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| エイリアス | TMPRSS2、PP9284、PRSS10、膜貫通プロテアーゼ、セリン 2、膜貫通セリンプロテアーゼ 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602060; MGI : 1354381;ホモロジーン: 4136;ジーンカード：TMPRSS2; OMA :TMPRSS2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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膜貫通プロテアーゼ、セリン2は、ヒトではTMPRSS2遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] [7]これは、セリンプロテアーゼ活性を持つ膜貫通タンパク質であるTMPRSSファミリーのタンパク質に属している。[8] TMPRSS2タンパク質は、肺と前立腺の上皮細胞の細胞膜に高濃度で存在するが、心臓、肝臓、消化管にも存在する。[8]
TMPRSS2遺伝子の変異は前立腺がんに関係していることが多い。SARS -CoV-2を含むいくつかのウイルスは、細胞に侵入する過程でTMPRSS2タンパク質のプロテアーゼ活性を利用する。[8]
関数
TMPRSS2遺伝子は、セリンプロテアーゼファミリーに属するタンパク質をコードします。コードされたタンパク質には、II 型膜貫通ドメイン、低密度リポタンパク質受容体クラス A ドメイン、スカベンジャー受容体システインリッチドメイン、およびプロテアーゼドメインが含まれています。セリンプロテアーゼは、多くの生理学的および病理学的プロセスに関与していることが知られています。この遺伝子は、前立腺癌細胞ではアンドロゲンホルモンによってアップレギュレーションされ、アンドロゲン非依存性前立腺癌組織ではダウンレギュレーションされます。このタンパク質のプロテアーゼドメインは、自己切断後に切断され、細胞培地に分泌されると考えられています。[6] TMPRSS2 は、前立腺の正常な生理学的機能に必要なタンパク質分解カスケードに関与しています。[7] TMPRSS2 を欠く遺伝子ノックアウトマウスには異常は見られません。[9]
構造
II型膜貫通プロテアーゼであるTMPRSS2は、細胞内N末端ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞外に伸びる幹領域、およびセリンプロテアーゼ（SP）活性を触媒するC末端ドメインから構成されている。 [12]このセリンプロテアーゼ活性は、残基His296、Asp345、およびSer441を含む触媒三部作によって調整される。 [12] [10]この注目すべき触媒三部作は、通常、塩基性アミノ酸残基（リジンまたはアルギニン残基）の切断に関与しており、 SARS-CoV-2で見られるS1/S2切断部位で観察されるものと一致している。[12]変異解析を通じて調べられた幹領域の注目すべきドメインは、低密度リポタンパク質受容体クラスAドメイン（LDLRA）である。[12]実験的証拠は、このドメインがタンパク質の酵素活性に関与している可能性が高いことを示唆しており、幹領域の別のモチーフであるスカベンジャー受容体システインリッチドメイン（SRCR）と併せて調べられている。[12]このドメインは、細胞外分子や他の近くの細胞との結合に関与している可能性がある。 [13] [14]興味深いことに、SRCRはタンパク質の全体的なタンパク質分解活性に役割を果たしている可能性があり、それがSARS-CoV-2の全体的な毒性に影響を与える可能性がある。[15] [12] [16]
臨床的意義
前立腺がんの場合
TMPRSS2タンパク質の前立腺発癌における機能は、遺伝子融合によるERGやETV1などのETS転写因子の過剰発現に依存しています。TMPRSS2-ERG融合遺伝子は最も多く見られ、ヒトの前立腺癌の40％～80％に存在します。ERGの過剰発現は、アンドロゲン受容体シグナル伝達の破壊を通じて、前立腺癌におけるアンドロゲン非依存性の発達に寄与します。[17]
コロナウイルス
一部のコロナウイルス、例えばSARS-CoV-1、MERS-CoV、SARS-CoV-2 （オミクロン変異体ではそれほど効果的ではないが[18]）は、TMPRSS2によって活性化されるため、TMPRSS2阻害剤によって阻害することができる。[19] [20] SARS-CoV-2は、侵入にSARS-CoV受容体ACE2を使用し、Sタンパク質プライミングにセリンプロテアーゼTMPRSS2を使用する。[21]
