イワズ

イワズ
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1IB1、1QJA、1QJB、2C1J、2C1N、2O02、2WH0、3CU8、3NKX、3RDH、4BG6、4FJ3、4HKC、4IHL、4N7G、4N7Y、4N84、4WRQ、4ZDR、1A38、1A4O、1A37、5D2D、5D3F、5EXA、5EWZ
識別子
エイリアス	YWHAZ、14-3-3-ゼータ、HEL-S-3、HEL4、KCIP-1、YWHAD、HEL-S-93、チロシン 3-モノオキシゲナーゼ/トリプトファン 5-モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質ゼータ、POPCHAS
外部ID	オミム：601288; MGI : 109484;ホモロジーン: 56528;ジーンカード：YWHAZ; OMA :YWHAZ - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体8（ヒト）[1] バンド 8q22.3 始める 100,916,523 bp [1] 終わり 100,953,388 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 15番染色体（マウス）[2] バンド 15|15 B3.1 始める 36,771,014 bp [2] 終わり 36,797,173 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 歯肉上皮 視床の外側核群 神経節隆起 羊水 S状結腸粘膜 人間のペニス 前頭前皮質 口腔 心室帯 迷走神経背側運動核 トップの表現 嗅結節 前扁桃体領域 外側中隔核 鉤状部 側坐核 内側背核 梨状皮質 外側膝状体 ハベヌラ 生殖腺隆起 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 タンパク質ドメイン特異的結合 転写因子結合 タンパク質結合 同一のタンパク質結合 タンパク質キナーゼ結合 ユビキチンタンパク質リガーゼ結合 RNA結合 カドヘリン結合 膜貫通トランスポーター結合 細胞成分 細胞質 細胞質 血液微粒子 焦点接着 メラノソーム 核質 ミトコンドリア 細胞外エクソソーム 細胞質小胞膜 細胞外空間 核 小胞 グルタミン酸シナプス 海馬苔状線維からCA3シナプスへ 生物学的プロセス mRNAの安定性の調節 アポトーシス過程の負の調節 ゴルジ体の局在の確立 ゴルジ体の再構築 血小板活性化 アポトーシスシグナル伝達経路に関与するミトコンドリア膜へのタンパク質挿入の正の調節 膜組織 シグナル伝達 タンパク質標的 細胞死の調節 サイトカインを介したシグナル伝達経路 シナプス成熟の調節 シナプス標的認識 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 7534 22631 アンサンブル ENSG00000164924 ENSMUSG00000022285 ユニプロット P63104 P63101 RefSeq (mRNA) NM_001135699 NM_001135700 NM_001135701 NM_001135702 NM_003406 NM_145690 NM_001253805 NM_001253806 NM_001253807 NM_011740 NM_001356569 RefSeq (タンパク質) NP_001129171 NP_001129172 NP_001129173 NP_001129174 NP_003397 NP_663723 NP_001240734 NP_001240735 NP_001240736 NP_035870 NP_001343498 場所 (UCSC) 8 章: 100.92 – 100.95 Mb 15章: 36.77 – 36.8 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
人間の表示/編集 マウスの表示/編集

14-3-3 タンパク質ゼータ/デルタ( 14-3-3ζ ) は、ヒトでは染色体 8 のYWHAZ遺伝子によってコードされるタンパク質です^{。[5] [6]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、} 14-3-3 タンパク質ファミリーのメンバーであり、多くのシグナル伝達経路の中心的なハブタンパク質です。^{[6] [7] 14-3-3ζ は、細胞の生存に重要な}アポトーシス経路の主要な調節因子であり、多くの癌や神経変性疾患で重要な役割を果たしています。^{[7] [8] [9] [10] [11]}

14-3-3タンパク質は、一般的に約30 kDaのホモまたはヘテロ二量体を形成する。^{[12] [13]}各モノマーは、9つの平行 αヘリックスで構成される。4つのαヘリックス（αC、αE、αG、およびαI）は、リガンド結合部位として機能する両親媒性の溝を形成し、3種類のコンセンサス結合モチーフを認識できる：RXX(pS/pT)XP、RXXX(pS/pT)XP、および(pS/pT)X1-2-COOH（ここで、pS/pTはリン酸化セリン/スレオニンを表す）。これらの一次相互作用に加えて、標的タンパク質は、二次相互作用を介して溝の外側に結合することもできる。特に、 14-3-3ζの結晶構造は、CBYと複合するとカップ型の二量体を形成する。^[13] YWHAZ 遺伝子は5'UTRが異なるが同じタンパク質を生成する2つの転写変異体をコードしている。 ^[6]

