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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１２Ｈ１３Ｎ５Ｏ４ |
| モル質量 | 291.267 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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GS-441524は、ギリアド・サイエンシズ社が開発したヌクレオシド類似体抗ウイルス薬です。抗ウイルス薬の前駆体であるレムデシビルの主な血漿代謝物であり、ヒトの患者における半減期は約24時間です。レムデシビルとGS-441524はどちらも、飼い猫に発生する致死的な全身性疾患である猫伝染性腹膜炎（FIP）の原因となる猫コロナウイルス株に対して試験管内で効果があることが確認されています。レムデシビルは猫で試験されたことはありませんが（現在一部の獣医師が提供していますが[1]）、GS-441524はFIPの治療に効果的であることが判明しています。
ギリアド社が獣医用としてこの薬の認可を拒否したため、FDAの正式な承認はないものの、広く使用されている。 [2] [3] [4] [5]いくつかの国では、経口GS-441524錠剤（および注射用レムデシビル）が、猫のFIPの治療薬として獣医師に合法的に利用可能になった。例えば、オーストラリア、[6]オランダ、[7] [a]イギリスなどである。[6]
レムデシビルの他に、他のプロドラッグにはオベルデシビル（ギリアド・サイエンシズ、第III相試験）やデュレミデビル（ビゴンビタ/ジュンシ、中国で条件付き承認）などがあります。
使用と研究
猫の感染性腹膜炎
猫の伝染性腹膜炎（FIP）は治療しないとほとんどの場合に致命的であり[9]、ほとんどの国で承認された治療法がないため、ギリアド・サイエンシズはこの薬の獣医学的使用の認可を拒否しているものの、GS-441524は世界中で闇市場で違法に販売され、感染した猫の治療にペットの飼い主によって使用されていると報告されている。この目的での有効性は、フィールド試験を含む複数の試験で決定的に実証されており[2] [3] [10]、多臓器または神経学的関与を伴うようなより複雑な形態のFIPでも実証されている。[11]自然感染した猫では、いくつかの研究およびこの薬が合法化されている国の治療プログラムにおいて、GS-441524による治療で80%を超える回復率が観察されている。[6] [12] [13] [14]
2023年現在、オーストラリア、 [6]、オランダ、[7] [a]、イギリスでは、経口GS-441524錠剤またはカプセル（および注射用レムデシビル）が猫のFIP治療薬として獣医師に合法的に利用可能となっている。 [6]
COVID-19（新型コロナウイルス感染症
GS-441524は、細胞培養においてSARS-CoV-2に対してレムデシビルと同等かそれ以上の効力を示しており[15] 、一部の研究者はGS-441524はCOVID-19の治療にはレムデシビルよりも優れていると主張している。[2] [16] [17] [18]挙げられている具体的な利点としては、合成の容易さ、腎毒性と肝毒性の低さ、経口投与の可能性（レムデシビルでは肝臓安定性と初回通過代謝が悪いため経口投与は不可能）などが挙げられる。[19]公衆衛生擁護団体パブリック・シチズンは公開書簡で、DHHSとギリアドにCOVID-19の治療薬としてGS-441524を調査するよう求め、[20]ギリアドがレムデシビルの知的財産の寿命が長く、特許が2035年以降に切れることに関連した金銭的動機で調査しているわけではないことを示唆した。 [21] SARS-CoV-2に対する直接的な有効性はCOVID-19のマウスモデルで実証された。[22]
GS-441524は健康なヒトに直接投与されており[23]、最高血漿濃度は12μMに達しており、これは培養されたSARS-CoV-2に対する活性に必要な濃度の10倍以上である。
米国の規制
GS-441524は、非常に高純度（ NMRおよびHPLCで99％以上）の研究用化学物質として、多くの供給業者によって販売されています。研究目的でのこのような販売は特許侵害には当たらないと、米国最高裁判所の判決で確認されています。[24]しかし、高純度であるにもかかわらず、FDA規制の下では、そのような化学物質はFDA cGMP認定条件下で製造されていないため、臨床試験に使用することはできません。
デュレミデビル