ウイルスが細胞内に侵入するために必要なSARS-CoV-2 S2 スパイクタンパク質の切断は、細胞膜上に位置するプロテアーゼTMPRSS2、またはエンドリソソーム内のカテプシン（主にカテプシンL）によって行われます。[22]ヒドロキシクロロキンはエンドリソソーム内のカテプシンLの作用を阻害しますが、カテプシンLの切断はTMPRSS2の切断に比べて小さいため、ヒドロキシクロロキンはSARS-CoV-2感染をほとんど阻害しません。[22]
Adam17酵素はTMPRSS2と同様のACE2切断活性を持っていますが、可溶性ACE2を形成することで、Adam17は実際に循環するSARS-CoV-2ウイルス粒子をブロックする保護効果を持っている可能性があります。[23]可溶性ACE2を放出しないことで、TMPRSS2の切断はより有害です。[23]
臨床使用が承認されているカモスタットなどのTMPRSS2阻害剤は侵入を阻止し、治療の選択肢となる可能性がある。[20] [22] COVID-19 の出現以前も含め、インフルエンザとコロナウイルス感染症全般に使用できる可能性のあるTMPRSS2阻害剤のもう一つの実験的候補は、市販されている（ほとんどの国で）粘液溶解性咳嗽薬ブロムヘキシンであり、[24]これはCOVID-19自体の治療薬としても研究されている。[25] TMPRSS2には置き換えられない機能が知られていないため、SARS-CoV-2ウイルスの感染を防ぐための有望なターゲットとなっている。[9]
SARS-CoV-2による重症化や死亡は女性よりも男性に多く、TMPRSS2は前立腺 上皮においてどの組織よりも数倍多く発現していることから、性差においてTMPRSS2が役割を果たしていることが示唆される。[26] [27] アンドロゲン除去療法を受けている前立腺がん患者は、同療法を受けていない患者よりもSARS-CoV-2感染リスクが低い。[26] [27]
阻害剤
カモスタットはTMPRSS2のセリンプロテアーゼ活性の阻害剤である。膵炎や逆流性食道炎の治療に用いられる。[28] COVID-19には効果がないことがわかった。[29] TMPRSS2の新規阻害剤（N-0385）は、細胞モデルおよび動物モデルにおいてSARS-CoV-2感染に対して効果があることがわかった。[30] [31]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000184012 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000000385 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Paoloni-Giacobino A、Chen H、Peitsch MC、Rossier C、Antonarakis SE (1997 年 9 月)。「膜貫通、LDLRA、SRCR ドメインを持つ新規セリンプロテアーゼをコードし、21q22.3 にマップされる TMPRSS2 遺伝子のクローニング」。Genomics . 44 ( 3): 309–320. doi :10.1006/geno.1997.4845. PMID 9325052。
- ^ ab 「Entrez Gene: TMPRSS2 膜貫通プロテアーゼ、セリン 2」。
- ^ ab 「UniProtタンパク質：TMPS2_HUMAN膜貫通プロテアーゼ」。
- ^ abc Thunders M、Delahunt B（2020年12月）。「今月の遺伝子：TMPRSS2（膜貫通セリンプロテアーゼ2）」。Journal of Clinical Pathology。73 （12）：773–776。doi ： 10.1136 / jclinpath -2020-206987。PMC 7470178。PMID 32873700。
- ^ ab Sarker J、Das P、Sarker S、Roy AK、Momen AZ (2021)。「SARS-CoV-2スパイクタンパク質活性化に関与するセリンプロテアーゼTMPRSS2の発現、病理学的役割、阻害に関するレビュー」。Scientifica。2021 ： 2706789。doi ：10.1155 / 2021 / 2706789。PMC 8313365。PMID 34336361。
- ^ abc Fraser BJ、Beldar S、Seitova A、Hutchinson A、Mannar D、Li Y、et al. (2022年9月). 「SARS-CoV-2活性化に関与するヒトTMPRSS2プロテアーゼの構造と活性」Nature Chemical Biology . 18 (9): 963–971. doi : 10.1038/s41589-022-01059-7 . PMID 35676539.
