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| エイリアス | RB1、pRb、RB、網膜芽細胞腫 1、OSRC、PPP1R130、p105-Rb、pp110、網膜芽細胞腫タンパク質、RB 転写コリプレッサー 1、p110-RB1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：614041; MGI : 97874;ホモロジーン: 272;ジーンカード：RB1; OMA :RB1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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網膜芽細胞腫タンパク質（タンパク質名はRbまたはpRbと略され、遺伝子名はRb、RBまたはRB1と略される）は、いくつかの主要な癌で機能不全を起こす腫瘍抑制 タンパク質である。[5] pRb の機能の 1 つは、細胞が分裂する準備ができるまで細胞周期の進行を阻害することで過剰な細胞増殖を防ぐことである。細胞が分裂する準備ができると、pRb はリン酸化されて不活性化され、細胞周期が進行する。また、メチラーゼやアセチラーゼなどのいくつかのクロマチンリモデリング酵素のリクルーターでもある。[6]
pRbはポケットタンパク質ファミリーに属し、そのメンバーは他のタンパク質を機能的に結合するためのポケットを持っています。[7] [8]高リスク型のヒトパピローマウイルスに感染した細胞によって生成されるような発癌性タンパク質がpRbに結合して不活性化すると、癌を引き起こす可能性があります。RB遺伝子は、動物を含むいくつかの生命系統における多細胞性の進化に関与している可能性があります。 [9]
名前と遺伝
ヒトでは、このタンパク質は13 番染色体、より具体的には13q14.1-q14.2にあるRB1遺伝子によってコード化されています。網膜細胞でこの遺伝子の両方の対立遺伝子が変異すると、タンパク質が不活性化され、細胞が制御不能に増殖して網膜芽細胞腫が発症します。これが「pRb」の名前の「RB」の由来です。したがって、pRb ノックアウトのほとんどは、紫外線誘発性の変異によって遺伝子の健康なコピーがすべて不活性化されたときに網膜組織で発生しますが、紫外線量が著しく多いニュージーランドの患者の特定の皮膚がんでも pRb ノックアウトが記録されています。
網膜芽細胞腫には、両側性家族性型と片側性散発性型の2つの形態が認められた。前者の患者は、散発性網膜芽細胞腫の患者と比較して、後年他の種類の癌を発症する可能性が6倍以上高かった。[10]これは、変異したpRbが遺伝する可能性があるという事実を浮き彫りにし、ツーヒット仮説を支持するものとなった。これは、腫瘍抑制遺伝子の機能には1つの機能対立遺伝子のみが必要である（変異した遺伝子は劣性である）ため、癌の表現型が現れるには両方が変異する必要があるというものである。家族性型では、変異した対立遺伝子が正常な対立遺伝子とともに遺伝する。この場合、細胞が他のRB遺伝子に1つの変異しか持たないと、その細胞内のすべてのpRbは細胞周期の進行を阻害するのに効果がなく、細胞が制御不能に分裂して最終的に癌になる可能性がある。さらに、1つの対立遺伝子がすでに他のすべての体細胞で変異しているため、これらの個人における将来の癌の発生は線形動態で観察されます。[11]ヘテロ接合性の喪失（LOH）はこのような腫瘍で頻繁に観察されるため、機能する対立遺伝子自体が変異を受ける必要はありません。
しかし、散発性の場合、細胞が癌化するには、両方の対立遺伝子が突然変異を起こす必要があります。これが、散発性網膜芽細胞腫の患者が後年癌になるリスクが高くない理由です。両方の対立遺伝子が他のすべての細胞で機能しているからです。散発性 pRb 症例における将来の癌発生率は、多項式速度論で観察されます。予想されるように正確には二次式ではありません。これは、最初の突然変異が通常のメカニズムによって発生し、その後 LOH によって複製されて腫瘍前駆細胞になる可能性があるためです。
RB1 相同遺伝子[12]も、完全なゲノムデータが利用可能な ほとんどの哺乳類で同定されている。
RB / E2Fファミリータンパク質は転写を抑制する。[13]
構造は機能を示す
pRbは多くの結合部位とリン酸化部位を持つ多機能タンパク質です。その一般的な機能はE2F標的への結合と抑制であると考えられていますが、pRbは少なくとも100の他のタンパク質に結合するため、多機能タンパク質であると考えられます。[14]
