レラ

レラ
利用可能な構造 電子データ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 4KV4、1NFI、2LSP、2O61、3GUT、3QXY、3RC0、4KV1、2N22
識別子
エイリアス	RELA、NFKB3、p65、RELA 癌原遺伝子、NF-kB サブユニット、CMCU
外部ID	OMIM : 164014; MGI : 103290; HomoloGene : 32064; GeneCards : RELA; OMA :RELA - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体11（ヒト）[1] バンド 11q13.1 始める 65,653,599 bp [1] 終わり 65,663,090 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 19番染色体（マウス）[2] バンド 19 A|19 4.34 cM 始める 5,687,511 bp [2] 終わり 5,698,158 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 胃粘膜 膝窩動脈 脛骨動脈 左子宮管 軟骨組織 右肺 上行大動脈 胸部大動脈下行 子宮頸管 右冠動脈 トップの表現 乳腺 第四脳室脈絡叢 顆粒球 外頸動脈 内頸動脈 原腸胚 性器結節 腸間膜リンパ節 骨髄間質 右肺 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 タンパク質N末端結合 アンキリン繰り返し結合 DNA結合転写活性化因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 ヒストン脱アセチル化酵素結合 酵素結合 リン酸イオン結合 RNAポリメラーゼIIシス調節領域配列特異的DNA結合 タンパク質ホモ二量体化活性 クロマチン結合 NF-κB結合 タンパク質結合 タンパク質キナーゼ結合 DNA結合 配列特異的DNA結合 アクチニン結合 タンパク質ヘテロ二量体形成活性 転写因子活性、RNAポリメラーゼII遠位エンハンサー配列特異的結合 クロマチンDNA結合 ユビキチンタンパク質リガーゼ結合 RNAポリメラーゼII一般転写開始因子活性 RNAポリメラーゼII転写調節領域配列特異的DNA結合 DNA結合転写因子活性 DNA結合転写抑制活性、RNAポリメラーゼII特異的 同一のタンパク質結合 DNA結合転写因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 転写因子結合 タンパク質含有複合体結合 細胞成分 細胞質 細胞質 I-κB/NF-κB複合体 転写制御因子複合体 NF-κB複合体 核質 核 核小体 NF-κB p50/p65 複合体 タンパク質含有複合体 シナプス グルタミン酸シナプス 生物学的プロセス アミノ酸への反応 インターロイキン-1に対する反応 インターロイキン6に対する細胞反応 プロゲステロンに対する反応 有機物に対する反応 Fc-ε受容体シグナル伝達経路 インスリン受容体シグナル伝達経路の負の調節 ウイルスに対する防御反応 軟骨細胞分化の正の調節 動物の器官の形態形成 筋肉の伸張に対する反応 サイトカインに対する反応 タンパク質分解過程の負の調節 サイトカインを介したシグナル伝達経路 外因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の調節 機械的刺激に対する反応 ムラミルジペプチドに対する反応 刺激性C型レクチン受容体シグナル伝達経路 転写、DNAテンプレート インスリンに対する反応 NIK/NF-kappaBシグナル伝達の負の制御 ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメインを含む2つのシグナル伝達経路 膜タンパク質細胞内ドメインタンパク質分解 炎症反応 ウイルスプロセス コバラミンに対する反応 毛包の発達 miRNA代謝プロセスの正の調節 アセトアルデヒド代謝プロセス 肝細胞増殖因子刺激に対する細胞反応 ニコチンに対する細胞反応 アポトーシス過程の負の調節 細胞防御反応 モルヒネに対する反応 リポ多糖類に対する反応 インターロイキン-1に対する細胞反応 無機物に対する反応 炎症反応の調節 cAMPへの反応 転写の負の調節、DNAテンプレート 過酸化水素に対する反応 シュワン細胞分化の正の調節 防御反応 細菌に対する反応 有機環状化合物に対する反応 人間の老化 細胞集団増殖の正の調節 I-κBキナーゼ/NF-κBシグナル伝達の正の調節 肝臓の発達 UV-Bに対する反応 T細胞受容体シグナル伝達経路 リポ多糖に対する細胞反応 I型インターフェロン産生の正の調節 RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 過酸化水素に対する細胞反応 転写の調節、DNAテンプレート 腫瘍壊死因子を介したシグナル伝達経路 転写の正の制御、DNAテンプレート T細胞受容体シグナル伝達経路の正の調節 NF-κB転写因子活性の正の調節 ペプチドグリカンに対する細胞反応 腫瘍壊死因子に対する細胞反応 NIK/NF-κBシグナル伝達の制御 NIK/NF-kappaBシグナル伝達の正の制御 化学刺激に対する細胞応答に関与するRNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写の正の制御 RNAポリメラーゼIIによるプリmiRNA転写の正の制御 ストレスに対するDNAテンプレート転写の調節 リポテイコ酸に対する細胞反応 RNAポリメラーゼIIによる転写の負の制御 タンパク質SUMO化の負の調節 RNAポリメラーゼIIによるプリmiRNA転写 アンジオテンシンに対する細胞反応 インターロイキン-1を介したシグナル伝達経路 血管内皮増殖因子刺激に対する細胞反応 RNAポリメラーゼIIによるプリmiRNA転写の負の制御 シナプス後から核へのシグナル伝達経路 クロマチン組織 I-κBキナーゼ/NF-κBシグナル伝達 NIK/NF-κBシグナル伝達 血管内皮細胞への白血球接着の正の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 5970 19697 アンサンブル ENSG00000173039 ENSMUSG00000024927 ユニプロット Q04206 Q04207 RefSeq (mRNA) NM_001145138 NM_001243984 NM_001243985 NM_021975 NM_009045 NM_001365067 RefSeq (タンパク質) NP_001138610 NP_001230913 NP_001230914 NP_068810 NP_033071 NP_001351996 場所 (UCSC) 11 章: 65.65 – 65.66 Mb 19章: 5.69 – 5.7 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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転写因子p65は核因子NF-κB p65サブユニットとしても知られ、ヒトではRELA遺伝子によってコードされるタンパク質です。^[5]

