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| エイリアス | EIF2AK2、PKR、PPP1R83、PRKR、真核生物翻訳開始因子2アルファキナーゼ2、LEUDEN、DYT33 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 176871; MGI : 1353449;ホモロジーン: 48134;ジーンカード：EIF2AK2; OMA :EIF2AK2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 2.7.10.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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RNA活性化プロテインキナーゼは、プロテインキナーゼR（PKR）、インターフェロン誘導性二本鎖RNA活性化プロテインキナーゼ、または真核生物翻訳開始因子2-アルファキナーゼ2（EIF2AK2）としても知られ、ヒトでは2番染色体上のEIF2AK2遺伝子によってコードされる酵素です。 [5] [6] PKRは、551アミノ酸からなるセリン/チロシンキナーゼです。[7]
PKRは様々なストレスメカニズムによって誘導され、ウイルス感染から保護します。[8]また、いくつかのシグナル伝達経路でも役割を果たしています。[9] [10]
作用機序
タンパク質キナーゼRは、ウイルス感染によって細胞に導入された二本鎖RNA （dsRNA）によって活性化される。 [9]ウイルス感染の状況では、ウイルスの複製と遺伝子発現によって生成されたdsRNAがN末端ドメインに結合し、タンパク質を活性化する。[9] dsRNAによるPKRの活性化は長さに依存し、PKR分子に結合するにはdsRNAが30 bpの長さである必要がある。[9]しかし、過剰なdsRNAはPKRの活性化を減少させる可能性がある。[9] dsRNAへの結合は、キナーゼドメインの二量体化とそれに続く自己リン酸化反応を誘導することによってPKRを活性化すると考えられている。 [ 9 ] PKRがシスで活性化し、プロトマーの活性化ループが自身の触媒部位に達するか、トランスで活性化し、活性化ループが共役プロトマーによって対面の幾何学でリン酸化されるかはまだ確立されていない。[11] PKRは、M3ドメインのS287のリン酸化を介してタンパク質PACTによって活性化されることもできる。 [12] PKRのプロモーター領域には、 I型インターフェロン（IFN）が結合してPKR遺伝子の転写を誘導するインターフェロン刺激応答要素がある。 [12] [13]いくつかの研究では、PKRは、熱ショックタンパク質、ヘパリン、成長因子、細菌感染、炎症性サイトカイン、活性酸素種、DNA損傷、機械的ストレス、過剰な栄養摂取によって刺激される可能性があることが示唆されている。[12]
PKRは活性化すると、真核生物の翻訳開始因子eIF2αをリン酸化することができる。[12]これにより、細胞のmRNAの翻訳がさらに阻害され、ウイルスタンパク質の合成が防止される。[10]全体として、これはウイルスに感染した細胞のアポトーシスにつながり、ウイルスのさらなる拡散を防ぐ。PKRは、LPSおよび炎症性サイトカインに反応して、細菌感染においてアポトーシスを誘導することもできる。 [10 ]アポトーシスは、PKRによるFADDおよびカスパーゼシグナル伝達経路の活性化によっても起こる可能性がある。[13]
PKRは炎症誘発機能も有しており、転写因子NF-κBの阻害サブユニットIκBをリン酸化することでその活性化を媒介することができる。[13]これにより接着分子とそれを活性化する転写因子が発現し、炎症誘発性サイトカインの分泌などの炎症反応が誘発される。[12] PKRはまた、いくつかのミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を活性化して炎症を引き起こす。[13]
アポトーシスと炎症の影響をバランスさせるために、PKRは調節機能を持っています。活性PKRは細胞周期と代謝を調節する腫瘍抑制因子PP2Aを活性化することもできます。 [14]また、PKRが調節メカニズムとしてオートファジーであるという証拠もあります。 [13]
PKRストレス経路
PKRは、病原体、栄養素の欠乏、サイトカイン、放射線、機械的ストレス、またはERストレスなどのさまざまなストレスシグナルに対する細胞応答の中心にあります。[12] PKR経路は、JNK、p38、NFkB、PP2A 、 eIF2αのリン酸化などの他のストレス経路の活性化を介してストレス応答を引き起こします。[10]折り畳まれていないタンパク質の過剰によって引き起こされるERストレスは、炎症反応を引き起こします。[15] PKRは、IKK、JNK、ElF2α、インスリン受容体などのいくつかの炎症性キナーゼと相互作用することにより、この反応に寄与します。 [ 15]この代謝的に活性化された炎症性複合体は、代謝性インフラマソームまたはメタフラマソームと呼ばれます。[16] [17] PKRは、JNKシグナル伝達経路を介して、 IRS1をリン酸化することにより、インスリン抵抗性、糖尿病、および肥満にも関与しています。[18]マウスでPKRを阻害すると、脂肪組織の炎症が減少し、インスリンに対する感受性が高まり、糖尿病の症状が改善されました。[18] PKRはミトコンドリア変性タンパク質応答（UPR mt）にも関与しています。[19]ここで、PKRは転写因子AP-1を介して誘導され、PACTとは独立して活性化されます。[19]この文脈では、PKRは腸の炎症に関連していることが示されています。[19]
ウイルス防御
ウイルスは、PKR メカニズムに対抗するために多くのメカニズムを開発してきました。これは、デコイ dsRNA、分解、ウイルスdsRNAの隠蔽、二量体化のブロック、基質の脱リン酸化、または疑似基質によって行われる可能性があります。