pRb には、カルボキシ末端、ポケットサブユニット、アミノ末端という 3 つの主要な構造要素があります。各ドメイン内には、さまざまなタンパク質結合部位と、合計 15 のリン酸化部位があります。通常、リン酸化はドメイン間のロックを引き起こし、pRb の構造を変化させ、標的タンパク質への結合を妨げます。異なる部位が異なるタイミングでリン酸化されるため、さまざまな構造が可能になり、多くの機能/活性レベルが発生する可能性があります。[15]
細胞周期の抑制
pRbは、細胞分裂周期のG1期（最初のギャップ期）からS期（合成期）への進行を妨げることによって、細胞のDNA複製能力を制限します。 [16] pRbは、細胞をS期に進めるE2Fファミリーの転写因子であるE2プロモーター結合タンパク質二量体化パートナー（E2F-DP）二量体に結合して阻害します。 [17] [18] [19] [20] [21] [22] E2F-DPを不活性化したままにすることで、RB1は細胞をG1期に維持し、細胞周期の進行を防ぎ、成長抑制因子として機能します。[8] pRb-E2F / DP複合体は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）タンパク質をクロマチンに引き付け、S期促進因子の転写を減少させ、DNA合成をさらに抑制します。
pRbは既知のE2Fターゲットのタンパク質レベルを低下させる
pRb は、DNA 複製因子の転写抑制を介して DNA 複製を可逆的に阻害する能力を持っています。pRb は E2F ファミリーの転写因子に結合し、それによってそれらの機能を阻害することができます。pRb が慢性的に活性化されると、必要な DNA 複製因子のダウンレギュレーションにつながります。A2-4 細胞で活発な pRb 誘導の 72～96 時間以内に、標的 DNA 複製因子タンパク質 (MCM、RPA34、 DBF4、RFCp37、および RFCp140) はすべてレベルが低下しました。レベルの低下とともに、これらの細胞で DNA 複製が同時に阻害されました。ただし、このプロセスは可逆的です。pRb のノックアウトを誘導した後、DNA損傷剤であるシスプラチンで処理した細胞は、細胞周期が停止することなく増殖を続けることができました。
pRb によって抑制される E2F 制御遺伝子の一例としては、サイクリン Eとサイクリン Aがあります。これらのサイクリンは両方ともCdk2に結合し、細胞周期の S 期への移行を促進します。サイクリン E とサイクリン A の発現を抑制することで、pRb はG1/S 遷移を阻害することができます。
E2Fの抑制メカニズム
pRb が E2F 制御プロモーターの転写を抑制できるメカニズムは少なくとも 3 つあります。これらのメカニズムはわかっていますが、細胞周期の制御にどれが最も重要であるかは不明です。
E2F はタンパク質ファミリーであり、その結合部位は細胞増殖や細胞周期の進行に関わる遺伝子のプロモーター領域によく見られます。E2F1からE2F5はpRb ファミリーのタンパク質と関連することが知られていますが、E2F6 とE2F7は pRb とは無関係です。E2F は大まかに言えば、活性化因子 E2F と抑制因子 E2F に分けられますが、その役割は場合によってはそれよりも柔軟です。活性化因子 E2F は E2F1、E2F2、E2F3であり、抑制因子 E2F はE2F4 、E2F5、E2F6です。活性化因子 E2F は E2F4 とともに pRb にのみ結合します。pRb は活性化因子 E2F の活性化ドメインに結合してその活性を阻害し、その E2F プロモーターによって制御される遺伝子の転写を抑制します。
開始前複合体の組み立ての阻害
転写開始複合体( PIC) は、遺伝子のプロモーター上で段階的に組み立てられ、転写を開始します。TFIIDはTATA ボックスに結合してTFIIAの組み立てを開始し、PIC に必要な他の転写因子とコンポーネントをリクルートします。データは、pRb がプロモーターにリクルートされることと、TFIID にターゲットが存在することの両方によって、pRb が転写を抑制できることを示唆しています。
pRb の存在により、TFIIA/IID 複合体の構造が、結合親和性が低下した活性の低いバージョンに変化する可能性があります。また、pRb はタンパク質としてのそれらの結合を直接妨害し、TFIIA/IID が活性複合体を形成するのを阻止することもできます。
