腫瘍細胞における発見と発現 Mdm2タンパク質をコードするマウスダブルミニット （mdm2 ）癌遺伝子は 、もともと他の2つの遺伝子（mdm1およびmdm3）とともに、形質転換マウス細胞株3T3-DMからクローニングされた。Mdm2の過剰発現は、癌遺伝子Ras と協調して、初代齧歯類線維芽細胞の形質転換を促進し、mdm2の発現は ヌードマウス における腫瘍形成につながった。このタンパク質のヒト相同体は後に同定され、Hdm2と呼ばれることもある。mdm2が癌遺伝子 としての役割をさらに裏付けるものとして、軟部組織肉腫や骨肉腫、乳癌など、いくつかのヒト腫瘍 タイプでMdm2の発現レベルが増加していることが示されている。
Mdm2ファミリーの新たなメンバーであるMdm4（MdmXとも呼ばれる）が発見され、これもp53 の重要な負の制御因子である。
ユビキチン化標的：p53 Mdm2の主要な標的は、腫瘍抑制因子であるp53 です。Mdm2は、p53の転写活性を抑制するp53相互作用タンパク質として同定されています。Mdm2はこの抑制を、 p53のN末端 転写活性化ドメインに結合してこれを阻害することによって達成します。Mdm2はp53応答性遺伝子であり、すなわち、p53によって転写が活性化されます。したがって、p53が安定化すると、Mdm2の転写も誘導され、Mdm2タンパク質レベルが上昇します。
E3リガーゼ活性 E3ユビキチンリガーゼMDM2は、p53腫瘍抑制タンパク質の負の制御因子である。MDM2はp53に結合してユビキチン化し、p53の分解を促進する。p53はMDM2の転写を誘導し、負のフィードバック ループを生成する。[ 7 ] Mdm2はE3ユビキチンリガーゼ としても機能し、自身とp53の両方をプロテアソーム による分解の標的とする（ユビキチン も参照）。p53のC末端にあるいくつかの リジン 残基がユビキチン化部位として同定されており、p53タンパク質レベルはプロテアソーム依存的にMdm2によって下方制御されることが示されている。Mdm2は自己ポリユビキチン化が可能であり、協働E3ユビキチンリガーゼであるp300と複合体を形成してp53をポリユビキチン化することができる。このように、Mdm2とp53は、p53安定化シグナルが存在しない場合にp53レベルを低く保つ負のフィードバック制御ループの構成要素である。このループは、 DNA 損傷を含むp53活性化シグナルが高い場合に、キナーゼ やp14arf などの遺伝子によって阻害される可能性がある。
構造と機能 mdm2遺伝子の全長転写産物は、予測分子量56kDaの491アミノ酸 からなるタンパク質をコードしている。このタンパク質は、N末端p53相互作用ドメインを含むいくつかの保存された構造ドメインを有しており、その構造は X線結晶構造解析 によって解明されている。Mdm2タンパク質は、中央酸性ドメイン（230～300番目の残基）も有している。このドメイン内の残基のリン酸化は 、Mdm2機能の調節に重要であると考えられる。さらに、この領域には、Mdm2の適切な核・細胞質間輸送に不可欠な核外輸送および核内輸送シグナルが含まれている。Mdm2タンパク質内のもう一つの保存されたドメインは亜鉛フィンガー ドメインであるが、その機能はまだ十分に解明されていない。
Mdm2には、C末端 RINGドメイン（アミノ酸残基430～480）も含まれており、このドメインには2つの亜鉛 イオンを配位するCis3-His2-Cis3コンセンサス配列が存在する。これらの残基は亜鉛結合に必要であり、亜鉛結合はRINGドメインの適切な折り畳みに不可欠である。Mdm2のRINGドメインはE3ユビキチンリガーゼ 活性を付与し、Mdm2 RINGの自己ユビキチン化におけるE3リガーゼ活性に十分である。Mdm2のRINGドメインは、ヌクレオチド 結合タンパク質に特徴的な保存されたウォーカーAまたはPループモチーフと核小体局在配列を組み込んでいる点で独特である。RINGドメインは RNA にも特異的に結合するが、その機能はまだ十分に解明されていない。
規制 Mdm2の調節にはいくつかの既知のメカニズムが存在する。これらのメカニズムの1つは、Mdm2タンパク質のリン酸化である。Mdm2 は細胞内で複数の部位でリン酸化される。DNA損傷後、 Mdm2のリン酸化はタンパク質機能の変化とp53 の安定化につながる。さらに、Mdm2の中央酸性ドメイン内の特定の残基のリン酸化は、p53を分解標的とする能力を刺激する可能性がある。HIPK2はこのようにMdm2を調節するタンパク質である。p16INK4a 遺伝子 座の代替リーディングフレーム産物であるp14arf タンパク質の誘導も、p53-Mdm2相互作用を負に調節するメカニズムである。p14arfはMdm2と直接相互作用し、p53転写応答のアップレギュレーションにつながる。 ARFはMdm2を核小体内 に隔離し、核外輸送を阻害してp53を活性化させる。なぜなら、核外輸送はp53の適切な分解に不可欠だからである。
MDM2-p53相互作用の阻害剤には、シスイミダゾリン類似体であるヌトリン が含まれる。[ 8 ]
Mdm2の発現量と安定性は、ユビキチン化によっても調節される。Mdm2は自己ユビキチン化を起こし、プロテアソーム による分解を受ける。また、Mdm2はユビキチン特異的プロテアーゼであるUSP7 と相互作用し、USP7はMdm2のユビキチン化を解除してプロテアソームによる分解を防ぐ。USP7は、Mdm2の主要な標的であるp53タンパク質も分解から保護する。このように、Mdm2とUSP7は複雑な回路を形成し、p53の安定性と活性を精密に制御している。p53の発現量は、その機能にとって極めて重要である。
Mdm2のp53非依存的な役割 Mdm2の過剰発現は、Mdm2とNbs1の新規な直接相互作用を介して、p53とは独立して、DNA二本鎖切断修復を阻害することが示された。p53の状態に関係なく、Mdm2のレベルの上昇は、Nbs1結合ドメインを欠損したMdm2とは異なり、DNA切断修復の遅延、染色体異常、およびゲノム不安定性を引き起こした。これらのデータは、Mdm2誘導性ゲノム不安定性が、Mdm2:Nbs1相互作用を介して、p53との関連とは独立して媒介されることを示した。[ 56 ]
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