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| カテプシン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 カテプシンKの構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | CTFP | ||||||||
| パム | PF00112 | ||||||||
| ファム一族 | CL0125 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | ペプト_C1 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00126 | ||||||||
| メロプス | C1 | ||||||||
| SCOP2 | 1aec / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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カテプシン（古代ギリシャ語で kata-「下」、hepsein「沸騰」、略してCTS）は、すべての動物と他の生物に存在するプロテアーゼ（タンパク質を分解する酵素）です。このファミリーには約12のメンバーがあり、構造、触媒メカニズム、切断するタンパク質によって区別されます[要出典] 。メンバーのほとんどは、リソソーム内の低pHで活性化されます。したがって、このファミリーの活動は、ほぼ完全にこれらの細胞小器官内にあります。ただし、カテプシンKなどの例外があり、これは骨吸収において破骨細胞によって分泌された後、細胞外に作用します。カテプシンは、哺乳類の細胞のターンオーバーに重要な役割を果たしています。
分類
- カテプシンA（セリンプロテアーゼ）
- カテプシンB（システインプロテアーゼ）
- カテプシンC（システインプロテアーゼ）
- カテプシンD（アスパルチルプロテアーゼ）
- カテプシンE（アスパルチルプロテアーゼ）
- カテプシンF（システインプロテアーゼ）
- カテプシンG（セリンプロテアーゼ）
- カテプシンH（システインプロテアーゼ）
- カテプシンK（システインプロテアーゼ）
- カテプシン L1 (システインプロテアーゼ)
- カテプシン L2 (または V) (システインプロテアーゼ)
- カテプシンO （システインプロテアーゼ）
- カテプシンS（システインプロテアーゼ）
- カテプシンW（システインプロテアーゼ）
- カテプシンZ（またはX）（システインプロテアーゼ）
臨床的意義
カテプシンは多くの生理学的プロセスに関与しており、多くのヒト疾患に関係していることが示唆されている。システインカテプシンは、薬剤ターゲットとして多大な研究努力を集めている。[1] [2]
- がんの場合、カテプシンDはミトゲンであり、「分解性ケモカインの抗腫瘍免疫応答を弱めて樹状細胞の機能を阻害します。」カテプシンBとLはマトリックス分解と細胞侵入に関与しています。[3]
- 脳卒中[4]
- 外傷性脳損傷[5]
- アルツハイマー病[6]
- 関節炎[7]
- エボラウイルスが宿主細胞に侵入するには、カテプシンBと、それほどではないがカテプシンLが必要であることがわかっている。[8]
- 慢性閉塞性肺疾患
- 慢性歯周炎
- 膵炎
- いくつかの眼疾患：円錐角膜、網膜剥離、加齢黄斑変性、緑内障。[9]
カテプシンA
このタンパク質の欠乏は、さまざまな形態のガラクトシアリドーシスに関連しています。悪性黒色腫の転移病変の溶解物中のカテプシン A 活性は、原発巣の溶解物よりも大幅に高くなっています。筋ジストロフィーおよび神経支配障害により中等度に影響を受けていた筋肉では、カテプシン A が増加しました。
カテプシンB
カテプシンBはβセクレターゼ1として機能し、アミロイド前駆体タンパク質を切断してアミロイドβを生成すると考えられています。[10]ペプチダーゼC1ファミリーのメンバーであるコードされたタンパク質の過剰発現は、食道腺癌やその他の腫瘍と関連しています。[11]カテプシンBは、卵巣癌を含むさまざまなヒト腫瘍の進行にも関与していることが示唆されています。 [3]
カテプシンD
カテプシンD（アスパルチルプロテアーゼ）は、フィブロネクチンやラミニンなどのさまざまな基質を切断するようです。他のカテプシンとは異なり、カテプシンDは中性pHでいくらかのプロテアーゼ活性を持っています。[12]腫瘍細胞中のこの酵素の高レベルは、より高い侵襲性と関連しているようです。
カテプシンK
カテプシンKは、最も強力な哺乳類コラーゲナーゼです。カテプシンKは、骨密度の低下により骨折リスクが高まる骨粗鬆症に関与しています。破骨細胞は体内の骨吸収細胞であり、骨の非ミネラルタンパク質マトリックスの主成分であるコラーゲンを分解するためにカテプシンKを分泌します。 [13] カテプシンKは、他のカテプシンの中でも、細胞外マトリックスの分解を通じて癌の転移に役割を果たしています。[14]アテローム性動脈硬化症のマウスでカテプシンSとKの遺伝子ノックアウトを行うと、アテローム性動脈硬化病変のサイズが縮小することが示されました。[15]培養された内皮細胞におけるカテプシンKの発現は、せん断応力によって制御されます。[16]カテプシンKは、関節炎にも関与していることが示されています。[17]