GS- 441524の重水素改変版が製造されており、武漢ウイルス研究所のメンバーを含むチームによって細胞培養とマウスモデルの両方で前臨床有効性が示されています。[25] [26]上海君士生物科学の子会社は、2023年1月30日に中国国家薬品監督管理局から、現在デュレミデビルと命名されているVV116のCOVID-19成人治療薬としての条件付き承認を取得しました。 [27]
薬理学
薬力学
GS-441524 ヌクレオシドはヌクレオシド キナーゼ（おそらく構造的に類似したリバビリンをリン酸化する酵素であるアデノシンキナーゼ（ADK））によってリン酸化され、その後ヌクレオシド二リン酸キナーゼ（NDK）によって再びリン酸化されて活性ヌクレオチド三リン酸形態になる。GS-441524 の三リン酸である GS-443902 もレムデシビルによって生成される生物活性抗ウイルス剤であるが、後者とは異なる生化学的メカニズムによって生成される。[要出典]
薬物動態
GS-441524は1'-シアノ置換アデノシン類似体である。これはレムデシビルの主な代謝物であり、急速な加水分解（半減期1時間未満）とそれに続く脱リン酸化により血清中に循環する。 [28] [29] [30]
パブリック・シチズンからの書簡に応えて、国立衛生研究所の創薬部門である国立トランスレーショナルサイエンス推進センター（NCATS）は、複数の前臨床種、また（10月には）ヒト（結果はまだ公表されていない）における薬物動態を含む、新薬臨床試験を可能にする体系的な実験を開始した。 [要出典]経口バイオアベイラビリティは、イヌでは非常に優れ、マウスでは良好であったが、カニクイザルなどの非ヒト霊長類では中程度であることがわかった。前臨床データからヒトの経口バイオアベイラビリティを予測することは、科学というよりも芸術であり、複数の種のモデリングデータに依存する。他のヌクレオシド類似体の臨床および前臨床データを基準点とすると、GS-441524のヒト経口バイオアベイラビリティは、イヌで見られる最高値と非ヒト霊長類で見られる値の間のどこかに収まると予想される。 GS-441524の分子量はレムデシビルの半分弱であるため、たとえヒトの経口生物学的利用能が50%であっても、同じ用量のレムデシビル（例えば100 mg）と同量の活性代謝物が血液中に送達され、（例えば）リバビリンに匹敵します。[31] NCATSのより最近のデータリリースによると、GS-441524は犬で1000 mg/kgの投与量で耐容され、最大血漿濃度（Cmax）はほぼ100μMであり、これは細胞培養でウイルスに対する活性に必要な濃度の約100倍です。[32]
GS-441524 の消失半減期はカニクイザルで約 2 時間で、ヒトで報告されている 24 時間よりはるかに短い。半減期が長いため、この薬がヒトの経口投与に承認されている場合は、1 日 1 回の投与が推奨される。[引用が必要]
作用機序
GS-441524の細胞内三重リン酸化により活性1'-シアノ置換アデノシン三リン酸類似体が生成され、これが内因性NTPと競合して新生ウイルスRNA転写産物に組み込まれ、 RNA依存性RNAポリメラーゼの遅延連鎖終結を誘発することでウイルスRNAの複製を直接阻害します。[4]
許容範囲
クランデル・リースネコ腎臓（CRFK）細胞での試験管内実験では、GS-441524は培養CRFK細胞と感染マクロファージにおけるFIPV複製阻害に有効な用量の100倍である100μMの濃度で無毒であることが判明した。 [4] [11]猫での臨床試験では、この薬剤は忍容性が高く、主な副作用は注射混合物の酸性度による皮膚の炎症であることが示された。[11] [5]
COVID-19の治療薬としての有用性を示唆する研究者の中には、レムデシビルに比べて、肝毒性がないこと、半減期と曝露量（AUC）が長いこと、合成がはるかに安価で簡単であることなどの利点を指摘している。[16] [17] [33]
参照
注記
- ^ ab現時点では、オランダでGS-441524による合法的な治療は、 ユトレヒト大学獣医学部の獣医師を通じてのみ受けることができます。この薬は大学の薬局で製造されています。2023年6月から始まる試験期間が成功した後、この薬は猫のFIP治療薬として国内のすべての獣医師に合法的に利用できるようになります。レムデシビルは、ヒトのCOVID-19治療薬としての使用が承認されて以来、[8]カスケード法の下でオランダのすべての獣医師が治療に合法的に使用できます。
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