが、その主な効果は（エボラの場合のように）不可逆的な連鎖終結を誘導することである。他の多くの連鎖終結剤とは異なり、これは直後のヌクレオチドの追加を防ぐことによって媒介されるのではなく、代わりに遅延され、成長中のRNA鎖に5つの追加塩基が追加された後に発生する。[37] MERS-CoV、SARS-CoV-1、SARS-CoV-2のRNA依存性RNAポリメラーゼでは、3つの追加ヌクレオチドの組み込み後にRNA合成の停止が起こる。[38] [34]したがって、レムデシビルは遅延連鎖終結剤として機能する直接作用型抗ウイルス剤に分類される。[32] [34]
薬物動態
非ヒト霊長類では、プロドラッグの血漿半減期は20分で、主な代謝物はヌクレオシドGS -441524である。注射後2時間で、主な代謝物GS-441524はマイクロモル濃度で存在し、レムデシビルは検出されなくなる。このヌクレオシドGS-441524への急速な細胞外変換のため、一部の研究者は、活性ヌクレオチド三リン酸が本当にレムデシビルのプロドラッグ除去に由来するものなのか、それともGS-441524のリン酸化によって生じるのか、またGS-441524を直接投与する方がレムデシビルに比べて安価で投与しやすいCOVID-19治療薬になるのか疑問視している。[39] [22]活性化ヌクレオチド三リン酸形態はPBMCおよびおそらく他の細胞でも細胞内レベルを維持している。[32]
抵抗
マウス肝炎ウイルス RNAレプリカーゼの変異がレムデシビルに対する部分的な耐性を引き起こすことが2018年に特定された。これらの変異により、ウイルスは自然界での効果を低下させ、研究者らは、この薬剤が使用されていない場所ではウイルスが持続しない可能性が高いと考えている。[40]
インタラクション
レムデシビルは、少なくとも部分的にはシトクロムP450酵素CYP2C8、CYP2D6、およびCYP3A4によって代謝される。[41] [23]レムデシビルの 血漿濃度は、リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、およびセントジョーンズワートなどのシトクロムP450誘導剤と一緒に投与された場合、低下することが予想される。[42]
クロロキンまたはヒドロキシクロロキンをレムデシビルと併用すると、レムデシビルの抗ウイルス活性が低下する可能性がある。[12] [ 10] [43]レムデシビルとクロロキンリン酸またはヒドロキシクロロキン硫酸塩の併用は、クロロキンがレムデシビルの細胞内代謝活性化と抗ウイルス活性に拮抗する効果を示すin vitroデータに基づいて推奨されない。[12]
合成
レムデシビルは、リボース誘導体から複数のステップで合成できます。右の図は、ギリアド・サイエンシズのチュンと共著者が発明したレムデシビルの合成ルートの1つです。[44] [45]この方法では、まず、トリエチルアミンとジクロロメタンの存在下で、L-アラニンとフェニルホスホロジクロリデートから中間体a を調製します。三重ベンジル保護されたリボースは、無水酢酸を用いたジメチルスルホキシドで酸化され、ラクトン中間体b を与えます。ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンは臭素化され、アミン基は過剰のトリメチルシリルクロリドで保護されます。n-ブチルリチウムは、 -78 °C (-108 °F) で臭化物とハロゲン-リチウム交換反応を起こし、中間体c を生成します。次に、中間体b を中間体c を含む溶液に滴下します。弱酸性水溶液で反応を停止した後、1:1アノマーの混合物が得られた。次に、過剰量のトリメチルシリルシアニドとジクロロメタン中、-78 °C (-108 °F) で 10 分間反応させた。トリメチルシリルトリフラートを加えてさらに 1 時間反応させ、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させた。ニトリル中間体が得られた。次に、保護基であるベンジルをジクロロメタン中、-20 °C (-4 °F) で三塩化ホウ素で除去した。過剰量の三塩化ホウ素を炭酸カリウムとメタノールの混合物で停止させた。ベンジルを含まない中間体が得られた。次に、逆相HPLCで異性体を分離した。光学的に純粋な化合物と中間体a をトリメチルリン酸およびメチルイミダゾールと反応させて、レムデシビルのジアステレオマー混合物を得た。最終的には、キラル分割法によって光学的に純粋なレムデシビルが得られる。[要出典]
