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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ラリアム、メファキン、メフリアム、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a603030 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 肝臓が広範囲に及ぶ；主な代謝物は不活性である |
| 消失半減期 | 2～4週間 |
| 排泄 | 主に胆汁と糞便、尿（未変化体として9％、主要代謝物として4％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 17 H 16 F 6 N 2 O |
| モル質量 | 378.318 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物 |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
メフロキンは、ラリアムなどのブランド名で販売されており、マラリアの予防や治療に使用される薬です。[4]予防に使用する場合は、通常、潜在的曝露の前に開始し、潜在的曝露後数週間継続します。[4]軽度または中等度のマラリアの治療に使用できますが、重度のマラリアには推奨されません。[4]経口摂取します。[4]
一般的な副作用としては、嘔吐、下痢、頭痛、睡眠障害、発疹などがあります。[4]重篤な副作用としては、うつ病、幻覚、不安などの潜在的に長期的な精神衛生上の問題や、平衡感覚の低下、発作、耳鳴りなどの神経学的副作用があります。[4]そのため、精神衛生上の問題やてんかんの病歴がある人には推奨されません。[4]妊娠中や授乳中も安全であると思われます。[1]
メフロキンは1970年代にアメリカ陸軍によって開発され、1980年代半ばに使用されるようになりました。[5] [6] [7]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[8] [9]ジェネリック医薬品として入手可能です。[4]
医療用途
メフロキンは特定のマラリアの予防と治療の両方に使用されます。[10]
マラリア予防
メフロキンは、寄生虫が複数の薬剤に耐性を持つ可能性がある地域を除くすべての地域でマラリア予防に有効であり、 [11]米国疾病予防管理センターがこの目的で推奨するいくつかの抗マラリア薬の1つです。また、訪問した地理的地域で見つかったマラリアの耐性パターンに応じて、米国感染症学会によってマラリア予防の第一選択薬または第二選択薬として推奨されています。[12] [13]通常は、マラリアが発生している地域に入る前に1〜2週間服用します。[10] ドキシサイクリンとアトバコン/プログアニルは、 1〜2日以内に保護効果を発揮し、より忍容性が高い可能性があります。[14] [15]メフロキンで予防したにもかかわらずマラリアに罹患した場合、治療にハロファントリンとキニーネを使用しても効果がない可能性があります。[16] : 4
マラリア治療
メフロキンはクロロキン感受性または耐性の熱帯熱マラリア原虫によるマラリアの治療薬として使用され、合併症のないクロロキン耐性三日熱マラリア原虫によるマラリアの適切な代替薬とみなされている。[10] [16]これは米国疾病予防管理センターが推奨する数種類の薬剤のうちの1つである。[17]重度のマラリア感染症、特に熱帯熱マラリア原虫 による感染症には推奨されず、静脈内抗マラリア薬で治療する必要がある。[10] [16]メフロキンは肝疾患期の寄生虫を駆除しないため、三日熱マラリア原虫によるマラリア患者は、プリマキンなどの肝疾患期に有効な2つ目の薬剤で治療する必要がある。[16] : 4
メフロキンに対する耐性
メフロキン耐性はカンボジアの西側国境や東南アジアの他の地域でよく見られる。[18]耐性のメカニズムはPfmdr1のコピー数の増加によるものである。[19]
副作用
一般的な副作用としては、嘔吐、下痢、頭痛、発疹などがあります。[4]入院を必要とする重篤な副作用はまれですが、[11]うつ病、幻覚、不安などの精神疾患や、平衡感覚の低下、発作、耳鳴りなどの神経系の副作用があります。[4]そのため、精神疾患やてんかんの病歴がある人にはメフロキンは推奨されません。[4]