- ^ 「補足情報4： UCSFキメラ」。doi ：10.7717/peerj.4593/supp-4。
{{cite web}}:欠落または空|url=(ヘルプ) - ^ abcdef Wettstein L、Kirchhoff F、 Münch J（2022年1月）。「COVID-19治療における治療標的としての膜貫通プロテアーゼTMPRSS2」。International Journal of Molecular Sciences。23（3）：1351。doi ：10.3390/ijms23031351。PMC 8836196。PMID 35163273。
- ^ Paoloni-Giacobino A、Chen H、Peitsch MC、Rossier C、Antonarakis SE (1997 年 9 月)。「膜貫通、LDLRA、SRCR ドメインを持つ新規セリンプロテアーゼをコードし、21q22.3 にマップされる TMPRSS2 遺伝子のクローニング」。Genomics . 44 ( 3): 309–320. doi :10.1006/geno.1997.4845. PMID 9325052。
- ^ Wettstein L 、Kirchhoff F、 Münch J（2022年1月）。「COVID-19治療における治療標的として の膜貫通プロテアーゼTMPRSS2」。International Journal of Molecular Sciences。23（3）：1351。doi ：10.3390/ijms23031351。PMC 8836196。PMID 35163273。
- ^ Guipponi M、Antonarakis SE、 Scott HS（2008年1月） 。「非症候群性常染色体劣性難聴で変異したタイプII膜貫通セリンプロテアーゼTMPRSS3」。Frontiers in Bioscience。13（13）：1557–1567。doi ：10.2741/ 2780。PMID 17981648 。
- ^ Afar DE、Vivanco I、Hubert RS、Kuo J、Chen E、Saffran DC、他 (2001 年 2 月)。「アンドロゲン調節 TMPRSS2 プロテアーゼの触媒切断により前立腺および前立腺癌上皮から分泌される」。Cancer Research。61 ( 4 ): 1686–1692。PMID 11245484 。
- ^ Yu J、Yu J、Mani RS、Cao Q、Brenner CJ、Cao X、他 (2010 年 5 月)。「前立腺がんの進行におけるアンドロゲン受容体、ポリコーム、および TMPRSS2-ERG 遺伝子融合の統合ネットワーク」。Cancer Cell。17 ( 5 ) : 443–454。doi :10.1016 / j.ccr.2010.03.018。PMC 2874722。PMID 20478527。
- ^ Meng B、Abdullahi A、Ferreira IA、Goonawardane N、Saito A、Kimura I、et al. (2022年3月). 「SARS-CoV-2 OmicronによるTMPRSS2の使用法の変化が感染性と融合性に影響を与える」. Nature . 603 (7902): 706–714. Bibcode :2022Natur.603..706M. doi :10.1038/s41586-022-04474-x. PMC 8942856. PMID 35104837 .
- ^ Huggins DJ (2020年11月). 「SARS-CoV-2標的TMPRSS2に結合する実験薬の構造分析」. Journal of Molecular Graphics & Modelling . 100 :107710. doi :10.1016/j.jmgm.2020.107710. PMC 7417922. PMID 32829149 .
- ^ ab Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. (2020年4月). 「SARS-CoV-2の細胞侵入はACE2とTMPRSS2に依存し、臨床的に証明されたプロテアーゼ阻害剤によって阻害される」. Cell . 181 ( 2): 271–280.e8. doi : 10.1016/j.cell.2020.02.052 . PMC 7102627. PMID 32142651.
- 一般向け要約：「SARSコロナウイルス2のヒトへの拡散防止」ドイツ霊長類センター（プレスリリース）。2020年3月5日。
- ^ Rahman N、Basharat Z、Yousuf M、Castaldo G、Rastrelli L、Khan H（2020年5月）。「コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のプライミングエージェントであるタイプII膜貫通セリンプロテアーゼ（TMPRSS2）に対する天然物の仮想スクリーニング」。 分子。25 （10 ）：2271。doi ：10.3390/ molecules25102271。PMC 7287752。PMID 32408547。
- ^ abc Jackson CB、Farzan M、Chen B 、 Choe H（2022年1月）。「SARS-CoV-2が細胞に侵入するメカニズム」。Nature Reviews 。分子細胞生物学。23 （1）：3–20。doi ：10.1038/ s41580-021-00418 - x。PMC 8491763。PMID 34611326。
- ^ ab ジペト D、パルメイラ JD、アルガニャラス GA、アルガニャラス ER (2020). 「ACE2/ADAM17/TMPRSS2の相互作用は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の主な危険因子である可能性がある」。免疫学のフロンティア。11 : 576745.土井: 10.3389/fimmu.2020.576745。PMC 7575774。PMID 33117379。
- ^ Shen LW、Mao HJ、Wu YL、Tanaka Y、Zhang W (2017 年 11 月)。 「TMPRSS2: インフルエンザウイルスとコロナウイルス感染症の治療の潜在的な標的」。ビオキミー。142 : 1-10.土井：10.1016/j.biochi.2017.07.016。PMC 7116903。PMID 28778717。
- ^ Depfenhart M、de Villiers D、Lemperle G、Meyer M、Di Somma S（2020年8月）。「COVID-19の潜在的な新しい治療戦略：追加療法としてのブロムヘキシンの役割はあるか？」 内科および救急医療。15 （5）：801–812。doi ： 10.1007 /s11739-020-02383-3。PMC 7249615。PMID 32458206。
- ^ ab Mollica V、 Rizzo A、 Massari F（2020年9月）。「コロナウイルス病2019と前立腺 がんにおけるTMPRSS2の極めて重要な役割」Future Oncology。16（27）：2029–2033。doi ：10.2217/fon-2020-0571。PMC 7359420。PMID 32658591。
- ^ ab Epstein RJ (2021). 「TMPRSS2の秘密の正体：生殖因子、ウイルス輸送体、炎症調節体、前立腺保護体、腫瘍抑制体」腫瘍生物学. 43 (1): 159–176. doi : 10.3233/TUB-211502 . PMID 34420994. S2CID 237268413.