RELAはp65としても知られ、NF-κBヘテロ二量体形成、核移行および活性化に関与するREL関連タンパク質です。^{[6] NF-κBは、細胞代謝、}走化性など、あらゆる種類の細胞プロセスに関与する必須の転写因子複合体です。RELAのリン酸化とアセチル化は、NF-κB活性化に必要な重要な翻訳後修飾です。RELAは免疫応答を調節することも示されており、RELAの活性化は複数の種類の癌と正の相関関係にあります。

RELA、またはv-rel鳥類網状内皮症ウイルス癌遺伝子ホモログAは、p65またはNFKB3としても知られています。^[7]これは染色体11 q13に位置し、そのヌクレオチド配列は1473ヌクレオチド長です。^[8] RELAタンパク質には4つのアイソフォームがあり、最も長く、支配的なアイソフォームは551アミノ酸です。RELAは、上皮/内皮細胞や神経組織を含むさまざまな細胞タイプでp50とともに発現します。^[9]

RELAはNF-κBファミリーの一員で、集中的に研究されている必須転写因子の一つです。NF-κB複合体には、5つの遺伝子によってコードされる7つのタンパク質、すなわちp105、p100、p50、p52、RELA、c-REL、およびRELBが関与しています。^[10]この複合体の他のタンパク質と同様に、RELAにはN末端REL相同ドメイン（RHD）とC末端トランス活性化ドメイン（TAD）が含まれています。RHDは、DNA結合、二量体化、およびNF-κB/REL阻害剤相互作用に関与しています。一方、TADは、TBP 、 TFIIB 、およびCREB-CBPなどの多くの転写コアクチベーターを含む基礎転写複合体との相互作用を担っています。^[10] RELAとp50は、NF-κBホモ二量体とヘテロ二量体の中で最も一般的に見られるヘテロ二量体複合体であり、NF-κBの核内移行と活性化に関与する機能成分である。

RELAは65kDaのタンパク質である。^[11]