神経学および精神医学
2013年、米国食品医薬品局（FDA）は、メフロキンの処方箋ラベルに、投薬を中止した後も持続する可能性のある神経精神学的副作用の可能性に関する警告欄を追加しました。 [20] [21] 2013年にFDAは、「神経学的副作用は薬物使用中いつでも発生する可能性があり、投薬を中止した後、数か月から数年間続く場合があり、永久に続く場合もあります。」と述べました。 [22]神経学的影響には、めまい、平衡感覚の喪失、発作、耳鳴りなどがあります。精神学的影響には、悪夢、幻視、幻聴、不安、うつ病、異常行動、自殺念慮などがあります。
マラリア予防のためにメフロキンを服用している人のうち、入院を必要とする中枢神経系の症状は1万人に1人程度に発生し、軽度の症状（めまい、頭痛、不眠症、鮮明な夢など）は最大25％に発生します。[23]有害事象の評価に主観的な重症度の尺度を適用すると、旅行者の約11～17％が何らかの程度で行動不能になります。[14]
心臓
メフロキンは心電図で確認できる心拍リズムの異常を引き起こす可能性がある。メフロキンをキニーネやキニジンなどの同様の効果をもたらす他の薬剤と併用すると、これらの効果が増強される可能性がある。メフロキンとハロファントリンを併用すると、 QTc間隔が大幅に増加する可能性がある。[16] : 10
禁忌
メフロキンは、過去にてんかん発作の既往歴がある人や最近精神疾患の既往歴がある人には禁忌である。[10]
妊娠と授乳
入手可能なデータによると、メフロキンは妊娠の全期間を通じて妊婦が使用しても安全かつ効果的であり、[24]この適応症に広く使用されています。[25]妊婦の場合、メフロキンは胎児に最小限のリスクしか及ぼさないようであり、[25] [26]先天異常や流産のリスク増加とは関連していません。[27]ただし、他のマラリア予防化学療法と比較して、メフロキノンは妊娠していない旅行者に多くの副作用を引き起こす可能性があります。
メフロキンは授乳中に使用しても安全かつ効果的であるが[24]、母乳中に低濃度で存在する。[11] [16] : 9 世界保健機関（WHO）は、妊娠後期におけるメフロキンの使用を承認しており、妊娠初期における使用は妊娠中絶を義務付けるものではない。[11]
薬理学
排除
メフロキンは主に肝臓で代謝される。肝機能障害のある人では排泄が長引く可能性があり、その結果血漿濃度が上昇し、副作用のリスクが増加する。メフロキンの平均排泄血漿半減期は2～4週間である。全クリアランスは肝臓で行われ、排泄の主な手段は胆汁と糞便であり、尿から排泄されるのはわずか4～9％である。長期使用中、血漿半減期は変化しない。[28] [29]
メフロキンを長期投与する場合は肝機能検査を行う必要がある。[30]メフロキンによる治療中は飲酒を避ける必要がある。[31]
化学
具体的にはメフロキン塩酸塩として使用されます。
メフロキンは2つの不斉炭素中心を持つキラル分子であり、4つの異なる立体異性体がある。この薬は現在、スイスの製薬会社ホフマン・ラ・ロシュによって（ R、S）-および（S、R）-エナンチオマーのラセミ体として製造販売されている。本質的には、1つで2つの薬である。（–）-エナンチオマーの血漿濃度は（+）-エナンチオマーよりも大幅に高く、2つのエナンチオマー間の薬物動態は大幅に異なる。（+）-エナンチオマーは（–）-エナンチオマーよりも半減期が短い。[14]
歴史
メフロキンは、ベトナム戦争終結直後の1970年代にウォルター・リード陸軍研究所（WRAIR）で開発されました。メフロキンは、研究中に検査された合計25万種の抗マラリア化合物のうち142,490番目でした。 [5]
メフロキンは、米国国防総省と製薬会社による初の官民ベンチャー（PPV）だった。WRAIRは、第1相および第2相臨床試験データをすべてホフマン・ラ・ロシュとスミスクラインに移管した。マラリア治療薬としてのFDA承認は迅速だった。最も注目すべきは、第3相安全性試験と忍容性試験が省略されたことだ。[5]
この薬は1984年にスイスでホフマン・ラロッシュ社によって初めて承認され、[32]同社はこれをラリアムという名前で市場に投入した。[33]