試験管内実験
SARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を評価するレムデシビルの試験管内研究が行われた。 [46]細胞をレムデシビルの異なる用量で1時間前処理し、その後ウイルス（MOI 0.05）を添加して2時間感染させた。[46]結果、レムデシビルは感染の阻害剤として十分に機能することが判明した。[46]この研究は編集者への手紙として発表されたため、査読は受けなかった。
製造業
レムデシビルの製造には「70種類の原材料、試薬、触媒」と約「25の化学工程」が必要である。[47]一部の成分、特にトリメチルシリルシアン化物は人体にとって極めて危険である。[47]当初のエンドツーエンドの製造プロセスでは、契約製造業者での原材料から完成品に至るまでに9～12か月を要したが、2020年1月に生産を再開した後、ギリアド・サイエンシズは生産時間を6か月に短縮する方法を見つけることができた。[47]
2020年1月、ギリアドはアルバータ州エドモントンの製造工場でグラスライニング鋼製化学反応器を使用してレムデシビルの生産を再開する作業を開始した。[47] 2020年2月2日、同社はレムデシビルの全在庫、粉末状の100キログラム（エボラ研究で残ったもの）をカリフォルニア州ラバーンの充填工場に空輸し、バイアルへの充填を開始した。[47]エドモントン工場は2020年4月にレムデシビルの最初の新しいバッチを完成した。 [47]同じ頃、ギリアドが1月に再開した契約製造業者から新鮮な原材料が届き始めた。[47]
もう一つの課題は、レムデシビルの「予測される溶解性が低く、安定性も低い」にもかかわらず、患者にレムデシビルを投与することです。[48] 2020年6月、リガンド・ファーマシューティカルズは、ギリアドがリガンド独自の賦形剤カプティゾール（カンザス大学のシクロデキストリンの研究に基づく）とレムデシビルを30:1の比率で混合することでこれらの問題に対処していることを明らかにしました。 [48]これは、レムデシビルを安定化して送達するために膨大な量のカプティゾールが必要であることを意味するため（賦形剤がすでに定期的に使用されている他のいくつかの薬剤に必要な量に加えて）、リガンドはカプティゾールの年間製造能力を最大500トンまで増強しようとしていると発表した。[48]
2020年5月12日、ギリアドは、インドとパキスタンのジェネリック医薬品会社5社に、レムデシビルを製造し127か国に流通させる非独占的任意ライセンスを付与したと発表した。 [49] [50] [51]この契約は、ライセンシーが独自の価格を設定できるように構成されており、WHOがCOVID-19緊急事態の終息を宣言するか、COVID-19用の別の医薬品またはワクチンが承認されるまで、いずれか早い方まで、ギリアドにロイヤルティを支払う必要がない。[49] 2020年6月23日、インドは、ギリアドのライセンシー2社、シプラ社とヘテロドラッグス社が製造するジェネリックのレムデシビルの緊急販売承認を付与した。[52]
社会と文化
法的地位
レムデシビルは多くの国でCOVID-19の治療薬として承認されているか、緊急使用が認められている。[18]レムデシビルはインド、 [53]シンガポール、[54]で緊急使用が認められており、日本、[55]欧州連合、米国、オーストラリアでは重症患者に対する使用が承認されている。[13] [14] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62]
レムデシビルは、米国食品医薬品局（FDA）が承認した最初のCOVID-19治療薬である。 [62] FDAによる承認には、2020年5月に最初に発行された緊急使用許可（EUA）に基づいてレムデシビルの使用を許可されていた全人口は含まれていない。 [62]以前にEUAの対象となっていた小児人口への継続的なアクセスを確保するため、FDAはレムデシビルのEUAを改訂し、体重3.5キログラム（7.7ポンド）以上40キログラム（88ポンド）未満の入院小児患者、または体重が3.5キログラム（7.7ポンド）以上で12歳未満の入院小児患者におけるCOVID-19の疑いまたは検査で確認された治療薬としての使用を承認した。[62]