クロマチン構造の改変
pRb は、クロマチン構造を変更するタンパク質を E2F 調節プロモーター部位に結合できるようにするリクルーターとして機能します。転写因子によるこれらの E2F 調節プロモーターへのアクセスは、ヌクレオソームの形成とクロマチンへのそれらのさらなるパッキングによってブロックされます。ヌクレオソームの形成は、ヒストン尾部の翻訳後修飾によって制御されます。アセチル化はヌクレオソーム構造の破壊につながります。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT) と呼ばれるタンパク質は、ヒストンをアセチル化し、DNA プロモーター上の転写因子の関連付けを促進する役割を果たします。一方、脱アセチル化はヌクレオソーム形成を導き、転写因子がプロモーター上に留まることをより困難にします。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC) は、ヌクレオソーム形成を促進するタンパク質であるため、転写抑制タンパク質と関連しています。
pRb はヒストン脱アセチル化酵素HDAC1およびHDAC3と相互作用します。pRb は HDAC1 のポケットドメイン内の E2F 結合部位とは独立した領域に結合します。pRb によるヒストン脱アセチル化酵素のリクルートメントは、ヌクレオソーム形成による E2F 制御プロモーターでの遺伝子の抑制につながります。サイクリン E など、G1/S 遷移中に活性化される遺伝子の一部は、G1 初期から中期にかけて HDAC によって抑制されます。これは、細胞周期進行遺伝子の HDAC 支援による抑制が、pRb が G1 で細胞を停止させる能力にとって重要であることを示唆しています。さらに、この点について付け加えると、HDAC-pRb 複合体はサイクリン D/Cdk4 によって破壊されることが示されており、サイクリン D/Cdk4 のレベルは G1 後期に増加してピークに達します。
pRbによる老化
細胞老化とは、細胞が代謝的に活発であるものの、もはや複製できない状態です。pRb は細胞老化の重要な調節因子であり、これが増殖を防ぐため、老化は重要な抗腫瘍メカニズムです。pRb は老化中に E2F 調節プロモーターを占有する可能性があります。たとえば、老化細胞のサイクリン A およびPCNAプロモーターで pRb が検出されました。
S期停止
細胞は、DNA 損傷、活性化した癌遺伝子、または標準以下の成長条件という形でストレスに反応し、「早期老化」と呼ばれる老化のような状態になることがあります。これにより、細胞は DNA が損傷している期間や全般的に好ましくない条件の間に、それ以上の複製を防ぐことができます。細胞内の DNA 損傷は、pRb の活性化を引き起こす可能性があります。細胞周期進行遺伝子の転写を抑制する pRb の役割は、損傷した DNA の複製を防ぐ S 期停止につながります。
活性化と不活性化
細胞がS期に入る時期になると、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）とサイクリンの複合体がpRbをリン酸化して、E2F-DPがpRbから解離し、活性化します。[8] E2Fが遊離すると、サイクリン（サイクリンEやサイクリンAなど）などの因子が活性化され、サイクリン依存性キナーゼを活性化することで細胞を細胞周期に進めます。また、増殖細胞核抗原（PCNA ）と呼ばれる分子も活性化され、ポリメラーゼをDNAに付着させることでDNAの複製と修復を促進します。 [18] [21] [7] [8] [19] [23] [24]
不活性化
1990年代以降、pRbはリン酸化によって不活性化されることが知られていました。それまでは、サイクリンD-Cdk4/6がpRbを非リン酸化状態から高リン酸化状態（14+リン酸化）まで徐々にリン酸化していくというモデルが主流でした。しかし、最近、pRbは非リン酸化、モノリン酸化、高リン酸化の3つの状態のみで存在することが明らかになりました。それぞれに独自の細胞機能があります。[25]
2D IEFが開発される前は、過剰リン酸化 pRb のみが他のすべての形態と区別可能であり、すなわち、非リン酸化 pRb は免疫ブロット上でモノリン酸化 pRb に類似していた。pRb は活性な「低リン酸化」状態か不活性な「過剰リン酸化」状態のいずれかであった。しかし、2D IEF により、pRb は G0 細胞では非リン酸化であり、G1 後期の制限点後の過剰リン酸化の前に G1 初期細胞ではモノリン酸化されることが現在ではわかっている。[25]