例えば、エプスタイン・バーウイルス（EBV）は、EBER1遺伝子を使用してデコイdsRNAを生成します。これは、バーキットリンパ腫、ホジキン病、鼻咽頭癌、さまざまな白血病などの癌を引き起こします。
記憶と学習
PKRノックアウトマウスまたはマウスにおけるPKR阻害は記憶力と学習能力を高める。[20]
神経変性疾患
2002年の最初の報告では、アルツハイマー病（AD）患者の海馬と前頭皮質の変性ニューロンでリン酸化PKRとeIF2αの免疫組織化学マーカーが陽性に表示され、PKRとADの関連が示唆されました。さらに、これらのニューロンの多くは、リン酸化タウタンパク質に対する抗体でも免疫染色されました。[21]活性化PKRは細胞質と核に特異的に見られ、ニューロンのアポトーシスマーカーと共局在していました。[22]さらなる研究で、AD患者と対照群の血液と脳脊髄液（CSF）中のPKRレベルが評価されました。23人のAD患者と19人の対照群の末梢血単核細胞（PBMC）中の総PKRおよびリン酸化PKR（pPKR）の濃度を分析した結果、対照群と比較してAD患者のリン酸化PKR/PKR比が統計的に有意に増加していることが示されました。 [23] Aβ1-42、Aβ1-40 、タウ、およびトレオニン181でのリン酸化タウなどのCSFバイオマーカーの評価は、患者にCSF異常およびAD脳病変があるかどうかを判断するための臨床研究および日常診療で検証された使用法となっています。ある研究では、「ADおよび健忘性軽度認知障害患者では総PKRおよびpPKR濃度が上昇しており、pPKR値（光学密度単位）はAD患者を対照群から感度91.1%、特異度94.3%で識別した。AD患者では、総PKRおよびpPKRレベルはCSF p181tauレベルと相関している。CSF Aβ、T-tau、またはp181tauレベルが正常なAD患者の中には、総PKRおよびpPKRレベルが異常であった患者もいた」ことがわかった。 [24] PKR-eIF2αプロアポトーシス経路は、神経細胞の感受性の機能としてさまざまな神経病理学的病変につながる神経細胞の変性に関与している可能性があると結論付けられた。
PKRとベータアミロイド
PKRの活性化は、アルツハイマー病患者におけるBACE1 （β部位APP切断酵素）発現の抑制解除を介してアミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積を引き起こす可能性がある。 [25]通常、 BACE1プロモーターの5′非翻訳領域（5′ UTR）は、BACE1遺伝子の発現を根本的に阻害する。しかし、BACE1発現はeIF2aのリン酸化によって活性化され、BACE1 5′ UTRによる阻害効果を逆転させる。eIF2aのリン酸化はPKRの活性化によって引き起こされる。単純ヘルペスウイルス（HSV）などのウイルス感染や酸化ストレスは、PKR-eIF2a経路の活性化を介してBACE1発現を増加させる可能性がある。[26]
さらに、BACE1の活性増加は、ADにおけるβアミロイド前駆体タンパク質のβ切断カルボキシ末端断片（APP-βCTF）誘発性エンドソーム機能不全にもつながる可能性がある。 [27]エンドソームは、βアミロイド前駆体タンパク質（APP）の高度に活性な処理部位であり、エンドソーム異常は、初期エンドソーム調節因子Rab5の上方制御発現と関連している。これらは、ADにおける最も初期の既知の疾患特異的ニューロン反応である。BACE1の活性増加は、APP-βCTFの合成につながる。次に、βCTFレベルの上昇は、Rab5の過剰活性化を引き起こす。βCTFは、rab5エンドソームにAPPL1をリクルートし、そこで活性GTP -Rab5を安定化させ、病的に加速されたエンドサイトーシス、エンドソームの膨張、およびRab5エンドソームの軸索輸送の選択的障害につながる。
PKRとタウのリン酸化
リン酸化PKRは影響を受けたニューロンでリン酸化タウタンパク質と共局在する可能性があることが以前に報告されている。[28] [21]タンパク質ホスファターゼ2A阻害剤（PP2A阻害剤）であるオカダ酸（OA）は、タウのリン酸化、Aβ沈着、および神経細胞死を増加させることが知られている。OAはPKRのリン酸化、ひいてはeIF2aのリン酸化も誘導することが研究されている。eIF2aのリン酸化は次に転写因子4（ATF4）の活性化を誘導し、これがアポトーシスと核移行を誘導し、神経細胞死に寄与する。[29]
グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK-3β）はタウのリン酸化に関与し、アポトーシスを含むいくつかの細胞機能を制御します。別の研究では、ツニカマイシンまたはAβ処理により、ヒト神経芽細胞腫細胞でPKR活性化が誘導され、タウのリン酸化だけでなくGSK3β活性化も引き起こされることが実証されています。AD脳では、活性化PKRとGSK3βの両方がニューロン内のリン酸化タウと共局在することがわかりました。SH-SY5Y細胞培養では、ツニカマイシンとAβ（1-42）がPKRを活性化し、PKRがGSK-3β活性化を調整し、タウのリン酸化、アポトーシスを誘導します。これらのプロセスはすべて、PKR阻害剤またはPKR siRNAによって弱められます。 PKRは転写因子と相互作用したり、GSK3βの活性化を間接的に制御したりすることでストレス信号を神経経路に中継する重要なシグナル伝達ポイントとなり、ADにおける細胞変性につながる可能性がある。[30]
胎児性アルコール症候群
PKRはエタノール誘発性タンパク質合成阻害とアポトーシスを媒介し、胎児性アルコール症候群に関連している。[31]
インタラクション
プロテインキナーゼ R は以下と相互作用することが示されています。
- ASK1、[32]
- DNAJC3、[33]
- ILF3、[34] [35] [36] [37]
- METAP2 , [38]
- P53、[39]
- PPP1CA、[40]
- PRKRA、[41] [42]
- STAT1、[43] [44]および
- TARBP2 . [45] [46]
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