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| エイリアス | CDK6、MCPH12、PLSTIRE、サイクリン依存性キナーゼ6、サイクリン依存性キナーゼ6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 603368; MGI : 1277162; HomoloGene : 963; GeneCards : CDK6; OMA :CDK6 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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細胞分裂タンパク質キナーゼ6（CDK6）は、CDK6遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]これはサイクリン、より具体的にはサイクリンDタンパク質およびサイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質によって制御される。[7]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、 CDK4を含むサイクリン依存性キナーゼ（CDK）ファミリーのメンバーである。[8] CDKファミリーのメンバーは、サッカロミセス・セレビシエcdc28およびシゾサッカロミセス・ポンベcdc2の遺伝子産物と非常に類似しており、Rまたは制限点と呼ばれる制御点における細胞周期進行の重要な制御因子であることが知られている。[9]
このキナーゼはタンパク質キナーゼ複合体の触媒サブユニットであり、細胞周期の G1 期の進行と G1/S 移行に重要であり、複合体は活性化サブユニットであるサイクリン D によっても構成されています。[10]このキナーゼの活性は、D 型サイクリンや CDK 阻害剤の INK4 ファミリーのメンバーなどの調節サブユニットによって制御される中期 G1 期に最初に現れます。[7]このキナーゼは、CDK4 と同様に、腫瘍抑制因子である網膜芽細胞腫タンパク質をリン酸化してその活性を調節することが示されており、 CDK6 は癌の発生において重要なタンパク質となっています。 [10]
構造
CDK6遺伝子は、出芽酵母や線虫Caenorhabditis elegansなどの真核生物に保存されています。[11] CDK6遺伝子は、 ヒトでは7番染色体上に位置しています。この遺伝子は231,706塩基対に及び、キナーゼ機能を持つ326アミノ酸タンパク質をコードしています。[6]この遺伝子は、染色体再編成に関連するリンパ腫、白血病、髄芽腫、黒色腫などの癌で過剰発現しています。[6] CDK6タンパク質には、セリン/スレオニンドメインからなる触媒コアが含まれています。[12]このタンパク質には、ATP結合ポケット、阻害性および活性化リン酸化部位、PSTAIRE様サイクリン結合ドメイン、および活性化Tループモチーフも含まれています。[10] PSTAIREヘリックス内のサイクリンと結合した後、タンパク質はその立体構造を変化させ、リン酸化モチーフを露出させる。[10]このタンパク質は細胞質と核に存在し、活性複合体のほとんどは増殖細胞の核に存在している。[10]
関数
細胞周期
1994年、マシュー・マイヤーソンとエド・ハーロウはCDK4の類似遺伝子の産物を調査した。 [7] PLSTIREとして同定されたこの遺伝子は、サイクリンCD1、CD2、CD3（CDK4と同じ）と相互作用するがCDK4とは異なるタンパク質に翻訳された。その後、このタンパク質は簡略化のためにCDK6と改名された。[7]哺乳類細胞では、細胞周期はサイクリンD1、D2、D3との相互作用を介してG1期初期にCDK6によって活性化される。 [13]この酵素によって制御される遺伝子発現の変化は多数ある。[14]複合体の形成後、C-CDK6酵素複合体はタンパク質pRbをリン酸化します。[15]リン酸化後、pRbは結合パートナーである転写活性化因子E2F を放出し、これがDNA複製を活性化する。[16] CDK6複合体は、ミトゲンや成長因子などの外部シグナルに反応して分裂を開始するためのスイッチポイントを確保します。[17]
CDK6は、反応カスケードを通じて転写因子を活性化する正のフィードバックループに関与しています。[18]重要なのは、これらのC-CDK複合体がキナーゼとして機能し、Rbおよびp-Rb関連の「ポケットタンパク質」p107およびp130をリン酸化して不活性化することです。[19]これを実行する際、CDK6はCDK4と連携して、G1で最初に現れるスイッチシグナルとして機能し、[7]細胞を細胞周期のS期に向けます。[14]
CDK6はG1期からS期への移行の制御に重要である。[7]しかし近年、CDK6の存在はすべての細胞タイプの増殖に必須ではないことが新たな証拠によって証明された。[20]細胞周期には複雑な制御回路があり、CDK6の役割は特定の細胞タイプでは他の細胞タイプよりも重要である可能性があり、CDK4またはCDK2がその役割を補うタンパク質キナーゼとして機能する可能性がある。[20] [21]
細胞の発達
CDK6の変異ノックアウトマウスでは、生物の正常な発達にかかわらず、造血機能が損なわれている。[20]これは、血液成分の発達におけるCDK6のさらなる役割を示唆している可能性がある。[20] CDK6には、キナーゼ活性とは関係のないさらなる機能がある。[22]たとえば、CDK6はT細胞の分化に関与しており、分化の阻害剤として作用する。[22] CDK6とCDK4は71％のアミノ酸同一性を共有しているが、分化におけるこの役割はCDK6に特有である。[22] CDK6は他の細胞株の発達においても重要であることがわかっており、たとえばCDK6はアストロサイトの形態変化[23]や他の幹細胞の発達に役割を果たしている。[10] [16]