カテプシンV
マウスカテプシンLはヒトカテプシンVと相同性がある。 [18] マウスカテプシンLはマウスの脂肪形成と耐糖能障害に関与することが分かっている。カテプシンLはフィブロネクチン、インスリン受容体（IR）、インスリン様成長因子1受容体（IGF-1R）を分解する。カテプシンL欠損マウスは野生型マウスに比べて脂肪組織が少なく、血清中のグルコースとインスリン濃度が低く、インスリン受容体サブユニットが多く、グルコーストランスポーター（GLUT4）が多く、フィブロネクチンが多いことが分かった。[19]
阻害剤
5つの環状ペプチドは、ヒトカテプシンL、B、H、Kに対して阻害活性を示す。[20]カテプシンKとSを標的としたいくつかの阻害剤が、骨粗鬆症、変形性関節症、慢性疼痛の有望な治療薬として臨床試験にまで達している。カテプシンK阻害剤であるレラカチブ、バリカチブ、オダナカチブは、副作用のため、それぞれ第I相、第II相、第III相の臨床試験中に中止された。[21]カテプシンS阻害剤であるSAR114137は、慢性疼痛に対する第I相試験を通過できなかった。2022年、カテプシンL阻害剤であるSTI-1558が、 COVID-19の治療薬として第I相試験を開始するためにFDAの承認を受けた。[22]
カテプシンザイモグラフィー
ザイモグラフィーはゲル電気泳動の一種で、基質と共重合したポリアクリルアミドゲルを使用して酵素活性を検出する。カテプシンザイモグラフィーは、ゼラチン基質と共重合したポリアクリルアミドゲルを通過するカテプシンの移動に基づいて、異なるカテプシンを分離する。電気泳動は非還元条件下で行われ、酵素はロイペプチンを使用して変性から保護される。[23]タンパク質濃度を決定した後、等量の組織タンパク質をゲルにロードする。次に、タンパク質をゲル内を移動させる。電気泳動後、ゲルを再生バッファーに入れ、カテプシンを本来の構造に戻す。次に、ゲルを特定のpHの活性化バッファーに入れ、37℃で一晩インキュベートする。この活性化ステップにより、カテプシンがゼラチン基質を分解することができる。ゲルをクマシーブルー染色で染色すると、ゼラチンがまだ含まれているゲルの領域が青く見える。カテプシンが活性であったゲルの領域は白い帯として現れる。このカテプシンザイモグラフィープロトコルは、成熟したカテプシンKのフェムトモル量を検出するために使用されている。[23] 異なるカテプシンは、分子量による移動距離に基づいて識別できる：カテプシンK（約37kDa）、V（約35kDa）、S（約25kDa）、およびL（約20kDa）。カテプシンには、最適なタンパク質分解活性を示す特定のpHレベルがある。カテプシンKはpH7および8でゼラチンを分解することができるが、これらのpHレベルではカテプシンLおよびVの活性は認められない。pH4ではカテプシンVは活性であるが、カテプシンKは活性ではない。活性化バッファーのpHを調整することで、カテプシンの種類をさらに識別することができる。[24]
歴史
カテプシンという用語は、1929年にリチャード・ウィルシュテッターとオイゲン・バマンによって、わずかに酸性のpHでの白血球と組織のタンパク質分解活性を説明するために造られました（Willstätter & Bamann (1929) Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chemie 180, 127-143）。MEDLINEデータベース（例：PubMed経由）で見つかった「カテプシン」の最も古い記録は、 1949年のJournal of Biological Chemistryからのものです。 [25]しかし、この記事内の参考文献によると、カテプシンは20世紀初頭に初めて特定され、命名されました。この初期の研究の多くは、20世紀の最初の数十年間をこれらのプロテアーゼの定義に費やしたマックス・バーグマンの研究室で行われました。 [26]
1930年代に発表された研究（主にベルクマンによる）では、「カテプシン酵素」という用語が、パパイン、ブロメリン、カテプシン自体を含む広範なプロテアーゼファミリーを指して使われていたことは注目に値する。[27]ヘモグロビンを使用してプロテアーゼを精製し、特徴づけようとする初期の取り組みは、「カテプシン」という単語が単一の酵素を指していた時代に起こった。 [28]複数の異なるカテプシンファミリーメンバー（例：B、H、L）の存在は当時は理解されていなかったようである。しかし、1937年までにベルクマンと同僚は、人体におけるその起源（例：肝臓カテプシン、脾臓カテプシン）に基づいてカテプシンを区別し始めた。[26]
参考文献
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