オーストラリア
2020年7月、オーストラリアでは、入院中の重度のCOVID-19症状のある成人および青年への使用を目的としたレムデシビルの暫定承認が下された。[59] [63]オーストラリアは、国家備蓄に十分な量のレムデシビルがあると主張している。[64]
カナダ
2020年4月11日現在、カナダでは臨床試験を通じてのみアクセスが可能であった。[65] カナダ保健省は、同省の特別アクセスプログラム（SAP）に基づき、12人をレムデシビルで治療する要請を承認した。[66] COVID-19が確認され重症化した妊婦または小児を除き、SAPを通じてレムデシビルの追加投与は受けられない。[65]
2020年6月、カナダ保健省はギリアド社からCOVID-19の治療にレムデシビルを使用する申請を受けた。[65] 2020年7月27日、カナダ保健省は条件付きで申請を承認した。[67] [7]
2020年9月、公共サービス・調達大臣の アニタ・アナンド氏は、カナダが10月からギリアド社からレムデシビルを最大15万本入手する契約を締結したと発表した。[68] 10月8日時点で、アルバータ州保健サービスが11月中旬までに完了する予定の「処方見直し」を実施していたため、レムデシビルはまだアルバータ州で広く入手できていない。 [69]
チェコ共和国
2020年3月、チェコ共和国での流行を受けて、この薬は重篤なCOVID-19患者への使用が暫定的に承認されました。[70]
欧州連合
2016年2月、欧州委員会は、英国のギリアド・サイエンシズ・インターナショナル社に対し、エボラウイルス病の治療薬レムデシビルに対して希少疾病用医薬品指定（EU/3/16/1615）を付与した。 [71]
2020年4月、欧州医薬品庁（EMA）は、EUにおけるCOVID-19に対するレムデシビルの人道的使用に関する勧告を行った。[72]
2020年5月、EMAのヒト用医薬品委員会（CHMP）は、レムデシビルの人道的使用を機械的人工呼吸器を使用していない人にも拡大することを推奨した。 [73]侵襲的機械的人工呼吸器を使用している人に加えて、人道的使用の推奨事項は、補助酸素、非侵襲的人工呼吸器、高流量酸素装置、またはECMO（体外式膜型人工肺）を必要とする入院患者の治療を対象としている。 [73]更新された推奨事項は、NIAID-ACTT研究の予備結果に基づいており、[74]重症COVID-19の入院患者の治療におけるレムデシビルの有益な効果を示唆した。[73] [75]さらに、機械的人工呼吸器やECMOを必要としない人の場合、有効性を損なうことなく治療期間を10日から5日に短縮できることを示唆する別の研究（GS-US-540-5773）の予備結果に基づいて、より長い10日間の治療コースと並行して5日間の治療期間が導入された。[73] 5日間の治療コースを受けても臨床的改善が見られなかった人は、さらに5日間レムデシビルの投与を継続する資格がある。[73]
2020年7月、欧州連合は、酸素補給を必要とする肺炎を患う成人および青年（12歳以上、体重40キログラム[88ポンド]以上）のCOVID-19治療薬として、レムデシビルの条件付き販売承認を与えた。[13] [76]
2022年8月、欧州連合はレムデシビルの完全な販売承認を与えた。[13] [76] [77]
イラン
レムデシビルはイランでもバラカット社によって生産されており、イランはレムデシビルのアンプルの生産量を月2万本から15万本に増やす計画だ。また、 MOHMEの「食品医薬品局」の許可も得ている[78]。
日本
2020年5月、日本の厚生労働省は米国の緊急使用許可に基づき、迅速な審査でこの薬の日本での使用を承認した。[14] [58]
メキシコ
2020年10月、予防・健康促進省のウーゴ・ロペス＝ガテル副長官は記者会見で、メキシコは必ずしも米国に倣って同薬をメキシコ国内で承認するわけではないと述べた。ロペス＝ガテル副長官は、連邦衛生リスク保護委員会（コフェプリス）がすでに2度レムデシビルの承認を拒否しており、同委員会の見解では証拠が「十分な有効性」を示唆していないためだと説明した。[79] 2020年3月、コフェプリスは緊急の場合に同薬を承認し、患者の全体的な健康状態を継続的に監視するよう勧告した。[80]
