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| イペル3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | YPEL3、やったー3いいね | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：609724; MGI : 1913340;ホモロジーン：116010;ジーンカード：YPEL3; OMA :YPEL3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Yippee-like 3 (ショウジョウバエ)は、ヒトでは YPEL3遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] YPEL3 は、正常細胞株および腫瘍細胞株で成長阻害効果があります。 [7] 5 つのファミリーメンバー (YPEL1-5) の 1 つである YPEL3 は、そのDrosophila melanogaster相同遺伝子にちなんで命名されました。[6] p53活性化MCF7細胞の遺伝子発現プロファイリングアッセイで最初に発見され、 [8] YPEL3 の誘導は、特定のヒト正常細胞および腫瘍細胞型で永久的な成長停止または細胞老化を引き起こすことが示されています。 [7] YPEL3 プロモーター付近のCpG アイランドのDNA メチル化とヒストンのアセチル化は、ヒト腫瘍における遺伝子発現の減少につながる可能性のあるエピジェネティックなメカニズムを表している可能性があります。[7]
遺伝子の位置とタンパク質の構造
ヒトYPEL3は16番染色体の短腕（p1611.2）に位置し、逆鎖上の30015754から30011130までの4.62kbをカバーしています。[6] [9]ショウジョウバエのYippeeタンパク質は、システインとヒスチジンの間で高度な保存性を示すタンパク質を含む推定ジンクフィンガーモチーフとして同定されました。[10]ジンクフィンガーはDNA結合の構造プラットフォームとして機能します。
命名法
YPEL3は、最初はマウスのSUAPとして同定されました。これは、骨髄前駆細胞株で研究された際にアポトーシスを介した細胞増殖阻害における明らかな役割から、不安定な小さなアポトーシスタンパク質にちなんで名付けられました。[11] SUAPは後に、ショウジョウバエのYippeeタンパク質と相同性を持つ5つのヒト遺伝子の1つであることが判明し、現在のYPEL3（Yippee like three）という名称になりました。[6]
発見
ショウジョウバエのYippeeタンパク質は、もともと酵母相互作用トラップスクリーンで、Hyalophora cecropia Hemolinと物理的に相互作用することが発見されました。その後のクローニングと配列決定の実験により、Yippeeは真菌からヒトまで、さまざまな真核生物に存在するタンパク質の保存された遺伝子ファミリーであることがわかりました。 [10]アミノ酸レベルで分析すると、Drosophila melanogaster YippeeとYPEL1は高い相同性（76％）を示しました。その後のヒト22番染色体の配列分析中に、研究者らはショウジョウバエのYippee遺伝子と高い相同性を持つ遺伝子ファミリーYPEL1-YPEL5を特定しました。[6]
YPEL3 が新しい腫瘍抑制因子としての役割と細胞増殖に関与していることは、 p53依存性細胞周期停止を調査する実験中に発見されました。p53腫瘍抑制タンパク質を調査する中で、p53 負の調節因子であるHdmx とHdm2 を標的としたマイクロアレイ研究により、YPEL3 がMCF7乳がん細胞における潜在的な p53 調節遺伝子であることが明らかになりました。[8]その機能の調査により、YPEL3 が細胞老化経路を介して増殖抑制活性を媒介すると考えられる新しいタンパク質であることが発見されました。[7]
関数
p53による制御
