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S期（合成期）は、 DNAが複製される細胞周期の段階であり、G1期とG2期の間に発生します。[ 1 ]ゲノムの正確な複製は細胞分裂の成功に不可欠であるため、S期に発生するプロセスは厳密に制御され、広く保存されています。
規制
S期への移行はG1制限点（R）によって制御され、十分な栄養と成長シグナルがあれば細胞は細胞周期の残りの段階に進むことができます。[2]この移行は本質的に不可逆的であり、制限点を通過すると、環境条件が不利になったとしても細胞はS期を進行します。[2]
したがって、S期への移行は、細胞状態の急速で一方向の移行を促進する分子経路によって制御されます。たとえば、酵母では、細胞の成長によりCln3サイクリンが蓄積し、サイクリン依存性キナーゼCDK2と複合体を形成します。[3] Cln3-CDK2複合体は、転写抑制因子Whi5を不活性化することでS期遺伝子の転写を促進します。[3] S期遺伝子の上方制御はWhi5のさらなる抑制を促進するため、この経路は細胞をS期遺伝子発現に完全にコミットさせる正のフィードバックループを作成します。[3]
哺乳類細胞にも、驚くほどよく似た制御機構が存在します。[3] G1期を通して受けた分裂促進シグナルにより、サイクリンDが徐々に蓄積し、CDK4/6と複合体を形成します。 [3]活性サイクリンD-CDK4/6複合体はE2F転写因子の放出を誘導し、それがS期遺伝子の発現を開始します。[3]いくつかのE2F標的遺伝子はE2Fのさらなる放出を促進し、酵母に見られるものと同様の正のフィードバックループを形成します。[3]
DNA複製
M期とG1期を通じて、細胞はゲノム全体に分布する複製起点に不活性な複製前複合体（pre-RC）を組み立てます。 [4] S期では、細胞はpre-RCを活性な複製フォークに変換してDNA複製を開始します。[4]このプロセスはCdc7のキナーゼ活性とさまざまなS期CDKに依存しており、どちらもS期に入るとアップレギュレーションされます。[4]
pre-RCの活性化は、厳密に制御された、非常に連続的なプロセスです。Cdc7とS期CDKがそれぞれの基質をリン酸化した後、2番目の複製因子セットがpre-RCと結合します。[4]安定した結合により、MCMヘリカーゼが親DNAの小さな部分を2本のssDNAにほどき、ssDNA結合タンパク質である複製タンパク質A（ RPA ）をリクルートします。 [4] RPAのリクルートは、複製DNAポリメラーゼとPCNAスライディングクランプのロードのために複製フォークを準備します。 [4]これらの因子のロードにより、アクティブな複製フォークが完成し、新しいDNAの合成が開始されます。
完全な複製フォークの組み立てと活性化は、複製起点のごく一部でのみ発生します。すべての真核生物は、DNA複製の1サイクル中に厳密に必要とされるよりも多くの複製起点を持っています。[5]冗長な複製起点はDNA複製の柔軟性を高め、細胞がDNA合成の速度を制御し、複製ストレスに反応できるようにします。[5]
ヒストン合成
新しい DNA が適切に機能するにはヌクレオソームにパッケージ化される必要があるため、 DNA 複製と同時に標準的な (非変異型の)ヒストンタンパク質の合成が起こります。S 期初期には、サイクリン E-Cdk2 複合体がヒストン転写の核内共活性化因子であるNPAT をリン酸化します。[6] NPAT はリン酸化によって活性化され、ヒストン遺伝子のプロモーターに Tip60 クロマチンリモデリング複合体をリクルートします。[6] Tip60 の活性は阻害性クロマチン構造を除去し、転写速度を 3 ～ 10 倍に増加させます。[1] [6]
S 期への移行は、ヒストン遺伝子の転写を増加させるだけでなく、RNA レベルでのヒストン生成も制御します。ポリアデニル化テールの代わりに、標準的なヒストン転写物は、ステムループ結合タンパク質 ( SLBP ) に選択的に結合する保存された 3`ステムループモチーフを持っています。[7] SLBP 結合は、ヒストン mRNA の効率的な処理、エクスポート、および翻訳に必要であり、非常に敏感な生化学的「スイッチ」として機能することを可能にします。[7] S 期中、SLBP の蓄積は NPAT と一緒に作用して、ヒストン生成の効率を大幅に高めます。[7]しかし、S 期が終了すると、SLBP と結合した RNA の両方が急速に分解されます。[8]これにより、ヒストン生成が即座に停止し、遊離ヒストンの毒性の蓄積が防止されます。[9]
ヌクレオソーム複製