シンガポール
2020年6月、シンガポール保健科学局は条件付きでシンガポールでのレムデシビルの使用を承認した。[54]
アメリカ合衆国
2020年3月、ドナルド・トランプ米大統領は、COVID-19患者に対する「人道的使用」のためにレムデシビルが利用可能であると発表し、FDA長官のスティーブン・ハーン氏も同じ記者会見でこの発言を確認した。[81]その後、ギリアドは1月25日から人道的使用の要請に応じてレムデシビルを提供していたことが明らかになった。[19] [82] 2020年3月23日、ギリアドは供給に関連した理由により、臨床試験での試験のために薬剤を提供し続ける必要があるとして、人道的使用（重症の小児および妊婦の場合を除く）へのアクセスを自主的に停止した。[83] [84]
2020年5月、米国食品医薬品局は、重症COVID-19で入院している成人および小児を治療するために、認可を受けた医療提供者がレムデシビルを配布および使用するためのギリアドの緊急使用許可（EUA）を付与した。 [57] [31]重症COVID-19とは、室内空気での酸素飽和度（SpO2）が94％以下の患者、補助酸素を必要とする患者、人工呼吸器を必要とする患者、または体外式膜型人工心肺（ECMO）と呼ばれる人工心肺装置を必要とする患者と定義されている。[23] [31] [85] [86] EUAに基づくレムデシビルの配布は、EUAの諸条件に準拠した使用のために米国政府によって管理されていた。[31]ギリアドは、レムデシビルを正規販売業者に、または米国政府機関に直接供給し、米国政府機関は必要に応じて州政府および地方政府当局と協力して、米国政府の指示により病院やその他の医療施設にレムデシビルを配布した。[31] ギリアドは緊急使用のために150万本のバイアルを寄付すると述べており[85]、2020年4月時点で14万回の治療コースに十分なレムデシビルを保有しており、2020年10月までに50万回、2020年末までに100万回の治療コースを確保できると見積もっている。[87] [88]
米国におけるこの薬の最初の配布は、一見気まぐれな意思決定と責任のなすりつけ合いによって妨げられ、医療提供者と患者の双方に1週間以上の混乱と不満をもたらした。[89] [90] [91] 2020年5月9日、米国保健福祉省（HHS）は声明の中で、レムデシビルのバイアルを各州の保健局に配布し、その後、各局が「地域レベルのニーズ」に関する知見に基づいて、各州の病院にバイアルを再配布することを許可すると説明した。[92] HHSはまた、ギリアドが寄付すると約束した150万バイアルのうち、607,000 バイアルのみがアメリカの患者に渡されることを明らかにした。[92]しかし、HHSは、カリフォルニア州、フロリダ州、ペンシルベニア州など、感染者数が最も多いいくつかの州が最初の2回の配布から除外された理由については説明しなかった。[92] 2020年5月、ギリアドは米国に寄付されるワクチンの数を60万7000回分から約94万回分に増やすと示唆した。[93] [91]当初の配布の一部は間違った病院、集中治療室のない病院、ワクチンを保管するために必要な冷蔵設備のない施設に送られた。[91]
2020年6月、HHSはギリアドとの異例の合意を発表した。この合意では、HHSがギリアドの卸売購入価格に同意し、州政府や医薬品卸売業者のアメリソースバーゲンと協力し、2020年9月末までレムデシビルのバイアルの出荷をアメリカの病院に割り当て続け、その代わりに、その3か月間（7月、8月、9月）に、ギリアドが予測するレムデシビルの生産量50万回以上の治療コースの90％以上がアメリカの患者に割り当てられることになった。[94] [95]これらの発表には、ギリアドのジェネリック医薬品ライセンス契約から除外された約70か国（ヨーロッパの大半[96]やブラジル、中国、メキシコなどの人口の多い国を含む）や、それらの契約に記載されている127か国（ギリアドのジェネリックライセンシーが独自の生産を増やすのにかかる期間中）へのレムデシビルの生産の割り当てについての議論はありませんでした。[97]この意味合いが理解され始めると、オーストラリア、 [98]ドイツ、[99]イギリスを含むいくつかの国は、現在の需要を満たすのに十分なレムデシビルの供給がすでにあることを翌日公に確認しました。[100]