pRbモノリン酸化
細胞がG1期に入ると、サイクリンD-Cdk4/6はpRbを単一のリン酸化部位でリン酸化します。HFF細胞がG1期初期に持続的なサイクリンD-Cdk4/6活性（さらには調節解除された活性）にさらされた場合、モノリン酸化pRbのみが検出されるため、進行性のリン酸化は起こりません。さらに、トリプルノックアウト、p16添加、およびCdk 4/6阻害剤添加実験により、サイクリンD-Cdk 4/6がpRbの唯一のリン酸化因子であることが確認されました。[25]
G1初期には、モノリン酸化pRbは14の異なるアイソフォームとして存在する（15番目のリン酸化部位は、実験が行われた霊長類では保存されていない）。これらのアイソフォームは、存在すると考えられていた「低リン酸化」活性pRb状態を表す。各アイソフォームは、異なる外因性発現E2Fと関連する明確な好みを持っている。[25]
最近の報告では、モノリン酸化がpRbと他のタンパク質との結合を制御し、機能的に異なる形態のpRbを生成することが示されています。[26]モノリン酸化pRbアイソフォームはすべてE2F転写プログラムを阻害し、G1期で細胞を停止させることができます。重要なことは、pRbの異なるモノリン酸化形態は、E2F制御を超えて拡張された異なる転写出力を有することです。[26]
過剰リン酸化
細胞が制限点を通過すると、サイクリンE-Cdk2はすべてのモノリン酸化アイソフォームを過剰リン酸化します。正確なメカニズムは不明ですが、1つの仮説は、C末端テールに結合することでポケットサブユニットが開き、すべてのリン酸化部位にアクセスできるというものです。このプロセスはヒステリシス的で不可逆的であり、モノリン酸化pRbの蓄積がこのプロセスを誘発すると考えられています。したがって、pRbの双安定なスイッチのような動作は、分岐点としてモデル化できます。[25]
リン酸化によるpRb機能の制御
リン酸化されていないpRbの存在は細胞周期の終了を促し、老化を維持する。有糸分裂の終わりに、PP1は過剰リン酸化pRbを脱リン酸化して非リン酸化状態に直接戻す。さらに、分化培地に置かれたC2C12筋芽細胞が分化すると、リン酸化されていないpRbのみが存在する。さらに、これらの細胞は成長速度とDNA複製因子の濃度が著しく低下していた（G0停止を示唆）。[25]
リン酸化されていない pRb のこの機能は、癌細胞における細胞周期制御の欠如に関する仮説を生み出します。サイクリン D の調節不全 - Cdk 4/6 は老化細胞内のリン酸化されていない pRb をモノリン酸化 pRb にリン酸化して、細胞を G1 に移行させます。サイクリン E 活性化のスイッチのメカニズムは不明ですが、1 つの仮説は、それが代謝センサーであるというものです。モノリン酸化 pRb は代謝の増加を誘導するため、モノリン酸化 pRb が G0 細胞に蓄積すると、過剰リン酸化と有糸分裂への移行が引き起こされます。リン酸化されていない pRb はすぐにリン酸化されるため、細胞は細胞周期から抜け出すことができず、結果として連続分裂が起こります。[25]
G0 細胞への DNA 損傷はサイクリン D - Cdk 4/6 を活性化し、リン酸化されていない pRb のモノリン酸化を引き起こします。そして、活性化されたモノリン酸化 pRb は、E2F 標的遺伝子の抑制を特異的に引き起こします。したがって、モノリン酸化 pRb は DNA 損傷応答において積極的な役割を果たし、損傷が修復されて細胞が制限点を通過できるようになるまで E2F 遺伝子の抑制が起こると考えられます。補足として、損傷が G0 細胞でもサイクリン D - Cdk 4/6 の活性化を引き起こすという発見は、患者が DNA 損傷化学療法とサイクリン D - Cdk 4/6 阻害剤の両方で治療される場合に留意する必要があります。[25]
アクティベーション
M期からG1期への移行中、pRbはPP1によって徐々に脱リン酸化され、成長を抑制する低リン酸化状態に戻ります。[8] [27]