p53は、ヒト遺伝子TP53によってコードされる腫瘍抑制タンパク質であり、その機能は無秩序な細胞増殖を防ぐことです。p53は、発癌性および非発癌性の両方のさまざまな細胞ストレス因子に反応して活性化される可能性があります。複雑な経路の重要なチェックポイントである活性化p53は、DNAに結合し、 DNA修復、成長停止、細胞老化、アポトーシスなどのさまざまな細胞増殖プロセスを媒介する遺伝子を転写的に制御することが示されています。[12]細胞周期の制御における機能的なp53の重要性は、ヒト癌の55％にp53変異が見られることから明らかです。[13]
YPEL3 は、 p53 陰性阻害剤のRNAiノックダウン後にMCF7乳がん細胞でそのような遺伝子のスクリーニングが行われた後、p53 の可能性のある標的であることが発見されました。 [8] ヒトの正常細胞株と腫瘍細胞株の両方で、YPEL3 は p53 誘導性遺伝子であることが示されています。推定 p53 結合部位が 2 つ特定されており、1 つは YPEL3 プロモーターの 5' の 1.3 Kbp で、もう 1 つは YPEL3プロモーターの上流です。[6]
細胞老化
p53経路応答とその抗増殖役割の一部として、細胞老化は腫瘍抑制遺伝子との連携で注目を集めています。 [14]培養された正常細胞の分裂能力が限られていることを特徴とする老化は、発癌活性化（早期老化）と、DNA複製の連続ラウンドの結果としてのテロメア短縮（複製老化）によって引き起こされることが示されている。[15]細胞老化の特徴として認識されているのは、老化関連（SA）βガラクトシダーゼ染色と、老化細胞の核内の老化関連ヘテロクロマチン焦点（SAHF）の出現です。[16] [17]
マウスの骨髄前駆細胞株の研究では、YPEL3 がアポトーシスに関与していることが示唆されているが、ヒトの YPEL3 は、プログラム細胞死の一般的な指標であるサブ G1 またはポリ ADP リボースポリメラーゼ切断を用いたアポトーシス反応を示さなかった。[11] YPEL3 は、IMR90 初代ヒト線維芽細胞で研究されたときに早期老化を引き起こすことが示されている。U2OS 骨肉腫細胞およびMCF7乳癌細胞の研究でも、YPEL3 誘導による細胞老化の増加が実証されている。[7] その機能のさらなる証拠として、卵巣、肺、および結腸腫瘍細胞株で YPEL3 の発現低下が観察されている。[7] [18]
エピジェネティック修飾
エピジェネティクスは、遺伝コード（ DNA）の変更を伴わない遺伝子活動の変化を研究する学問です。代わりに、ゲノムのすぐ上には、遺伝子をさまざまな程度に活性化または不活性化するための指示を提供するさまざまなエピジェネティックマーカーがあります。この遺伝子のサイレンシングまたは活性化は、新生細胞の分化や、がんを含むいくつかのヒトの疾患状態に重要な役割を果たすことが認識されています。遺伝子変異とは異なり、エピジェネティックな変化は可逆的であると考えられていますが、さらなる研究が必要です。
エピジェネティック修飾の一般的な方法は、DNAメチル化とヒストン修飾の2つです。具体的には、腫瘍抑制遺伝子のプロモーター付近のCpGアイランド（DNAのグアニンとシトシンに富む領域）の過剰メチル化が、特定の腫瘍細胞株で記録されています。腫瘍抑制遺伝子VHL（フォン・ヒッペル・リンドウ病に関連）、p16、hMLH1、およびBRCA1（乳がん感受性に関連する遺伝子）の場合、CpGアイランドの過剰メチル化が遺伝子不活性化の方法であることが示されています。[19]
ヒストンのアセチル化と DNA のメチル化はどちらも、YPEL3 発現を制御するエピジェネティックな手段として研究されてきました。Cp70 卵巣癌細胞で研究したところ、YPEL3 プロモーターのすぐ上流にあるCpG アイランドの過剰メチル化により、YPEL3 発現がダウンレギュレーションされることが分かりました。 [7]腫瘍抑制遺伝子のプロモーターに見られる過剰メチル化は癌の種類に特異的であり、個々のパターンで各腫瘍の種類を識別できます。[20] このような発見により、研究者はエピジェネティック マーカーを潜在的な診断ツール、予後因子、およびヒト癌の治療に対する反応性の指標として研究するようになりましたが、継続的な研究が必要です。[19]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000042675 – Ensembl、2017 年 5 月
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