- ^ Breining P, Frølund AL, Højen JF, Gunst JD, Staerke NB, Saedder E, Cases-Thomas M, Little P, Nielsen LP, Søgaard OS, Kjolby M (2021年2月). 「SARS-CoV-2およびCOVID-19に対するカモスタットメシル酸塩-根拠、投与量および安全性」.基礎・臨床薬理・毒性学. 128 (2): 204–212. doi : 10.1111/bcpt.13533 . PMID 33176395.
- ^ 「ACTG、カモスタットがCOVID-19の外来治療研究の第3相に進まないと発表」EurekAlert! 2021年7月1日閲覧。
- ^ Shapira T、Monreal IA、Dion SP、Buchholz DW、Imbiakha B、Olmstead AD、et al. (2022年3月). 「TMPRSS2阻害剤は、汎SARS-CoV-2の予防および治療として機能する」。Nature . 605 ( 7909): 340–348. Bibcode :2022Natur.605..340S. doi :10.1038/s41586-022-04661-w. PMC 9095466. PMID 35344983 .
- ^ Pérez-Vargas J、Lemieux G、Thompson CA、Désilets A、Ennis S、Gao G、Gordon DG、Schulz AL、Niikura M、Nabi IR、Krajden M、Boudreault PL、Leduc R、Jean F（2024年5月）。「宿主指向性TMPRSS2阻害剤N-0385のナノモル抗SARS-CoV-2オミクロン活性および直接作用型抗ウイルス剤との相乗作用」。抗ウイルス研究。225 ：105869。doi ：10.1016/ j.antiviral.2024.105869。PMID 38548023 。
さらに読む
- Maruyama K, Sugano S (1994年1月). 「オリゴキャッピング: 真核生物mRNAのキャップ構造をオリゴリボヌクレオチドで置き換える簡単な方法」. Gene . 138 (1–2): 171–174. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997年10月). 「全長濃縮cDNAライブラリーおよび5'末端濃縮cDNAライブラリーの構築と特性評価」. Gene . 200 (1–2): 149–156. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- Lin B、Ferguson C、White JT、Wang S 、 Vessella R、True LD、他 (1999 年 9 月)。「膜結合型セリンプロテアーゼ TMPRSS2 の前立腺局在およびアンドロゲン調節発現」。Cancer Research。59 ( 17 ): 4180–4184。PMID 10485450。
- Vaarala MH、Porvari KS、Kellokumpu S、Kyllönen AP、Vihko PT (2001 年 1 月)。 「マウスおよびヒト組織における膜貫通セリンプロテアーゼ TMPRSS2 の発現」。病理学ジャーナル。193 (1): 134–140。土井:10.1002/1096-9896(2000)9999:9999<::AID-PATH743>3.0.CO;2-T。PMID 11169526。S2CID 37552020 。
- Afar DE、Vivanco I、Hubert RS、Kuo J、Chen E、Saffran DC、他 (2001 年 2 月)。「アンドロゲン調節 TMPRSS2 プロテアーゼの触媒的切断により前立腺および前立腺癌上皮からの分泌が促進される」。Cancer Research。61 ( 4 ): 1686–1692。PMID 11245484 。
- Jacquinet E、Rao NV、Rao GV、 Zhengming W、Albertine KH、Hoidal JR (2001 年 5 月)。「ヒトエピセリアシンの cDNA および遺伝子のクローニングと特性評価」。European Journal of Biochemistry。268 ( 9): 2687–2699。doi : 10.1046/j.1432-1327.2001.02165.x。PMID 11322890。