2020年8月、FDAはレムデシビルの緊急使用許可（EUA）の範囲を拡大し、重症度に関わらず、COVID-19の疑いまたは検査で確認された入院患者全員を対象としました。[101] [102]ファクトシートは新しいガイダンスを反映するように更新されました。[23]
2020年10月、ギリアドとHHSは、レムデシビルの生産がようやく米国内の需要に追いついたため、HHSがレムデシビルの割り当てに関する管理権を放棄すると発表した。[103] [104] [105]アメリソースバーゲンは2020年末まで米国におけるベクルリーの唯一の販売代理店であり続ける。 [105]
2020年10月22日、FDAはレムデシビルを承認し、EUAも改訂して、体重3.5キログラム（7.7ポンド）以上40キログラム（88ポンド）未満の入院中の小児、または体重3.5キログラム（7.7ポンド）以上の12歳未満の入院小児におけるCOVID-19の疑いまたは検査で確認された治療にレムデシビルを使用することを許可した。[62] [23] [106] [107]この決定は、抗ウイルス薬の問題の複雑さを考慮して、FDA側が事前に協議していなかったとして批判された。[108]
2020年11月、FDAは、補助酸素、侵襲的人工呼吸器、または体外式膜型人工肺（ECMO）を必要とする2歳以上の入院患者におけるCOVID-19の疑いまたは検査で確認された治療薬として、バリシチニブとレムデシビルの併用についてEUAを発行した。[26]バリシチニブとレムデシビルの併用に対するEUAを裏付けるデータは、国立アレルギー感染症研究所（NIAID）が実施したランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験（ACTT-2）に基づいている。[26] EUAはイーライリリー・アンド・カンパニーに発行された。[26]
レムデシビルは、2020年10月に米国食品医薬品局（FDA）から、重度のCOVID-19感染症の治療のために入院を必要とする成人および12歳以上の小児への使用が承認された。[62] 2022年1月、FDAはレムデシビルを、体重が40キログラム（88ポンド）以上でCOVID-19陽性で入院しておらず、入院や死亡を含む重度のCOVID-19を発症するリスクが高いCOVID-19に罹患している12歳以上の成人および小児への使用について規制当局から承認した。[109] 2022年4月、FDAはレムデシビルの承認範囲を、生後28日以上で体重が3キログラム（6.6ポンド）以上の人にも拡大した。[25]
FDAはまた、 2022年に、COVID-19陽性で入院していないが、入院や死亡を含む重症感染症を発症するリスクが高い軽度から中等度のCOVID-19を患っている12歳未満の小児に対するレムデシビルの治療薬として緊急使用許可を与えた。[109]
経済
2020年6月、ギリアドは、レムデシビルの価格を、米国を含む先進国政府向けには1バイアルあたり390ドル、米国の民間医療保険会社向けには520ドルに設定したと発表した。 [110]予想される治療コースは5日間で6バイアルで、総費用は2,340ドルである。[110]再利用薬であるため、レムデシビルの最小製造コストは治療1日あたり0.93ドルと推定される。 [111]
2020年7月、欧州連合はギリアド社と6,300万ユーロ（7,400万米ドル）の契約を締結し、2020年8月初旬に同薬を欧州で利用可能にした。[112] 2020年10月、ギリアド・サイエンシズと欧州委員会は共同調達枠組み契約を締結したことを発表し、ギリアド社は今後6か月間に最大50万回のレムデシビル治療コースを欧州37か国に提供することに合意した。契約国にはEU加盟国全27か国と英国、「アルバニア、ボスニア・ヘルツェゴビナ、アイスランド、コソボ、モンテネグロ、北マケドニア、ノルウェー、セルビア」が含まれていた。[113]当時、治療コースあたりの価格は明らかにされていなかったが、ロイター通信は価格が2,070ユーロであると報じており、契約総額（50万回の治療コースすべてが発注された場合）は約10億3,500万ユーロとなることを示唆している。[114]契約に基づき、参加各国はギリアドに直接注文し、自国の注文に対してギリアドに直接支払うことになる。[114]