pRb ファミリータンパク質は、 DP、E2F4/5、RB 様 (p130/p107)、および MuvB (Lin9:Lin37:Lin52:RbAbP4:Lin54) で構成されるDREAM 複合体の構成要素です。DREAM 複合体は Go/G1 に組み立てられ、800 を超える細胞周期遺伝子のプロモーターで組み立てられ、転写抑制を媒介することで静止状態を維持します。DREAM の組み立てには、DYRK1A (Ser/Thr キナーゼ) 依存性の MuvB コア構成要素 Lin52 の Serine28 でのリン酸化が必要です。このメカニズムは、p130/p107 を MuvB コアにリクルートし、DREAM を組み立てるために重要です。
pRb損失の影響
pRb 機能の喪失の結果は細胞の種類と細胞周期の状態に依存し、pRb の腫瘍抑制役割は細胞の状態と現在のアイデンティティに応じて変化します。
G0静止期幹細胞では、pRbがG0停止を維持すると考えられていますが、そのメカニズムはほとんどわかっていません。pRbの喪失は静止状態から抜け出し、細胞再生能力を失うことなく細胞数の増加につながります。周期的前駆細胞では、pRbはG1、S、G2チェックポイントで役割を果たし、分化を促進します。体内の細胞の大部分を占め、不可逆的なG0にあると想定される分化細胞では、pRbは停止と分化の両方を維持します。[28]
したがって、pRb の喪失は、さまざまな細胞内で複数の異なる反応を示し、最終的にはすべて癌の表現型につながる可能性があります。癌の発生に関しては、pRb の喪失は、脱分化を通じて静止期および有糸分裂後の分化細胞の両方で細胞周期の再突入を誘発する可能性があります。癌の進行において、pRb の喪失は、周期細胞の分化能を低下させ、染色体の不安定性を高め、細胞老化の誘導を防ぎ、血管新生を促進し、転移の可能性を高めます。[28]
ほとんどの癌はエネルギー生産のために解糖系に依存していますが（ワールブルク効果）、[29] pRbの喪失による癌は酸化的リン酸化をアップレギュレーションする 傾向があります。[30]酸化的リン酸化の増加は、幹細胞性、転移、および（十分な酸素が利用可能である場合）同化のための細胞エネルギーを増加させる可能性があります。[30]
生体内では、pRbの喪失のみでどのように、どの細胞型で癌の発生が起こるかはまだ完全には明らかではありませんが、pRb経路が多くのヒト癌で変化していることは明らかです。[110] マウスでは、pRbの喪失は下垂体と甲状腺の腫瘍を誘発するのに十分であり、これらの過形成の誘発メカニズムは現在調査中です。[31]
非正規の役割
pRbが腫瘍抑制因子および細胞周期調節因子として働くという古典的な見解は、E2Fファミリーメンバータンパク質との相互作用のメカニズムを調査する研究を通じて発展しました。しかし、生化学実験や臨床試験から得られたより多くのデータは、細胞内でのpRbの腫瘍抑制とは無関係（または間接的に関連する）の他の機能を明らかにしています。[32]
機能的過剰リン酸化pRb
増殖中の細胞では、特定のpRb構造（RxLモチーフがタンパク質ホスファターゼ1に結合している場合、またはアセチル化またはメチル化されている場合）はCDKリン酸化に抵抗性を示し、細胞周期の進行中に他の機能を保持することから、細胞内のすべてのpRbがG1/S遷移の防御に専念しているわけではないことが示唆されている。[32]
研究では、過剰リン酸化pRbはE2F1に特異的に結合し、細胞周期を通じて安定した複合体を形成して、独自の未開拓の機能を果たすことも実証されており、これはpRbがリン酸化されるとE2F因子を放出するという従来の見解とは驚くべき対照である。[32]
要約すると、pRb の CDK リン酸化に対する耐性に関する多くの新しい発見が pRb 研究で明らかになり、細胞周期の調節を超えた pRb の新しい役割が明らかになりつつあります。
ゲノム安定性
pRbは修復プロセス中にDNA切断部位に局在し、E2F1と複合体を形成することで非相同末端結合および相同組換えを補助します。切断部位に到達すると、pRbはDNAヘリカーゼ転写活性化因子BRG1などのクロマチン構造の調節因子をリクルートすることができます。pRbはコンデンシンやコヒーシンなどのタンパク質複合体をリクルートしてクロマチンの構造維持を補助することも示されています。[32]
このような発見は、E2Fによる腫瘍抑制の役割に加えて、pRbはゲノム全体に分布し、DNA切断修復、DNA複製、染色体凝縮、ヘテロクロマチン形成などのゲノム維持の重要なプロセスを助けていることを示唆している。[32]
代謝の調節
pRbは、細胞代謝経路の成分との相互作用を通じて代謝を制御することにも関与していると考えられています。RB1変異は、ミトコンドリア呼吸の低下、電子伝達系の活性低下、グルコースおよび/またはグルタミンの流量の変化など、代謝の変化を引き起こす可能性があります。pRbの特定の形態は、ミトコンドリア外膜に局在し、Baxと直接相互作用してアポトーシスを促進することがわかっています。[33]