- Teng DH、Chen Y、Lian L、Ha PC、Tavtigian SV、Wong AK (2001 年 6 月)。「ヒト腫瘍細胞株における 268 個の候補遺伝子の変異解析」。ゲノミクス。74 ( 3 ): 352–364。doi :10.1006/geno.2001.6551。PMID 11414763 。
- Wilson S、Greer B、Hooper J、Zijlstra A、Walker B、Quigley J、Hawthorne S (2005 年 6 月)。「膜アンカー型セリンプロテアーゼ TMPRSS2 は前立腺癌細胞で PAR-2 を活性化する」。The Biochemical Journal。388 ( Pt 3): 967–972。doi : 10.1042 / BJ20041066。PMC 1183478。PMID 15537383。
- Soller MJ、Isaksson M、Elfving P、Soller W、Lundgren R、Panagopoulos I (2006 年 7 月)。「前立腺がんにおける TMPRSS2/ERG 融合遺伝子の高頻度の確認」。遺伝子 、染色体、がん。45 (7): 717–719。doi :10.1002/gcc.20329。PMID 16575875。S2CID 86518137 。
- Tomlins SA、Mehra R、Rhodes DR、Smith LR、Roulston D、Helgeson BE、他 (2006 年 4 月)。「TMPRSS2:ETV4 遺伝子融合により前立腺がんの 3 番目の分子サブタイプが定義される」。Cancer Research。66 ( 7 ) : 3396–3400。doi : 10.1158/0008-5472.CAN- 06-0168。PMID 16585160。
- Yoshimoto M、Joshua AM、Chilton-Macneill S、Bayani J、Selvarajah S、Evans AJ、他 (2006 年 6 月)。「前立腺癌における TMPRSS2/ERG 融合の 3 色 FISH 分析により、染色体 21 のゲノム微小欠失が再編成と関連していることが示される」。Neoplasia。8 ( 6 ) : 465–469。doi : 10.1593 /neo.06283。PMC 1601467。PMID 16820092。
- Böttcher E、Matrosovich T、Beyerle M、 Klenk HD、Garten W、Matrosovich M (2006 年 10 月)。「ヒト気道上皮由来のセリンプロテアーゼ TMPRSS2 および HAT によるインフルエンザウイルスのタンパク質分解活性化」。Journal of Virology。80 ( 19 ): 9896–9898。doi :10.1128/ JVI.01118-06。PMC 1617224。PMID 16973594。
- セルベイラ N、リベイロ FR、ペイショト A、コスタ V、エンリケ R、ジェロニモ C、テイシェイラ MR (2006 年 10 月)。 「ERG過剰発現を引き起こすTMPRSS2-ERG遺伝子融合は、前立腺癌および対のHGPIN病変における染色体コピー数の変化に先行する」。新生物。8 (10): 826–832。土井：10.1593/neo.06427。PMC 1715930。PMID 17032499。
- Yoo NJ 、Lee JW、Lee SH (2007 年 3 月)。「胃癌および大腸癌におけるTMPRSS2および ETS 転写因子遺伝子の融合の欠如」。APMIS。115 ( 3): 252–253。doi : 10.1111 /j.1600-0463.2007.apm_652.x。PMID 17367471。S2CID 34487156。
- Winnes M、Lissbrant E、Damber JE 、 Stenman G (2007 年 5 月)。「前立腺がん 50 例における TMPRSS2-ERG および TMPRSS2-ETV1 遺伝子融合の分子遺伝学的解析」。Oncology Reports。17 ( 5 ): 1033–1036。doi : 10.3892 /or.17.5.1033。PMID 17390040。
- Tu JJ、Rohan S、Kao J、Kitabayashi N、Mathew S、Chen YT (2007 年 9 月)。「前立腺がんにおける TMPRSS2 と ETS ファミリー遺伝子の遺伝子融合: パラフィン包埋組織での RT-PCR と FISH による頻度と転写変異の解析」。Modern Pathology。20 ( 9 ) : 921–928。doi : 10.1038 /modpathol.3800903。PMID 17632455。