しかし、メフロキンは1989年までFDAによる予防的使用の承認を受けていなかった。この承認は主に服薬遵守に基づいており、安全性と忍容性は無視されていた。[5]この薬の半減期が非常に長いため、疾病予防管理センターは当初、2週間ごとに250mgのメフロキン投与を推奨していたが、承認研究に参加した平和部隊のボランティアの間でマラリア発症率が許容できないほど高くなったため、投薬計画は週1回に変更された。[14]
1991年までにホフマンは世界中でこの薬を販売していた。[33]
1992年のUNITAFまでに、カナダ軍兵士は大量にこの薬を処方されるようになった。[34]
1994年までに、医療専門家は「メフロキンの予防と治療中に観察された重篤な精神医学的副作用」に注目し、「メフロキンの最初の投与中に禁忌や軽微な副作用がないことを確認してから、次の投与を処方すべきである」と勧告した。[35]チューリッヒ大学病院の他の医師は、この薬による重篤な神経精神医学的副作用を呈した「以前は健康だった47歳の日本人観光客」の症例で次のように指摘した。[36]
抗マラリア薬メフロキンの神経精神学的副作用は十分に文書化されています。これには不安、うつ病、幻覚、急性精神病、発作が含まれます。これらの副作用の発生率は、予防目的での使用では 13,000 人に 1 人、治療目的での使用では 250 人に 1 人です。
混合集団に対する最初のランダム化比較試験は2001年に実施された。メフロキンによる予防とアトバコン・プログアニルによる予防が比較された。メフロキン群の参加者の約67%が1つ以上の有害事象を報告したのに対し、アトバコン・プログアニル群では71%であった。メフロキン群では使用者の5%が医療処置を必要とする重篤な事象を報告したのに対し、アトバコン・プログアニル群では1.2%であった。[5] [37]
2009年8月、ロシュは米国でのラリアムの販売を中止した。[38]
退役軍人のジョニー・マーサーは、後にボリス・ジョンソンによって退役軍人省の大臣に任命されたが、2015年に、この薬の悪影響について「週に1、2回手紙を受け取っていた」と語った。[39] 2016年7月、ロシュはアイルランドでこのブランドを市場から撤退させた。[38]
軍隊
2006年、オーストラリア軍はメフロキンを「第三選択薬」の代替品とみなし、2011年からの5年間でこの薬を処方された兵士はわずか25人であり、他の代替薬に耐えられない場合のみであった。[38] 2001年から2012年の間に、アフガニスタンに派遣された16,000人のカナダ軍兵士に予防措置としてこの薬が与えられた。[38] 2013年、米軍はグリーンベレーなどの特殊部隊によるメフロキンの使用を禁止した。[38] 2016年秋、議会の調査でメフロキンが永久的な副作用や脳障害を引き起こす可能性があることが明らかになった後、英国軍もオーストラリア軍に倣った。[38]
2016年12月初旬、ドイツ国防省は兵士に提供する医薬品のリストからメフロキンを削除した。[38]
2016年秋、カナダの公衆衛生局長官ヒュー・コリン・マッケイ准将は議会委員会に対し、この薬には消えない有害な副作用があるという主張は誤った科学的根拠に基づいていると述べた。カナダ保健省の専門家バーバラ・レイモンド氏は同じ委員会に対し、自分が読んだ証拠は消えない副作用という結論を裏付けるものではなかったと述べた。[38]海外に派遣された際にメフロキンを服用したカナダ兵は、継続的な精神衛生上の問題が残ったと主張している。[40]
2020年に英国国防省（MoD）はメフロキンの使用に関する義務違反を認めた。[41]同省は、この薬のリスクを評価し、潜在的な副作用について警告しなかった多数の事例を認めた。
研究
2010年6月、進行性多巣性白質脳症がメフロキンで治療に成功したという最初の症例報告が発表された。メフロキンはJCウイルスにも作用する。メフロキンの投与により患者の体内からウイルスが排除され、神経学的症状の悪化が防がれたようである。[42]
メフロキンはシナプス後[43]とシナプス前[44]の両方の作用を介してコリン作動性 シナプス伝達を変化させます。アセチルコリンエステラーゼを阻害するシナプス後作用は、脳内のシナプス間の伝達を変化させます。[45]
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、メフロキンに関連するメディアがあります。
- 「メフロキン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