薬物ターゲットとして
pRbの再活性化
RB遺伝子の変化の頻度は、肺がん、食道がん、肝臓がんなど多くのヒトがん種でかなり高いのですが、CDK4やCDK6などのpRbの上流調節成分の変化は、RB経路の調節異常を伴うがんを治療するための潜在的な治療薬の主なターゲットとなっています。[34]この焦点により、最近、特定の乳がんサブタイプの治療を目的とした3つの小分子CDK4/6阻害剤（パルボシクリブ（IBRANCE、ファイザー社、2015年）、リボシクリブ（KISQUALI、ノバルティス、2017年）、アベマシクリブ（VERZENIO、イーライリリー、2017年））が開発され、FDAの臨床承認を受けました。しかし、最近の臨床研究では、これらの阻害剤の有効性が限られており、毒性が高く、耐性を獲得していることがわかった[35] [36]ことから、CDK4/6活性に影響を与えるメカニズムをさらに解明するとともに、pRb経路の下流にある他の潜在的な標的を探索してpRbの腫瘍抑制機能を再活性化する必要があることが示唆されている。CDK4/6阻害剤による癌の治療効果は、細胞内のpRbの存在に依存するため、RBが変異しておらず、pRbタンパク質レベルが著しく減少していない癌にのみ使用される。[34]
ヒトにおける直接的な pRb 再活性化は達成されていない。しかし、マウスモデルでは、新しい遺伝学的方法により、生体内での pRb 再活性化実験が可能になった。肺腺癌の発癌性 KRAS 駆動腫瘍を持つマウスで誘発される pRb 損失は、癌への進行に必要な MAPK シグナル増幅を否定し、系統コミットメントの損失を促進し、転移能の獲得を加速する。これらのマウスでの pRb 再活性化は、腫瘍を転移性の低い状態に回復させるが、CDK 依存性メカニズムを介して pRb を抑制する MAPK 経路シグナル伝達の再配線が提案されているため、腫瘍の成長を完全に停止するわけではない。[37]
pRb 損失によるアポトーシス促進効果
pRb の腫瘍抑制機能を再活性化する以外に、pRb 経路の調節不全による癌を治療するもう 1 つの独特なアプローチは、pRb の喪失によって誘発される特定の細胞への影響を利用することです。E2F は G1/S 遷移遺伝子に加えてプロアポトーシス遺伝子の発現を刺激することが示されていますが、癌細胞は調節不全の E2F 活性による死から身を守る防御シグナル伝達経路を発達させています。したがって、これらの保護経路の阻害剤の開発は、過剰に活性化した E2F を持つ癌細胞を殺す合成致死法になる可能性があります。[34]
さらに、p53のアポトーシス促進活性はpRb経路によって抑制され、pRb欠損腫瘍細胞はp53を介した細胞死に敏感になることが示されています。これにより、これらの癌細胞でp53活性を活性化し、アポトーシスを誘導して細胞増殖を減らすことができる化合物の研究への扉が開かれました。[34]
再生
pRb などの腫瘍抑制因子の喪失は制御不能な細胞増殖を引き起こし、癌の観点では有害であるが、細胞再生の観点では pRb の抑制機能を枯渇させたり阻害したりすることが有益である可能性がある。[38]制御された「癌のような」状態に誘導された細胞の増殖能力を採取することは、損傷した組織の修復や老化表現型の遅延に役立つ可能性がある。このアイデアは、潜在的な細胞損傷および抗老化治療として徹底的に研究される必要がある。
蝸牛
網膜芽細胞腫タンパク質は、哺乳類の蝸牛の有毛細胞の成長と発達に関与しており、細胞の再生不能と関係していると思われる。胎児の有毛細胞は、他の重要なタンパク質の中でも、細胞周期を終了して分裂を停止し、聴覚系の成熟を可能にするためにpRbを必要とする。野生型の哺乳類が成体に達すると、蝸牛の有毛細胞は増殖できなくなる。マウスの蝸牛でpRb遺伝子を欠失させた研究では、有毛細胞は成体初期に増殖し続けている。これは好ましい展開のように思えるかもしれないが、pRbノックダウンマウスはコルチ器の変性により重度の難聴を発症する傾向がある。このため、pRbは哺乳類の有毛細胞の発達を完了させ、生存させるために役立つと思われる。 [39] [40]しかし、pRbがなければ有毛細胞が増殖する能力を持つことは明らかであり、これがpRbが腫瘍抑制因子として知られている理由である。損傷した有毛細胞を持つ成体哺乳類でpRbを一時的かつ正確にオフにすると、増殖が起こり、再生が成功する可能性がある。成体ラットの蝸牛における網膜芽細胞腫タンパク質の機能を抑制すると、支持細胞と有毛細胞の増殖を引き起こすことがわかっている。タンパク質をリン酸化して遺伝子転写を減少させるソニックヘッジホッグ経路を活性化することでpRbをダウンレギュレーションすることができる。[41]
