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| エイリアス | PIN1、DOD、UBL5、ペプチジルプロリルシス/トランスイソメラーゼ、NIMA相互作用1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601052; MGI : 1346036;ホモロジーン: 4531;ジーンカード：PIN1; OMA :PIN1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼNIMA相互作用1は、ヒトではPIN1遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]
Pin 1、またはペプチジルプロリルシス/トランスイソメラーゼ（PPIase）は、ホスホセリン/スレオニン-プロリンモチーフのみを異性化します。この酵素はタンパク質のサブセットに結合し、タンパク質機能の調節においてリン酸化後制御としての役割を果たします。研究により、 Pin1の調節異常がさまざまな疾患において極めて重要な役割を果たしている可能性があることが示されています。特に、 Pin1の上方制御は特定の癌に関係しており、Pin1の下方制御はアルツハイマー病に関係しています。Pin1の阻害剤は、癌[7] [8]および免疫疾患[9]の治療に関係している可能性があります。
発見
Pin1をコードする遺伝子は、有糸分裂 制御に関与するタンパク質の遺伝学的/生化学的スクリーニングの結果として1996年に特定されました。この遺伝子は、一部の生物の細胞分裂に必須であることがわかりました。しかし、1999年までに、Pin1ノックアウトマウスの表現型は驚くほど軽度であることが明らかになり、酵素自体は細胞分裂に必要ではないことが示されました。その後のさらなる研究で、マウスのPin1欠損は、ニューロンの変性表現型だけでなく、サイクリンD1欠損マウスに類似したいくつかの異常も示すことがわかり、Pin1によって媒介される構造変化が細胞の正常な機能に重要である可能性が示唆されました。
アクティベーション
Pin1による認識には、基質中のSer/Thr-Proモチーフのリン酸化が必要である。Pinは18kDaの小さなタンパク質で、核局在シグナルや核外輸送シグナルを持たない。しかし、2009年にLufeiらは、Pin1には推定上の新規核局在シグナル（NLS）があり、Pin1はインポーチンα5（KPNA1）と相互作用することを報告した。[10]基質相互作用とWWドメインが細胞内分布を決定する。発現はE2F転写因子からの成長シグナルによって誘導される。発現レベルは正常細胞では変動するが、癌細胞では変動しない。発現は細胞増殖と関連することが多い。Ser16のリン酸化などの翻訳後修飾は、Pin1が基質に結合する能力を阻害し、この阻害プロセスは腫瘍形成中に変化する可能性がある。Pin1がタンパク質分解経路によっても制御される可能性があるという仮説は立てられているが、証明されていない。
関数
Pin1 の活性はプロリン指向性キナーゼ ( MAPK、CDK、GSK3など)シグナル伝達の結果を制御し、その結果として細胞増殖 (サイクリン D1 のレベルと安定性の制御を通じて) と細胞生存を制御します。 Pin1 の正確な効果はシステムによって異なります。 Pin1 はCdc25とTauの脱リン酸化を促進しますが、リン酸化サイクリン D をユビキチン化とタンパク質分解から保護します。最近のデータでは、Pin1 が免疫応答において重要な役割を果たしていることも示唆されています。少なくとも部分的には、サイトカイン mRNA が結合するタンパク質複合体に影響を与えることでサイトカインmRNAの安定性を高めることがその一因となっています。 Pin1 は分子タイマーとして機能すると仮定されています。[11]
阻害
PIN1は、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がんなどのがん細胞株の阻害のための興味深い分子標的として広く研究されてきました。 [12] [13] [ 14]研究では、ビタミンAから派生した天然化合物であるオールトランスレチノイン酸（ATRA）がPIN1阻害に関与していることが実証されています。 [15]さらに、ATRAはソラフェニブのPin1を減少させ、がんの成長を阻害する能力を相乗的に高めるとも報告されています。[16]いくつかのエレモニック酸誘導体もPIN1に対する阻害活性があると報告されています。[17]また、いくつかの計算証拠は、ニーム由来のいくつかのトリテルペノイドもエレモニック酸誘導体と同様にPIN1を阻害できることを実証しています。 [12]
インタラクション
PIN1 は以下と相互作用することが示されています:
- C-jun、[18]
- CDC25C、[19] [20] [21]
- CDC27、[19] [21]
- CSNK2A2 , [22]
- カゼインキナーゼ2、アルファ1、[22]
- DAB2、[23]
- eNOS、[24]
- FOXO4、[25]
- MPHOSPH1、[26]
- MYT1、[27]
- デカペンタプレジックホモログ2に対する母親の反応[28]
- デカペンタプレジックホモログ3に対する母親の反対[28]
- P53、[29] [30]
- PKMYT1 , [19]
- PLK1、[19] [21]
- SUPT5H、[31]
- テロメア反復結合因子1、[32]および
- Wee1様タンパク質キナーゼ。[19]
参考文献
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さらに読む
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