RELAのリン酸化は、NF-κBの活性化と機能を制御する上で重要な役割を果たしている。NF-κBの核内移行に続いて、RELAは部位特異的な翻訳後修飾を受け、転写因子としてのNF-κBの機能をさらに強化する。RELAはRHD領域またはTAD領域でリン酸化され、異なる相互作用パートナーを引き付ける。リポ多糖（LPS）によって引き起こされるタンパク質キナーゼA（PKA）は、細胞質内のRHDドメインのセリン276を特異的にリン酸化して、NF-κBのDNA結合とオリゴマー化を制御する。^[12]一方、ミトゲンおよびストレス活性化キナーゼ1（MSK1 ）も、核内でTNFα誘導下でRELAの残基276をリン酸化することができ、転写レベルでNF-κB応答を増加させる。^[13]タンパク質キナーゼCゼータ型（PKCζ）によるセリン311のリン酸化も同じ目的を果たします。^[14] TAD領域の2つの残基がリン酸化の標的となります。IL-1またはTNFα刺激後、セリン529はカゼインキナーゼII（CKII）によってリン酸化され、^[15]セリン536はIκBキナーゼ（IKK）によってリン酸化されます。DNA損傷への反応として、リボソームサブユニットキナーゼ1（RSK1）もp53依存的にセリン536でRELAをリン酸化することができます。^{[16]グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（} GSK3β）、AKT/ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）、NF-κB活性化キナーゼ（NAK、すなわちTANK結合キナーゼ1（TBK1）およびTRAF2関連キナーゼ（T2K））など、他のいくつかのキナーゼもさまざまな条件下でRELAをリン酸化することができます。 ^[10] RELAがさまざまな刺激下でタンパク質内のさまざまな部位/領域でのリン酸化を介してキナーゼのコレクションによって修飾されるという事実は、これらの修飾の相乗効果を示唆している可能性があります。これらの部位でのリン酸化は、転写共役因子への結合を強め、NF-κB転写応答を強化します。たとえば、セリン276または311がリン酸化されると、 CBPとp300のRELAへの結合が強化されます。^[10] 複数のリン酸化部位の状態が、ユビキチンを介したタンパク質分解によって媒介されるRELAの安定性を決定する。^{[17] [18] [19]} RELAでは細胞型特異的なリン酸化も観察される。複数部位のリン酸化は内皮細胞で一般的であり、異なる細胞型には異なる刺激が含まれる可能性があり、異なるキナーゼによるRELAの標的リン酸化につながる。例えば、IKK2は単球およびマクロファージのセリン536のリン酸化、または肝星細胞のCD40受容体結合に主に関与していることがわかっている。^[9] IKK1は、リンホトキシンβ受容体（LTβR）のリガンド活性化などのさまざまな刺激下でセリン536をリン酸化させる主要なキナーゼとして機能する。^[9]

生体内研究では、RELAは核内でもアセチル化修飾を受けていることが明らかになっており、これはタンパク質の翻訳後修飾としてリン酸化と同じくらい重要である。リジン218、221、および310はRELA内のアセチル化標的であり、アセチル化に対する反応は部位特異的である。^[10]たとえば、リジン221のアセチル化はRELAのIκBαからの解離を促進し、DNA結合親和性を高める。リジン310のアセチル化はRELAの完全な転写活性に不可欠であるが、DNA結合能力には影響しない。RELAのアセチル化に関する仮説では、アセチル化は、アセチル化されたリジン残基の認識に特化したブロモドメインを持つ転写共活性化因子によるその後の認識を助けると示唆されている。^[10]リジン122および123のアセチル化は、RELAの転写活性化と負の相関関係にあることがわかっている。 RELAのアセチル化は、生体内および生体外の両方でTNFαまたはホルボールミリステートアセテート（PMF）刺激下でp300/CBPおよびp300/CBP因子関連コアクチベーターを使用して媒介される可能性があるが、そのメカニズムは不明である。 ^[10] RELAはHDACを介した脱アセチル化の制御下にあり、HDAC3は生体内および生体外の両方でこのプロセスの媒介物である。^{[9] [10]}

RELAのRHDドメイン内のリジン218と221を同時にメチル化するか、リジン37のみをメチル化すると、哺乳類細胞培養においてIL-1などのサイトカインに対する応答が増加する可能性がある。^[20]