ニューロン
遺伝子の削除またはpRb短鎖干渉RNAのノックダウンによって試験管内でpRbの発現を阻害すると、樹状突起はさらに枝分かれする。さらに、ニューロンの生存に不可欠なサポートを提供するシュワン細胞は、神経突起とともに移動し、通常よりも長く伸びる。pRbの阻害は、神経細胞の継続的な成長をサポートする。[42]
インタラクション
pRb は 300 種類以上のタンパク質と相互作用することが知られており、その一部を以下に示します。
- Abl遺伝子[43] [44]
- アンドロゲン受容体[45] [46]
- アポトーシス阻害転写因子[47] [48]
- ARID4A [49]
- アリール炭化水素受容体[50]
- BRCA1 [51] [52] [53]
- BRF1 [54] [55]
- Cジュン[56]
- C-Raf [57] [58]
- CDK9 [59]
- カットル1 [60]
- サイクリンA1 [61]
- サイクリンD1 [62] [63]
- サイクリンT2 [59]
- DNMT1 [64]
- E2F1 [65] [66] [67] [68] [69] [17] [70]
- E2F2 , [71]
- E4F1 [68]
- EID1 [72] [73]
- ENC1 [74]
- FRK [75]
- HBP1 [76]
- HDAC1 [49] [77] [78] [79] [80] [81] [82]
- HDAC3 [49] [83]
- ヒストン脱アセチル化酵素2 [49]
- インスリン[84]
- ジャリド1A [85] [86]
- 大型腫瘍抗原[87] [88]
- リン9 [89]
- MCM7 [90]
- MORF4L1 [66] [91]
- MRFAP1、[66] [91]
- マイオディー[92] [93]
- NCOA6 [94]
- PA2G4 [95]
- ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ [83]
- PIK3R3 [96]
- プラスミノーゲン活性化因子阻害薬-2 [97]
- ポリメラーゼ（DNA指向性）、アルファ1 [98]
- PRDM2 [99]
- PRKRA [100]
- プロヒビチン[58] [101]
- 前骨髄球性白血病タンパク質[102]
- RBBP4 [65] [103]
- RBBP7 [53] [103]
- RBBP8 [77] [104]
- RBBP9 [105]
- SNAPC1 [106]
- SKP2 [107] [108]
- SNAPC3 [106]
- SNW1 [109]
- SUV39H1 [110] [111]
- TAF1 [62] [112] [113] [114]
- THOC1 [115]
- トラップ1 [116]
- トリップ11 [117]
- UBTF [118]
- USP4 . [119]
検出
RB1遺伝子変異を検出するためのいくつかの方法が開発されており[120]、その中には進行期網膜芽細胞腫と相関する大きな欠失を検出できる方法も含まれている[121] 。
参照
- p53 - pRbのDNA修復サポート機能に関与する
- 転写コレギュレーター
- 網膜芽細胞腫
参考文献
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- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における網膜芽細胞腫+遺伝子
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW の網膜芽細胞腫に関するエントリー
- 網膜芽細胞腫の遺伝学
- ショウジョウバエ網膜芽細胞腫ファミリータンパク質 - The Interactive Fly
- ショウジョウバエ網膜芽細胞腫ファミリータンパク質 2 - インタラクティブ フライ
- 進化的相同遺伝子網膜芽細胞腫ファミリータンパク質 - The Interactive Fly
- pRb-E2F相互作用の図がここにあります[永久リンク切れ ]。