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| エイリアス | AURKA、AIK、ARK1、AURA、AURORA2、BTAK、PPP1R47、STK15、STK6、STK7、オーロラキナーゼA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603072; MGI : 894678;ホモロジーン: 2670;ジーンカード：AURKA; OMA :AURKA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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オーロラキナーゼAはセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ6としても知られ、ヒトではAURKA遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6]
オーロラAは有糸分裂セリン/スレオニンキナーゼファミリーの一員です。有糸分裂と減数分裂の重要なプロセスに関与しており、その適切な機能は健康な細胞増殖に不可欠です。オーロラAは1つ以上のリン酸化によって活性化され[7]、その活性は細胞周期のG2期からM期への移行時にピークに達します。[8]
発見
オーロラキナーゼは、1990年にアフリカツメガエルの卵のcDNAスクリーニング中に初めて特定されました。 [7] 発見されたキナーゼEg2は現在、オーロラAと呼ばれています。[9] しかし、オーロラAの減数分裂と有糸分裂における重要性は1998年まで認識されていませんでした。[7]
オーロラキナーゼファミリー
ヒトゲノムにはオーロラキナーゼファミリーの3つのメンバー、オーロラキナーゼA、オーロラキナーゼB、オーロラCキナーゼが含まれています。一方、アフリカツメガエル、ショウジョウバエ、線虫のゲノムにはオーロラAとオーロラBの相同遺伝子のみが含まれています。 [7]
研究対象となったすべての種において、3つのオーロラ有糸分裂キナーゼは有糸分裂のさまざまな段階で中心体に局在します[9] 。 [7] ファミリーのメンバーは高度に保存されたC末端触媒ドメインを持っています。しかし、 N末端ドメインはサイズと配列に大きなばらつきがあります。[9]
オーロラ A キナーゼとオーロラ B キナーゼは有糸分裂において重要な役割を果たします。オーロラ キナーゼ A は中心体の成熟と分離に関係し、それによって紡錘体の組み立てと安定性を制御します。オーロラ キナーゼ B は染色体パッセンジャー タンパク質であり、染色体の分離と細胞質分裂を制御します。
Aurora C が染色体パッセンジャータンパク質である可能性を示唆する証拠はあるものの、その細胞機能はあまり明らかではありません。
ローカリゼーション
オーロラAはG1期後期からS期初期にかけて中心体の近くに局在する。細胞周期が進むにつれてオーロラAの濃度が上昇し、キナーゼは有糸分裂極と隣接する紡錘体微小管と結合する。オーロラAは終期まで紡錘体と結合したままである。 [ 7]有糸分裂終了直前に、オーロラAは紡錘体の中間領域に再び局在する。[10]
有糸分裂
有糸分裂中、微小管を使用して母細胞の中心体を娘細胞につなぎとめ、有糸分裂紡錘体が組み立てられる。この形成された有糸分裂紡錘体は、姉妹染色体を引き離して 2 つの新しい娘細胞を形成するのに用いられる。オーロラ A は、有糸分裂紡錘体の適切な形成に極めて重要である。これは、紡錘体形成に重要な数種類のタンパク質のリクルートメントに必要である。これらの標的タンパク質には、中心体微小管を安定化する微小管関連タンパク質TACC や、双極性有糸分裂紡錘体の形成に関与するモータータンパク質キネシン5 などがある。 [7]中心体微小管 が重合する基本構造であるγ-チューブリンも、オーロラ A によってリクルートされる。オーロラ A がなければ、正常の中心体が後期に入る前にリクルートする量の γ-チューブリンが中心体に蓄積されない。十分なγ-チューブリンがなくても細胞周期は継続しますが、中心体は完全に成熟することはなく、通常よりも少ない数のアスター微小管を形成します。 [8]
さらに、オーロラAは、有糸分裂紡錘体が形成された後の中心体の適切な分離に必要である。オーロラAがなければ、生物によっては、有糸分裂紡錘体は分離しないか、分離し始めても再び崩壊してしまう。[8] 前者の場合、オーロラAはアフリカツメガエルのキナーゼNek2と協力し、細胞の中心体をつなぎとめている構造を分解することが示唆されている。したがって、オーロラAが適切に発現しなければ、細胞の中心体は決して分離できない。[10]