S期に細胞によって生成された遊離ヒストンは、新しいヌクレオソームに迅速に組み込まれます。このプロセスは複製フォークと密接に関係しており、複製複合体の「前」と「後ろ」ですぐに発生します。リーディング鎖に沿ったMCMヘリカーゼの転座により、親ヌクレオソームオクタマーが破壊され、H3-H4およびH2A-H2Bサブユニットが放出されます。[10]複製フォークの後ろのヌクレオソームの再構成は、複製タンパク質と緩く関連するクロマチンアセンブリ因子（CAF）によって媒介されます。[4] [11]完全には理解されていませんが、再構成はDNA複製で見られる半保存的スキームを利用していないようです。[11]標識実験では、ヌクレオソームの複製は主に保存的であることが示されています。[11] [ 10]父系のH3-H4コアヌクレオソームは、新しく合成されたH3-H4から完全に分離されたままであり、その結果、古いH3-H4のみ、または新しいH3-H4のみを含むヌクレオソームが形成される。[10] [11]「古い」ヒストンと「新しい」ヒストンは、各娘鎖に半ランダムに割り当てられ、その結果、調節修飾が均等に分割される。[10]
クロマチンドメインの再構築
分裂直後、各娘染色分体は父方の染色分体に存在するエピジェネティックな修飾の半分しか持たない。[10]細胞は有糸分裂に入る前に、この部分的な指示セットを使用して機能的なクロマチンドメインを再構築する必要がある。
大きなゲノム領域の場合、古いH3-H4ヌクレオソームの継承は、クロマチンドメインの正確な再構築に十分です。[10]ポリコーム抑制複合体2（PRC2）と他のいくつかのヒストン修飾複合体は、古いヒストンに存在する修飾を新しいヒストンに「コピー」することができます。[10]このプロセスはエピジェネティックマークを増幅し、ヌクレオソーム複製の希釈効果を打ち消します。[10]
しかし、個々の遺伝子の大きさに近い小さなドメインでは、古いヌクレオソームはヒストン修飾を正確に伝播するには薄く広がりすぎている。[10]これらの領域では、クロマチン構造はおそらくヌクレオソームの再構成中にヒストン変異体が組み込まれることによって制御されている。[10] H3.3/H2A.Zと転写活性領域の間に見られる密接な相関関係は、この提案されたメカニズムを裏付けている。[10]残念ながら、因果関係はまだ証明されていない。[10]
DNA損傷チェックポイント
S期中、細胞はゲノムの異常を継続的に精査します。DNA損傷の検出は、3つの標準的なS期「チェックポイント経路」の活性化を誘発し、細胞周期の進行を遅らせたり停止させたりします。[12]
- 複製チェックポイントは、 RPA、ATR相互作用タンパク質（ATRIP）、およびRAD17からの信号を統合して、停止した複製フォークを検出します。[12]活性化されると、複製チェックポイントはヌクレオチド生合成をアップレギュレーションし、未発火起源からの複製開始をブロックします。[12]これらのプロセスは両方とも、dNTPの利用可能性を高めることで停止したフォークの救済に貢献します。[12]
- SMチェックポイントは、ゲノム全体の複製が完了するまで有糸分裂を阻害します。[12]この経路は、細胞周期を通じて徐々に蓄積して有糸分裂の開始を促進するサイクリンB-CDK1複合体を阻害することで停止を誘導します。[12]
- S期内チェックポイントは、ATRおよびATMキナーゼの活性化を通じて二本鎖切断（DSB）を検出します。 [12] DNA修復を促進することに加えて、活性ATRおよびATMは、CDKから阻害性リン酸残基を除去するホスファターゼであるCDC25Aの分解を促進することによって細胞周期の進行を遅らせます。[12] DNA二本鎖切断を修復するための正確なプロセスである相同組み換えは、S期に最も活発で、G2/M期には低下し、G1期にはほとんど存在しません。[13]
これらの標準的なチェックポイントに加えて、最近の証拠は、ヒストン供給とヌクレオソームの組み立ての異常もS期の進行を変える可能性があることを示唆しています。[14]ショウジョウバエ細胞における遊離ヒストンの枯渇は、S期を劇的に延長し、G2期で永久に停止させます。[14]このユニークな停止表現型は、標準的なDNA損傷経路の活性化とは関連がなく、ヌクレオソームの組み立てとヒストン供給が新しいS期チェックポイントによって精査される可能性があることを示唆しています。[14]
参照
参考文献
- ^ ab David M (2007).細胞周期：制御の原理。オックスフォード大学出版局。ISBN 978-0199206100. OCLC 813540567.
