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G1 /S 遷移は、細胞が成長するG1 期とDNA が複製されるS期の境界にある細胞周期の段階です。[1]これは細胞周期の完全性を確保するための細胞周期チェックポイントによって制御されており、後続の S 期は不適切または部分的に複製された DNA に反応して一時停止することがあります。[2]この遷移中に、細胞は環境からの合図と分子シグナル入力に基づいて、静止状態になる ( G0に入る)、分化、DNA 修復を行う、または増殖することを決定します。 [3] G1/S 遷移は G1 の後期に発生し、この高度に制御されたチェックポイントが存在しないか不適切に適用されると、細胞の形質転換やがんなどの疾患状態につながる可能性があります。[4] [1]
この移行の間、G1サイクリンD -Cdk4/6二量体は網膜芽細胞腫をリン酸化して転写因子 E2Fを放出し、それがG1期からS期への移行を促進します。G1/S移行は、DNAが損傷したときに細胞周期を停止させるために転写因子p53によって高度に制御されています。 [5]
これは、細胞が分裂を開始する「後戻りできないポイント」です。酵母では開始点と呼ばれ、多細胞 真核生物では制限点（Rポイント）と呼ばれます。 [2] [6]細胞がG1/S遷移を通過すると、G1-S転写の正のフィードバックループにより、入ってくる分裂促進因子に関係なく、細胞周期を継続します。[2]正のフィードバックループには、G1サイクリンとE2Fの蓄積が含まれます。[2]
細胞周期の概要
細胞周期は、順序付けられた一連のイベントが成長し、2つの娘細胞に分裂するプロセスです。細胞周期は、生成された2つの娘細胞がサイクルを繰り返すため、線形プロセスではなくサイクルです。このプロセスには、細胞が成長してDNAのコピーを合成する間期と、細胞がDNAを分離して2つの新しい娘細胞に分裂する有糸分裂（M）期の2つの主要な段階があります。[7]間期はさらに、G1（GAP 1）期、S（合成）期、G2 （GAP 2）期、有糸分裂（M）期に分かれており、有糸分裂は有糸分裂と細胞質分裂に分かれています。細胞質分裂の後、G1期では、細胞は潜在的な成長因子の環境を監視し、大きく成長し、閾値サイズ（特定の細胞タイプに特徴的なrRNAと全体的なタンパク質含有量）に達すると、S期を経て進行し始めます。[8] S期には、細胞は中心体、つまり微小管形成中心も複製します。これはM期でのDNA分離に重要です。DNAの完全な合成後、細胞はG2期に入り、有糸分裂に備えて成長を続けます。間期に続いて、細胞は有糸分裂に移行します。有糸分裂には、前期、後期、中期、終期の4つのサブステージが含まれます。有糸分裂では、DNAは染色体に凝縮され、それらは一列に並んで有糸分裂紡錘体によって分離されます。[9]複製されたDNAが細胞の反対側で分離された後、細胞の細胞質は細胞質分裂中に2つに分割され、2つの娘細胞が生成されます。[7]
細胞周期の調節
体内のほとんどのプロセスと同様に、細胞周期は、変異細胞の合成や腫瘍形成につながる制御されていない細胞分裂を防ぐために高度に制御されています。[10]細胞周期制御システムは生化学に基づいており、有糸分裂促進因子（MPF）のタンパク質が一連のチェックポイントに基づいて、ある段階から次の段階への移行を制御します。MPFは、サイクリンとサイクリン依存性キナーゼ（Cdk）（セリンおよびスレオニンキナーゼ）で構成されるタンパク質二量体であり、サイクルのさまざまな時点で一緒になって、サイクルを通じて細胞の進行を制御します。サイクリンがCdkに結合すると、Cdkが活性化され、他のタンパク質のセリンとスレオニンをリン酸化して、他のタンパク質の活性化と分解を引き起こし、細胞が細胞周期を移行できるようにします。[7]
グ1/遷移