オーロラAは、前中期における染色体の適切な組織化と配列も保証します。これは、有糸分裂紡錘体が付着して引っ張る染色体の部分であるキネトコアと、有糸分裂紡錘体の伸びた微小管との相互作用に直接関与しています。オーロラBはオーロラAと協力してこのタスクを完了すると推測されています。オーロラAがない場合、通常はキネトコアと微小管の適切な接続が行われると消失するタンパク質であるmad2が中期まで存在し続けます。[10]
最後に、オーロラ A は細胞質分裂の完了に寄与することで、有糸分裂からの脱出を組織化します。細胞質分裂とは、親細胞の細胞質が 2 つの娘細胞に分割されるプロセスです。細胞質分裂中、母中心小体は有糸分裂の終わりに有糸分裂細胞の中央小体に戻り、中央の微小管を中央小体から放出します。この放出により、有糸分裂が完了するまで実行されます。オーロラ A が細胞質分裂を助ける正確なメカニズムは不明ですが、有糸分裂が完了する直前に中央小体に再局在化することがよく文書化されています。[10]
興味深いことに、RNAi干渉によるオーロラAの廃止は、異なる生物や細胞型で異なる変異表現型をもたらします。[10] たとえば、C. elegansでオーロラAを削除すると、細胞の中心体が最初に分離し、その後すぐに星状体が崩壊します。アフリカツメガエルでは、削除により有糸分裂紡錘体が形成されることさえありません。[8]また、ショウジョウバエでは、オーロラAのないハエは効果的に紡錘体を形成して分離しますが、星状体微小管は矮小化されます。これらの観察は、オーロラAが多くの異なる生物に相同遺伝子を持っている一方で、それぞれで類似しているがわずかに異なる役割を果たしている可能性があることを示唆しています。[10]
減数分裂
オーロラAのリン酸化は、アフリカツメガエル卵母細胞 における減数分裂の完了に不可欠なMAPキナーゼキナーゼキナーゼタンパク質MOSなどのmRNAの細胞質ポリアデニル化翻訳を誘導する。[9]最初の減数分裂中期の前に、オーロラAはMOSの合成を誘導する。MOSタンパク質は閾値を超えるまで蓄積し、次にMAPキナーゼ経路のリン酸化カスケードを伝達する。このシグナルは続いてキナーゼRSKを活性化し、今度はタンパク質Myt1に結合します。RSKと複合したMyt1は、cdc2を阻害できなくなります。その結果、cdc2は減数分裂への移行を許可します。[7] 同様のオーロラA依存プロセスが、減数分裂Iから減数分裂IIへの移行を制御します。
さらに、オーロラAは減数分裂の進行中に二相性の活性化パターンを示すことが観察されている。オーロラA活性化の変動、または位相は、p13SUC1関連タンパク質キナーゼによる正のフィードバック機構に依存していることが示唆されている[10]
タンパク質翻訳
オーロラAは減数分裂中のMOSの翻訳に関与しているだけでなく、シナプス可塑性と関連するタンパク質産物を生成する神経mRNAのポリアデニル化とそれに続く翻訳にも関与している。[10]
臨床的意義
オーロラAの調節異常は、がんの発生率の高さと関連している。例えば、ある研究では、乳がんの浸潤組織増殖の94％でオーロラAの過剰発現が見られ、周囲の健康な組織ではオーロラAの発現レベルは正常であった。[7]オーロラAは、進行性疾患における前立腺がん細胞の上皮間葉転換と神経内分泌分化にも関与していることが示された。[11]
オーロラAは細胞質分裂の完了に必要であるため、オーロラAの調節不全は癌につながる可能性がある。細胞が有糸分裂を開始し、DNAを複製しても、2つの別々の細胞に分裂できない場合、その細胞は異数体（通常よりも多くの染色体を含む）になる。異数性は多くの癌性腫瘍の特徴である。[10]通常、オーロラAの発現レベルは腫瘍抑制タンパク質p53 によって抑制されている。[7]
オーロラAを含む染色体領域20q13の変異は、一般的に予後が悪いと考えられています。[7]
肺がんの抗がん剤であるオシメルチニブとロシレチニブは、変異したEGFRを遮断することで作用し、最初はがん性腫瘍を死滅させますが、腫瘍は再配線してオーロラキナーゼAを活性化し、再びがん性増殖を引き起こします。2018年の研究によると、EGFRとオーロラの両方を標的とすることで、薬剤耐性腫瘍の再発を防ぐことができます。[12]
インタラクション
Aurora A キナーゼは以下と相互作用することが示されています:
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト AURKA ゲノムの位置と AURKA 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBは、ヒトオーロラキナーゼAのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
- PDBe-KBは、マウスオーロラキナーゼAのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