- ^ ab Pardee AB、Blagosklonny MV (2013)。細胞周期の制限点。Landes Bioscience。
- ^ abcdefg Bertoli C、Skotheim JM、de Bruin RA（2013年8月）。「G1期およびS期における細胞周期転写の制御」。Nature Reviews 。分子 細胞生物学。14 （8）：518–28。doi ：10.1038/nrm3629。PMC 4569015。PMID 23877564。
- ^ abcdefg Takeda DY、 Dutta A（2005年4月）。「DNA複製と S期の進行」。Oncogene . 24 （ 17）：2827–43。doi ：10.1038/sj.onc.1208616。PMID 15838518。
- ^ ab Leonard AC、 Méchali M (2013年10月)。「DNA複製の起源」。Cold Spring Harbor Perspectives in Biology。5 ( 10): a010116。doi :10.1101/cshperspect.a010116。PMC 3783049。PMID 23838439。
- ^ abc DeRan M、Pulvino M、Greene E、Su C、Zhao J (2008 年 1 月)。「ヒストン遺伝子の転写活性化には、G1/S 期遷移中のヒストンプロモーターへの TRRAP-Tip60 複合体の NPAT 依存的リクルートメントが必要」。分子 細胞生物学。28 ( 1): 435–47。doi :10.1128/MCB.00607-07。PMC 2223310。PMID 17967892。
- ^ abc Marzluff WF、 Koreski KP（2017年10月）。「ヒストンmRNAの誕生と死」。 遺伝学の動向。33 （10）：745–759。doi ：10.1016/j.tig.2017.07.014。PMC 5645032。PMID 28867047。
- ^ Whitfield ML、Zheng LX、Baldwin A、Ohta T、Hurt MM、Marzluff WF (2000 年 6 月)。「ヒストン mRNA の 3' 末端に結合するタンパク質であるステムループ結合タンパク質は、翻訳および翻訳後メカニズムの両方によって細胞周期が制御される」。分子細胞生物学。20 (12): 4188–98。doi :10.1128/ MCB.20.12.4188-4198.2000。PMC 85788。PMID 10825184 。
- ^ Ma Y、Kanakousaki K、Buttitta L (2015)。「細胞周期がクロマチン構造に及ぼす影響と細胞運命への影響」。Frontiers in Genetics 6:19 . doi : 10.3389/fgene.2015.00019 . PMC 4315090. PMID 25691891 。
- ^ abcdefghijkl Ramachandran S、Henikoff S (2015年8月)。「複製ヌクレオソーム」。Science Advances。1 ( 7): e1500587。Bibcode : 2015SciA .... 1E0587R。doi :10.1126 / sciadv.1500587。PMC 4530793。PMID 26269799。
- ^ abcd Annunziato AT (2005 年 4 月). 「分割決定: DNA 複製中にヌクレオソームに何が起こるか?」The Journal of Biological Chemistry . 280 (13): 12065–8. doi : 10.1074/jbc.R400039200 . PMID 15664979.
- ^ abcdefgh Bartek J、Lukas C、Lukas J (2004 年 10 月)。「S 期における DNA 損傷の確認」。Nature Reviews 。分子細胞生物学。5 (10): 792–804。doi :10.1038/nrm1493。PMID 15459660。S2CID 33560392。
- ^ Mao Z、Bozzella M、 Seluanov A 、 Gorbunova V (2008 年 9 月)。「ヒト細胞における細胞周期中の非相同末端結合および相同組換えによる DNA 修復」。細胞周期。7 (18): 2902–6。doi : 10.4161/ cc.7.18.6679。PMC 2754209。PMID 18769152。
- ^ abc Günesdogan U、Jäckle H、 Herzig A (2014年9月)。「ヒストンの供給がS期のタイミングと細胞周期の進行を制御する」 。eLife。3 : e02443。doi : 10.7554 / eLife.02443。PMC 4157229。PMID 25205668。