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| エイリアス | TP53BP2、53BP2、ASPP2、BBP、P53BP2、PPP1R13A、腫瘍タンパク質p53結合タンパク質2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602143; MGI : 2138319;ホモロジーン: 3959;ジーンカード：TP53BP2; OMA :TP53BP2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アポトーシス刺激p53タンパク質2（ASPP2 ）は、 Bcl2結合タンパク質（Bbp）および腫瘍抑制p53結合タンパク質2（p53BP2）としても知られ、ヒトではTP53BP2遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] [7]この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが見つかっています。
命名法
ASPP2（アミノ酸残基600-1128）は、p53を餌として用いた酵母ツーハイブリッドスクリーニングで、当初53BP2（p53結合タンパク質2）として同定されました。[6] Bcl-2を餌として使用した別の酵母ツーハイブリッドスクリーニングにより、ASPP2の別の断片（残基123-1128）が発見され、Bbpと名付けられました。[5] 全長ASPP2（1128アミノ酸）は後に同定されました。[8]
関数
ASPP2は、その相互作用を通じてアポトーシスと細胞増殖の調節において中心的な役割を果たしている。ASPP2は、生体内でのプロアポトーシス遺伝子のプロモーターにおけるTP53のDNA結合および転写活性化機能を強化することによってTP53を調節する。[8] ASPP2は野生型p53に結合するが、変異型p53には結合しない。これは、ASPP2が野生型p53の形質転換抑制能力に関与している可能性を示唆している。[6] ASPP2はアポトーシスを誘導するが、細胞周期停止は誘導しない。[8]
構造
ASPP2 には、いくつかの構造的および機能的ドメインが含まれています。そのN 末端(残基 1-83) は、β グリップユビキチン様フォールドの構造を持っています。[9] [10]その後に、アミノ酸 123 と 323 の間にあると予測される α ヘリックスドメインが続きます。[5]そして、アミノ酸 674 と 902 の間にはプロリンに富む (ASPP2 Pro) ドメインがあります。 [5] ASPP2 の C 末端部分には、4 つのアンキリンリピートと、タンパク質間相互作用に関与する SH3 ドメインが含まれています。[ 10 ] [ 11 ] ASPP2は、細胞質の核周縁領域に存在します。[12] [13]
家族
ASPPファミリーには、ASPP1、ASPP2、iASPPが含まれます。ASPPという名前は、p53のアポトーシス刺激タンパク質の略で、このファミリーの特徴であるアンキリンリピート、SH3ドメイン、プロリンリッチドメインを強調しています。[8] 3つのファミリーメンバーは異なる遺伝子に由来しますが、ASPP1とASPP2は、iASPPのN末端がASPP1およびASPP2と相同性を持たないため、iASPPとの配列類似性はどちらよりも高くなっています。ASPPファミリーメンバー間の配列類似性は、ASPP1とASPP2がおそらくiASPPとは異なる類似した生物学的機能を持っていることを示しています。[14]このファミリーは、内因性および外因性のアポトーシス経路におけるアポトーシス調節において重要な役割を果たしています。 [8] [15] ASPP1とASPP2はアポトーシスを促進し、iASPPは阻害します。[16]
拘束力のあるパートナー
ASPP2 は、最も多くの結合パートナーが知られている ASPP ファミリーのメンバーです。高度に保存された C 末端は、1994 年に酵母ツーハイブリッドシステムによって、そのアンキリンリピートとSH3 ドメインを介して p53 に結合することが初めて知られ、p53 結合タンパク質 2 ( 53BP2 )と呼ばれました。 [6]長年にわたって他の結合パートナーが発見されており、タンパク質間相互作用におけるアンキリンリピートと SH3 ドメインの重要性を示しています。ASPP2 の既知の結合パートナーには、BCL2、p63、p73、C 型肝炎ウイルスコアタンパク質、アミロイド b 前駆体タンパク質結合タンパク質 1 (APP-BP1)、YES 関連タンパク質 (YAP)、大腸腺腫症ポリポーシス 2 (APC2)、RelA/p65、タンパク質ホスファターゼ 1 (PP1) [17]、NFκB (p65) [18]などがあります。
表現
ASPP2の発現はTP53BP2遺伝子によってコード化されており、染色体1の長腕q42.1に位置している。ノーザンブロット解析では、ASPP2/53BP2 mRNAは心臓、脳、胎盤、肺、肝臓、骨格筋、腎臓、膵臓など多くのヒト組織で発現しているが、そのレベルはさまざまであることが示された。ASPP2の最も高い発現レベルは骨格組織で検出された。[6] [14]
臨床的意義
ASPP2 がヒトの癌と初めて関連づけられたのは、p53結合ドメインの結晶構造がASP2 のC 末端アンキリンリピートおよびSH3 ドメインに結合した時でした。ASPP2 との結合に重要なp53のアミノ酸はすべて、ヒトの癌で変異しています。[14] ASPP2 発現レベルは、細胞のアポトーシス感受性と関連づけられています。[8] ASPP2 のヒト悪性腫瘍における重要性は、ASPP2 のダウンレギュレーションが、野生型p53 を発現する腫瘍および癌細胞で一般的に見られ、変異型p53では程度が低いことを示した研究によって強調されています。[19] [20]例えば、転移細胞と浸潤細胞の両方で、正常な乳房上皮と比較してダウンレギュレーションされていることがわかりました。 [20] ASPP2がbcl-2およびp53に結合し、G2-Mでの細胞周期の進行を阻害することが実証されている。 [5]また、ASPP2がp53に結合するとp53の構造が変化し、BaxやPIG-3などのアポトーシス促進遺伝子のプロモーターへのp53の結合が増加するが、 p21waf1などのG1停止遺伝子のプロモーターへの結合は増加しないという事実もある。 [8] [21] ASPP2の一塩基多型も胃癌発症の素因と関連していることが示されている。[21]これらは、ASPP2がp53の活性化因子であると同時に腫瘍抑制因子でもあるという事実による可能性がある。[17]
ASPP2の発現レベルは重要であり、高レベルの発現はp53とは独立してp63とp73を介してアポトーシスを誘導する上で重要な役割を果たします。発現はDNA損傷に反応して増強されます。[22] [23] 一方、メチル化によるASPP2発現のサイレンシングは、いくつかのヒト癌細胞で観察されました。[19]
参考文献
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さらに読む
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