DNA保護
CDK6は他の重要な役割でもCDK4と異なります。[24]例えば、CDK6はアポトーシスタンパク質p53とp130の蓄積に役割を果たしており、この蓄積によりDNA損傷がある場合に細胞分裂が妨げられ、アポトーシス促進経路が活性化されます。[24]
代謝恒常性
細胞の代謝制御に関する研究により、CDK6 のさらに別の役割が明らかになりました。[25]この新しい役割は、細胞内のペントース経路の酸化および非酸化分岐のバランスに関連しています。 [ 25]この経路は、CDK6 と CDK4 の異常な過剰発現がある場合に癌細胞で変化する既知の経路です。[25]これらのタンパク質の過剰発現は、癌細胞に癌の新たな特徴的な能力、つまり細胞代謝の調節不全をもたらします。[25]
中心体の安定性
2013年、研究者らはCDK6のさらなる役割を発見した。[26] CDK6は中心体と関連し、ニューロン生成における組織化された分裂と細胞周期の段階を制御するという証拠がある。[26]これらの発達中の細胞株でCDK6遺伝子が変異すると、中心体が適切に分裂せず、異数性などの分裂障害につながる可能性があり、ひいては原発性小頭症などの健康問題につながる。[26]
規制の仕組み
CDK6 は主に D サイクリン D1、D2、D3 との結合によって正に制御されます。複合体のこのサブユニットが利用できない場合、CDK6 は活性ではなく、Rb 基質をリン酸化するために利用できません。[9] CDK6 に必要な追加の正の活性化因子は、177 番目の位置にある保存されたトレオニン残基のリン酸化であり、このリン酸化は CDK 活性化キナーゼ CAK によって行われます。[27]さらに、CDK6 はカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスによってリン酸化および活性化され、CDK6 の過剰活性化と制御されない細胞増殖を刺激します。[28]
CDK6は、2つのグループに分類できる特定の阻害剤に結合することによって負に制御されます。[29] CKIまたはCIP/KIPファミリーのメンバーであるタンパク質p21 [16]やp27は、触媒ドメインで組み立てられたC-CDK結合複合酵素[27]をブロックおよび阻害します。[30]
さらに、p15、p16、p18、p19などのINK4ファミリーメンバーの阻害剤はCDK6のモノマーを阻害し、複合体の形成を防ぎます。[19] [31]
臨床的関連性
CDK6 は細胞増殖を活性化するタンパク質キナーゼであり、細胞周期の重要な制限点に関与している。[18]このため、CDK6 および細胞周期の G1 期の他の調節因子は、腫瘍の 80～90% 以上で不均衡になっていることが知られている。[9]子宮頸がん細胞では、CDK6 の機能が p16 阻害剤によって間接的に変化することが示されている。[31] CDK6 は薬剤耐性を示す腫瘍でも過剰発現しており、例えば神経膠腫悪性腫瘍は CDK6 を過剰発現する変異がある場合、テモゾロミド(TMZ)を使用した化学療法に耐性を示す。 [32]同様に、CDK6 の過剰発現は、乳がんにおける抗エストロゲン薬フルベストラントを使用したホルモン療法への耐性とも関連している。[33]
癌
正常な細胞周期制御の喪失は、がんのさまざまな特徴を発現する第一歩です。CDK6 の変異は、直接的または間接的に次の特徴に影響を及ぼす可能性があります。細胞エネルギーの調節異常、増殖シグナルの持続、成長抑制因子の回避、血管新生の誘導[ 9 ]。たとえば、CDK6 の調節異常は、がんの特徴である血管新生を増加させることで、リンパ系悪性腫瘍に重要であることが示されています。[19]これらの特徴は、染色体の変化またはエピジェネティックな調節異常による CDK6 の上方制御によって達成されます。[9]さらに、CDK6 は、腫瘍抑制遺伝子の下方制御のメカニズムであるゲノム不安定性によって変化する可能性があり、これはがんのもう 1 つの進化する特徴を表しています。[34]
髄芽腫
髄芽腫は小児の脳腫瘍の最も一般的な原因です。[35]これらの癌の約3分の1はCDK6の発現が上昇しており、この疾患の予後不良の指標となっています。[35]これらの細胞ではCDK6の変異が非常に一般的であるため、研究者はこれらの細胞株に特異的に作用するCDK6発現を低下させる方法を模索しています。マイクロRNA （miR）-124は、髄芽腫および神経膠芽腫細胞の試験管内設定で癌の進行を制御することに成功しました。 [35]さらに、研究者は、ラットモデルで異種移植腫瘍の成長を効果的に抑制することを発見しました。[35]
薬物ターゲットとして
CDK6とCDK4を直接標的とすることは、これらの酵素が正常細胞の細胞周期にも重要であるため、癌の治療には注意して使用する必要があります。[35]さらに、これらのタンパク質を標的とする小分子は、薬剤耐性イベントを増加させる可能性があります。 [35]しかし、これらのキナーゼは、乳癌化学療法の補助剤として有用であることが示されています。[36] CDK6発現を制御するためのもう1つの間接的なメカニズムは、CDK6に高い親和性で結合するが、そのキナーゼ活性を誘導しない変異Dサイクリンの使用です。[36]このメカニズムは、ラット細胞での乳腺腫瘍形成の発達において研究されましたが、臨床効果はまだヒト患者で示されていません。 [ 36]
インタラクション
サイクリン依存性キナーゼ 6 は以下と相互作用します:
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のサイクリン依存性キナーゼ +6
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDK6 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDK6 ヒト遺伝子の詳細。
- ジェネカード
- ユニプロット