名前
レムデシビルは国際一般名（INN）[115]であり、開発コード名はGS-5734であった。[116]
研究
レムデシビルはもともと、2009年にギリアド・サイエンシズ社によってC型肝炎とRSウイルス（RSV）の治療薬として開発されました。[19] [117] C型肝炎やRSウイルスには効果がありませんでしたが、[19] [117]その後、エボラウイルス病やマールブルグウイルス感染症の潜在的な治療薬として再利用され、研究されました。 [118] [117]チェコ通信社によると、この新しい研究は科学者のトマーシュ・チラーシュの指導の下で行われました。[119]その後、米国疾病対策センター（CDC）とギリアド・サイエンシズの研究者の共同研究により、レムデシビルが複数のフィロウイルス、ニューモウイルス、パラミクソウイルス、コロナウイルスに対して試験管内で抗ウイルス活性を持つことが発見されました。[120]
前臨床および臨床研究開発は、ギリアド・サイエンシズと米国のさまざまな政府機関および学術機関との協力により行われました。[32] [121] [122] [123]
2010年代半ば、ミンツ・レビン法律事務所はギリアド・サイエンシズに代わって米国特許商標庁（USPTO）でレムデシビルのさまざまな特許出願を審査した。USPTOは2019年4月9日にギリアド・サイエンシズにレムデシビルの特許2件を付与した。1件はフィロウイルスに関するもので、[124]アレナウイルスとコロナウイルスの両方を対象としたものだった。[125]
エボラ
2015年10月、米国陸軍感染症医学研究所（USAMRIID）は、レムデシビルがアカゲザルのエボラウイルスを阻止したという前臨床結果を発表しました。2007年からUSAMRIIDの主任研究員を務めるトラビス・ウォーレン氏は、「この研究はUSAMRIIDとギリアド・サイエンシズの継続的な協力の結果です」と述べました。[126] 「有望な抗ウイルス活性を持つ分子を見つけるためのギリアド・サイエンシズの化合物ライブラリ」の「初期スクリーニング」は、疾病管理予防センター（CDC）の科学者によって行われました。 [126]この研究の結果、レムデシビルは「潜在的な治療薬としてさらに開発されるべきである」と推奨されました。[118] [信頼できない医療情報源？ ] [126]
レムデシビルは、2013年から2016年にかけて西アフリカで発生したエボラウイルスの流行により、臨床試験が急速に進められ、最終的にはエボラウイルス感染者に使用されるようになった。予備的な結果は有望で、 2018年に始まったキブ州でのエボラ出血熱の流行時には緊急治療に使用され、その後も臨床試験が続けられたが、2019年8月にコンゴ保健当局は、アンスビマブやアトルチビマブ/マフチビマブ/オデシビマブなどのモノクローナル抗体治療に比べて効果が大幅に劣ると発表した。しかし、臨床試験では安全性プロファイルが確立された。[127]
COVID-19（新型コロナウイルス感染症
入院患者
レムデシビルは、2020年10月に米国で医療用として承認された。[60] [61] [62] [107]米国食品医薬品局（FDA）は、軽度から重度のCOVID-19で入院した参加者を含む3つのランダム化比較臨床試験のデータの分析に基づいてレムデシビルを承認した。[62] [107] FDAは承認を与え、改訂されたEUAをギリアド・サイエンシズ社に再発行した。 [62] FDAは、COVID-19で入院した2043人の参加者を対象とした3つの臨床試験（NCT04280705、NCT04292899、およびNCT04292730）の証拠に基づいてレムデシビルを承認した。[107]これらの試験は、米国を含む17か国の226の施設で実施された。[107]