14-3-3ζは、植物と哺乳類に遍在し、高度に保存されている14-3-3タンパク質ファミリーの7つのメンバーのうちの1つです。^{[6] [7] [11] [12]}このタンパク質ファミリーは、主にホスホセリンタンパク質への結合を介してシグナル伝達経路を制御することで知られていますが、ホスホトレオニンタンパク質や非リン酸化タンパク質にも結合することができます。^{[6] [7] [8] [11] [14]}ひいては、14-3-3タンパク質は、代謝、転写、アポトーシス、タンパク質輸送、細胞周期制御など、幅広い生物学的プロセスに関与しています。^{[8] [9] [11] [12] [15]}このリン酸化への依存性と広範な生物学的影響の組み合わせにより、複数のシグナル伝達経路が動的に制御され、環境の変化に対する細胞の適応が可能になります。^[8]

特に、14-3-3ζは細胞生存の制御において重要な役割を果たしており、Rafキナーゼ、BAX、BAD、NOXA、カスパーゼ2など多くのアポトーシスタンパク質と相互作用します。^{[8] [9]} 14-3-3ζは主に、BADとBAXに結合して細胞質に隔離し、プロアポトーシスBcl-2とBcl-XLの活性化を効果的に防ぎ、NOXAが抗アポトーシスMCL1を阻害するのを防ぐことで、アポトーシスを負に制御します。^{[9]その結果、14-3-3ζは化学療法誘発性細胞死、}アノイキス、成長因子欠乏、低酸素症などの環境ストレスから細胞を保護するように機能します。 14-3-3ζの動的な活性の一例として、14-3-3ζはATG9Aに結合して低酸素条件下でオートファジーを活性化する一方、 Vps34に結合して高血糖条件下ではオートファジーを阻害することが知られている。^[8]さらに、14-3-3ζはIRS1との相互作用を通じてインスリンレベルに応じてグルコース受容体の輸送を制御する可能性がある。^{[6] [8]}

14-3-3ζは、細胞の生存に加えて、さまざまなリガンドやプロセスを通じて細胞周期の進行を制御します。たとえば、14-3-3ζはBISと複合体を形成してSTAT3のタンパク質フォールディングをシャペロンし、シグナル伝達経路を活性化することで、細胞老化を制御します。 ^{[16]また、14-3-3ζは}サイクリン依存性キナーゼを細胞質に結合して隔離し、その活性を阻害することで、G2-M期チェックポイントを負に制御できます。^[17] 14-3-3ζは主に細胞質に存在し、多くの核タンパク質に結合するため、標的タンパク質の核局在シグナルをブロックすることで核輸入を防ぐと考えられます。 ^[12]細胞質と核の両方に局在していることから、転写因子活性の調節を介して遺伝子発現にも役割を果たしている可能性があります。^[9]

新たな文献では、ヒトの血管炎や癌を含むいくつかの免疫機能障害において抗14-3-3ζ抗体の存在が増加していることが示されている。^{[18] [19] [20]}抗原性14-3-3ζは、T細胞のTh1細胞とTh17細胞への分化に直接影響を及ぼし、それによってIFN-γとIL-17の産生を促進する。^[21] 14-3-3ζ抗原のMHCクラスII提示は、IFN-γ産生に強く影響する。^[21]その抗原的役割の生理学的意義は不明である。

細胞内14-3-3ζはインターロイキン-17シグナル伝達に関与している。IL -17Aは自己免疫疾患や宿主防御に関与する炎症性サイトカインである。14-3-3ζの存在はIL-6の産生を促進しCXCL1を抑制することでIL-17Aシグナル伝達の結果に偏りを生み出す。^[22]