RELA/p65はNF-κBの典型的なヘテロ二量体複合体メンバーとして、p50とともに、古典的なNF-κB活性化および核移行の過程で細胞質と核の両方でさまざまなタンパク質と相互作用します。不活性状態では、RELA/p50複合体は主に細胞質内のIκBαによって隔離されています。TNFα、 LPSおよびその他の因子が活性化誘導因子として機能し、続いてIκBαの残基32と36がリン酸化され、ユビキチン-プロテアソーム系を介してIκBαが急速に分解され、その後RELA/p50複合体が放出されます。^[10] IκBαによって隔離されていたRELA核局在シグナルが露出し、NF-κBの急速な移行が起こります。並行して、p100 を p50 ではなく p52 にタンパク質分解的に切断する非古典的な NF-κB 活性化経路があります。このプロセスは RELA を必要としないため、ここでは詳細には説明しません。^[10] TNFα 刺激による NF-κB の核局在化後、p50/RELA ヘテロ二量体は転写因子として機能し、白血球活性化/走化性、TNFIKK 経路の負の制御、細胞代謝、抗原処理など、あらゆる種類の生物学的プロセスに関与するさまざまな遺伝子に結合します。^[21] RELA のさまざまな残基のリン酸化も、CDK および P-TEFb との相互作用を可能にします。RELA のセリン 276 のリン酸化は、CDK9およびサイクリン T1 サブユニットを含む P-TEFb との相互作用を可能にし、リン酸化 ser276 RELA-P-TEFb 複合体はIL-8および Gro-β の活性化に必要です。^[21]別のメカニズムは、RELAセリン276リン酸化に依存しない方法でPol IIがプレロードされた遺伝子の活性化に関与している。

RELA は以下と相互作用することが示されています:

マウスにおける相同組換えによる NF-κB 遺伝子の遺伝子ノックアウトにより、これらの成分が自然免疫および適応免疫応答で果たす役割が明らかになった。RELA ノックアウトマウスは肝臓アポトーシスにより胎児致死となる。^[9]リンパ球活性化障害も観察されており、RELA が免疫系の適切な発達に不可欠であることを示唆している。比較すると、他の REL 関連遺伝子の欠失は胎児発育障害を引き起こさないが、異なるレベルの欠陥も指摘されている。^[9] TNFα や IL-1 などのサイトカインが RELA の活性化を刺激できることも、免疫応答への関与を裏付けている。一般に、RELA は NF-κB 活性化を介して適応免疫および侵入病原体への応答に関与している。個々の NF-κB タンパク質を持たないマウスは、B 細胞および T 細胞の活性化と増殖、サイトカイン産生、およびアイソタイプ切り替えが不十分である。^[9] RELA の変異は炎症性腸疾患にも関与することがわかっている。^[9]

NF-κB/RELAの活性化は癌の発生と相関していることが判明しており^[92]、 RELAが癌のバイオマーカーとなる可能性があることを示唆している。^[93] RELAの特定の修飾パターンも多くの癌種で観察されている。^{[94] [95]}

RELAは、RELAの核局在と前立腺癌の悪性度および生化学的再発との間に関連があることから、前立腺癌の進行および転移のバイオマーカーとしての潜在的な役割を果たす可能性がある。^[96]

RELAの核局在と乳頭状甲状腺癌（PTC）の臨床病理学的パラメータとの間には強い相関関係があり、PTCにおける腫瘍の増殖と悪性度におけるNF-κB活性化の役割を示唆している。^[97]バイオマーカーとしての使用以外に、RELAのセリン536リン酸化は、形態プロテオミクス解析により、濾胞性甲状腺癌における核転座およびCOX-2 、IL-8、GST-pi などのいくつかの転写活性化遺伝子の発現とも相関していることがわかっている。 ^[98]

RELAの転写活性化ドメインの変異は転写活性化能力の低下につながる可能性があり、この変異はリンパ系腫瘍で発見されることがある。^[99]

NF-κB/RELAの核局在は、リンパや血液への腫瘍の微小転移と正の相関関係にあり、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）患者の生存転帰と負の相関関係にある。^[100]これは、NF-κB/RELAが標的治療の標的となる可能性があることを示唆している。

RELAと芳香族炭化水素受容体（AhR）の間には物理的および機能的な関連があり、乳がん細胞におけるc-myc遺伝子転写の活性化につながる。^[23]別の論文では、エストロゲン受容体（ER）とp50およびRELAを含むNF-κBメンバーとの相互作用が報告されている。ERαはin vitroおよびin vivoでp50およびRELAの両方と相互作用し、RELA抗体はERα：ERE複合体の形成を減らすことができることが示されている。この論文では、ERとNF-κBの相互抑制を主張している。^[101]

ベーチェット病様疾患はますます認識されるようになってきており、現在までにTNFAIP3の機能喪失変異が主に関与している。しかし、切断されたタンパク質変異体をもたらすRELA変異は、 NF-κBシグナル伝達の障害とアポトーシスの増加により重篤な自己炎症性疾患を引き起こすことが報告されている。^{[102]この疾患に関連する表現型には}、粘膜皮膚潰瘍症候群と視神経脊髄炎（NMO）がある。