G 1期の中期から後期にかけて、Cdk4/6に結合したサイクリン D がS 期サイクリン-Cdk成分の発現を活性化しますが、細胞は S 期サイクリンが G 1で活性化することを望んでいません。[7]そのため、二量体と相互作用する阻害剤であるタンパク質 Slc-1 が存在し、細胞が S 期に移行する準備ができるまで S 期サイクリン-Cdk 二量体は不活性のままです。[7]細胞が成長し DNA を合成する準備ができると、G 1サイクリン-Cdk は S 期サイクリン阻害剤をリン酸化してユビキチン化をシグナル伝達し、その結果阻害剤にグループが追加されます。阻害剤のユビキチン化はSCF /プロテアソームにシグナル伝達して阻害剤を分解し、S 期サイクリン-Cdk を放出して活性化させ、細胞が S 期に移行するようにします。 S期に入ると、サイクリン-Cdkは複製複合体上のいくつかの因子をリン酸化して、阻害タンパク質を複製複合体から脱落させたり、複製複合体上の成分を活性化してDNA複製の開始を誘導したりすることでDNA複製を促進します。[11]
網膜芽細胞腫タンパク質（pRB）とG1/S移行
G1 中期に存在するもう 1 つの二量体は、網膜芽細胞腫タンパク質 ( pRB ) と転写因子E2Fで構成されています。pRb が E2F に結合している場合、E2F は不活性です。サイクリン D が合成され、Cdk4/6 を活性化すると、サイクリン-Cdk は Rb タンパク質をリン酸化の対象とします。リン酸化されると、pRb の構造が変化し、E2F が放出されて活性化され、遺伝子の上流領域に結合して発現が開始されます。具体的には、E2F は、サイクリン EやAなどの他のサイクリンや、DNA 複製に必要な遺伝子の発現を促進します。サイクリン E は、より多くの pRb をリン酸化して E2F をさらに活性化し、より多くのサイクリン E の発現を促進するか、またはサイクリン E 自体の発現を増加させる能力を持っています。サイクリン E は、Cdk2とも相互作用して、細胞周期を G1 期から S 期へと進行させます。[12]
腫瘍形成における網膜芽細胞腫の役割
網膜芽細胞腫（Rb）は、変異したpRbタンパク質に起因する眼の癌です。[7] pRbが変異すると機能しなくなり、転写因子E2Fの発現を阻害できなくなります。そのため、E2Fは常に活性化し、細胞周期をG1期からS期へと進行させます。その結果、細胞の成長と分裂が制御不能になり、眼に腫瘍が形成されます。 [10]
細胞周期チェックポイント
細胞分裂が適切に行われるよう、細胞周期では多数のチェックポイントを利用して細胞の進行を監視し、プロセスがうまくいかない場合には周期を停止します。これらのチェックポイントには、4つのDNA損傷チェックポイント、G2期末の1つの複製されていないDNAチェックポイント、有糸分裂中の1つの紡錘体組み立てチェックポイント、および有糸分裂中の染色体分離チェックポイントが含まれます。[10]
調節因子としてのp53
G1期とS期の間には、細胞分裂前にDNAが適切に成長し合成されるように、3つのDNA損傷チェックポイントが発生します。G1期、S期に入る前、およびS期中のDNA損傷により、ATM/Rタンパク質が発現します。その後、ATM/Rタンパク質は転写因子p53を安定化および活性化し、遺伝子の上流領域に結合してp21CIPなどのタンパク質の発現を誘導します。p21CIPは細胞周期中に存在するサイクリン-cdkに結合して阻害し、DNA損傷が修正されるまで細胞周期を停止します。[13]
DNA損傷チェックポイントでの追加プロセス
4つのDNA損傷チェックポイントのうち2つは、p53を活性化する以外にDNA損傷を監視するための追加のプロセスを持っています。S期に入る前とS期中、ATM/Rは、サイクリン-Cdk二量体の活性化を担うタンパク質であるCdc25Aを阻害するChk1/2も活性化します。サイクリン二量体が活性化しないと、細胞はサイクルを移行できません。これらの2つのチェックポイントには、S期で損傷したDNAを複製すると細胞、そしてさらに重要なことに生物に有害となる可能性があるため、追加の制御プロセスがあります。[7]
参照
参考文献
- ^ ab Bartek J、Lukas J (2001 年 2 月)。「G1/S 遷移を制御する経路と DNA 損傷に対する応答」。FEBS Letters。490 ( 3 ): 117–22。doi : 10.1016 /S0014-5793(01)02114-7。PMID 11223026。S2CID 16090531 。
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