2020年11月、世界保健機関（WHO）は、WHOソリダリティー試験の結果を受けて、COVID-19の治療に関するガイドラインを更新し、レムデシビルの使用を条件付きで推奨することを盛り込んだ。[128] [129] [130] [131]一方、カナダ公衆衛生局のCOVID-19臨床薬理学タスクグループは、リスクとベネフィットに関する情報が限られているため、レムデシビルはランダム化比較試験の一環としてのみ入院患者に投与することを推奨した。[132]
2022年1月、WHO連帯試験のカナダ支部は、レムデシビルで治療された入院中のCOVID-19患者は、標準治療を受けた患者と比較して、死亡の相対リスクが17％低下し（死亡率は18.7％対22.6％）、酸素吸入と人工呼吸器を必要とする相対リスクが47％低下した（8.0％対15.0％）と報告した。[133]
2022年9月、WHOはガイドラインを更新し、入院していない患者と入院している患者の両方にレムデシビルの使用を推奨した。[134]これは、人工呼吸器を装着していない患者の死亡率や人工呼吸器への進行が減少したことを示すSOLIDARITY試験の最終結果に基づいていた。
入院していない外来患者
2022年1月の研究によると、COVID-19の進行リスクが高い入院していない人では、3日間の静脈内レムデシビル投与を受けた後、入院または死亡のリスクが87％低下したと示された。[135]
レムデシビル/バリシチニブ
2020年5月、国立アレルギー感染症研究所（NIAID）は、補助酸素の必要性、胸部X線異常、または人工呼吸器を必要とする疾患など、肺障害の証拠がある、検査でSARS-CoV-2感染が確認された入院中の成人を治療するためのレムデシビルとバリシチニブからなる治療レジメンの安全性と有効性を評価するアダプティブCOVID-19治療試験2（ACTT-2）を開始しました。[136] [137] [138]
2020年11月、米国食品医薬品局（FDA）は、補助酸素、侵襲的人工呼吸器、または体外式膜型人工肺（ECMO）を必要とする2歳以上の入院患者におけるCOVID-19の疑いまたは検査で確認された治療薬として、バリシチニブとレムデシビルの併用に対する緊急使用許可（EUA）を発行した。[26]バリシチニブとレムデシビルの併用に対するEUAを裏付けるデータは、国立アレルギー感染症研究所（NIAID）が実施したランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験（ACTT-2）に基づいている。[26] EUAはイーライリリー・アンド・カンパニーに発行された。[26]
レムデシビル/インターフェロンベータ1a
2020年8月、NIAIDは、補助酸素の必要性、胸部X線異常、または人工呼吸器を必要とする疾患など、肺障害の証拠を有する、検査でSARS-CoV-2感染が確認された入院中の成人を対象に、レムデシビルとインターフェロンベータ1aからなる治療レジメンの安全性と有効性を評価するアダプティブCOVID-19治療試験3（ACTT 3）を開始しました。[137] [139]
獣医用途
2019年、GS-441524はコロナウイルスによって引き起こされる猫の感染性腹膜炎の治療に有望であることが示されました。[140]これは猫コロナウイルスや猫の感染性腹膜炎の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）によって評価または承認されていませんが、2019年以来、ウェブサイトやソーシャルメディアを通じて規制されていない闇市場の物質として入手可能でした。[141] GS-441524はレムデシビルの主な循環代謝物であり、GS-441524は試験管内でSARS-Cov-2に対して同様の効力を持つことから、一部の研究者はCOVID-19治療薬としてGS-441524を直接投与することを主張しています。[142]
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、レムデシビルに関連するメディアがあります。
Scholia には、レムデシビル (Q28209496) のプロファイルがあります。
- Kolata G (2020年5月1日)。「COVID-19患者の新たな希望、レムデシビルはいかにして復活したか」ニューヨークタイムズ。
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