14-3-3タンパク質ゼータ/デルタ（14-3-3ζ）は、重要なアポトーシス構成要素を持つタンパク質（ヒトでは染色体8のYWHAZ 遺伝子によってコードされている）である。通常の発生過程、または細胞損傷（心臓発作や脳卒中中の虚血再灌流障害など）中、または癌の発生および過程中に、アポトーシス細胞は、細胞の収縮、細胞膜のブレブ形成、核の凝縮、DNAと核の断片化などの構造変化を起こす。その後、アポトーシス小体に断片化され、食細胞によって速やかに除去されるため、炎症反応が防止される。^{[23]これは、特徴的な形態学的、生化学的、分子的変化によって定義される細胞死のモードである。最初は「収縮壊死」として説明され、その後、組織動態における}有糸分裂と反対の役割を強調するために、この用語はアポトーシスに置き換えられた。アポトーシスの後の段階では、細胞全体が断片化され、核や細胞質の要素を含む、細胞膜で囲まれたアポトーシス小体が多数形成されます。壊死の超微細構造の外観はまったく異なり、主な特徴はミトコンドリアの膨張、細胞膜の破壊、および細胞の崩壊です。アポトーシスは、多くの生理学的および病理学的プロセスで発生します。アポトーシスは、プログラムされた細胞死として胚の発達中に重要な役割を果たし、さまざまな正常な退縮プロセスを伴い、「不要な」細胞を除去するメカニズムとして機能します。

主要なハブタンパク質である 14-3-3ζ は、さまざまな疾患や障害に関与しています。たとえば、14-3-3ζ は細胞増殖、ひいては腫瘍の進行において中心的な役割を果たしています。^{[7] [10]}このタンパク質は、mTOR、Akt 、グルコース受容体の輸送などの経路を介して、肺がん、乳がん、リンパ腫、頭頸部がんなど、多くのがんに関与しています。特に、化学療法抵抗性と関連していることから、がん治療の有望な治療標的となっています。^{[8] [9] [10]}これまでのところ、より積極的な治療を必要とする可能性のある患者では、乳がん、肺がん、頭頸部がん、そしておそらく胃がんの予後マーカーになる可能性があります。 ^{[7]しかし、}肝細胞がんでは統計的に有意な関係は確認されていません。^[17]

14-3-3ζは、がん以外にも、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、アルツハイマー病（AD）などの病原性 感染症や神経変性疾患にも関与していることが示唆されている。 ^{[11] 14-3-3ζは}タウタンパク質との相互作用を通じてADに関与することが観察されており、その発現は疾患の重症度と相関している。^[14]

ヒトサーファクタントタンパク質Aは、自然免疫分子（2つの遺伝子SFTPA1とSFTPA2によってコード化されている）であり、14-3-3タンパク質ファミリーと結合していると思われる。さらに、14-3-3の阻害はサーファクタントタンパク質のレベルの低下と相関しており、表面タンパク質と14-3-3タンパク質の関係を示している。^[24]サーファクタントは、肺と呼吸器の機能を維持する上で重要な要素である。サーファクタントの不足は、呼吸窮迫症候群と密接に関連している。新生児呼吸窮迫症候群（ NRDS ）を呈する早産 児は、サーファクタントの欠乏を呈する。全体として、14-3-3タンパク質は、呼吸機能とNRDSにおいて重要な役割を果たしている可能性がある。^{[25] [26]}

さらに、最近の研究では、14-3-3ζが実験動物のRA症状の抑制に重要な臨床的役割を果たしていることが示されています。14-3-3ζ KO動物は、野生型と比較して早期に発症し、重度の炎症性関節炎を示しました。関節炎の14-3-3ζ KO動物では、滑膜関節における骨損失と免疫細胞浸潤が有意に増加していました。これは、コラーゲン合成と骨保存を促進する上で積極的な役割を果たし、それによって骨リモデリングに大きな影響を与えます。抗体による救済では関節炎を抑制できませんでしたが、症状発現前のラット（KOおよび野生型の両方）での14-3-3ζ免疫化により、関節炎が大幅に抑制されました。メカニズム的には、14-3-3ζがIL-1βをダウンレギュレーションし、IL-1受容体拮抗薬をアップレギュレーションし、関節炎を抑制することが観察されました。^[27]

YWHAZ は以下と相互作用することが示されています:

• 14-3-3 タンパク質