マイク

Myc は、転写因子をコードする調節遺伝子およびプロトオンコゲンのファミリーです。Mycファミリーは、 c-myc ( MYC )、 l-myc ( MYCL )、およびn-myc ( MYCN ) という 3 つの関連するヒト遺伝子で構成されています。c -myc ( MYCとも呼ばれる) は、ウイルス遺伝子 v-myc との相同性により、このファミリーで最初に発見された遺伝子です。

癌では、c-mycはしばしば恒常的に（持続的に）発現する。これにより多くの遺伝子の発現が増加し、その一部は細胞増殖に関与し、癌の形成に寄与する。^[1] c-mycを含む一般的なヒト転座は、バーキットリンパ腫のほとんどの症例の発症に重要である。^[2] Myc遺伝子の恒常的上方制御は、子宮頸癌、結腸癌、乳房癌、肺癌、胃癌でも観察されている。^[1]

そのため、Mycは抗がん剤の有望な標的とみなされています。^[3]残念ながら、Mycにはこれまで薬物治療を困難にしてきたいくつかの特徴があり、そのためMycを阻害することを目的とした抗がん剤は、タンパク質自体を標的とする小分子ではなく、タンパク質のmRNAを標的とするなど、タンパク質を間接的に撹乱する必要がある可能性があります。^{[4] [5]}

c-Mycは幹細胞生物学においても重要な役割を果たしており、体細胞を人工多能性幹細胞に再プログラムするために使用された元々の山中因子の一つであった。^[6]

ヒトゲノムにおいて、C-mycは8番染色体上に位置し、エンハンサーボックス配列（ Eボックス）に結合することで全遺伝子の15%の発現を制御していると考えられている^[7]。

古典的な転写因子としての役割に加えて、N-mycはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）をリクルートする可能性があり、これによりヒストンのアセチル化を介して全体的なクロマチン構造を制御することができます。^[8]

Mycファミリーは、鳥類ウイルスが運ぶがん遺伝子、マイエロサイトーシス（v-myc; P10395）と、さまざまな癌で過剰発現するヒト遺伝子、細胞性Myc（c-Myc）との相同性の発見後に初めて確立されました。 [要出典]その後、ヒトでさらなる相^{同遺伝子が発見され、} n-Mycとl-Mycが遺伝子ファミリーに追加されました。 ^[9]

c-Myc がプロトオンコゲンとして最も頻繁に議論される例は、バーキットリンパ腫との関係です。バーキットリンパ腫では、癌細胞は染色体転座を示し、最も一般的には染色体 8と染色体 14の間で転座が見られます [t(8;14)]。これにより、c-Myc が高度に活性な免疫グロブリン (Ig) プロモーター領域の下流に配置され、 Mycの過剰発現につながります。

Mycファミリー遺伝子のタンパク質産物はすべて、 bHLH (基本ヘリックス-ループ-ヘリックス) および LZ (ロイシンジッパー) 構造モチーフを含む転写因子の Myc ファミリーに属します。bHLH モチーフは Myc タンパク質がDNAに結合することを可能にし、ロイシンジッパー TF 結合モチーフは別の bHLH 転写因子であるMaxとの二量体形成を可能にします。

Myc mRNAにはIRES (内部リボソーム進入部位)が含まれており、ウイルス感染時など、 5' キャップ依存性翻訳が阻害されているときに RNA をタンパク質に翻訳することができます。

Mycタンパク質は、エンハンサーボックス配列（Eボックス）に結合し、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）をリクルートすることで、多くの増殖促進遺伝子の発現を活性化する転写因子です。Mycは、転写伸長因子をリクルートすることで、活発に転写されている遺伝子の転写伸長をアップレギュレーションすることで機能すると考えられています。^[10]また、転写抑制因子としても機能します。Miz-1転写因子に結合し、p300コアクチベーターを置換することで、Miz-1標的遺伝子の発現を阻害します。さらに、mycはDNA複製の制御に直接関与しています。^[11]この活性は、がん細胞におけるDNA増幅に寄与している可能性があります。^[12]

Mycは、血清刺激やWnt、Shh、EGF（MAPK/ERK経路経由）などのさまざまな分裂促進シグナルによって活性化されます。 ^[13] Myc活性化は、標的遺伝子の発現を変化させることで、さまざまな生物学的効果をもたらします。最初に発見されたのは、細胞増殖を促進する能力（サイクリンをアップレギュレーションし、p21をダウンレギュレーションする）ですが、細胞成長（リボソームRNAとタンパク質をアップレギュレーション）、アポトーシス（Bcl-2をダウンレギュレーション）、分化、幹細胞の自己複製の制御にも非常に重要な役割を果たしています。ヌクレオチド代謝遺伝子はMycによってアップレギュレーションされ、^{[14] Myc誘導増殖[15]}または細胞成長に必要です。^[16]

Mycが細胞競争において果たす役割を明確に示した研究がいくつかある。^[17]

c-mycの主な効果はB細胞の増殖であり、MYCの増加はB細胞の悪性腫瘍や組織学的形質転換を含むその攻撃性の増加と関連している。^[18] B細胞では、Mycはいくつかの増殖促進経路と抗アポトーシス経路を制御することで古典的な癌遺伝子として機能し、これにはマイクロRNA（miR-29、miR-150、miR-17-92）の制御におけるBCRシグナル伝達とCD40シグナル伝達の調整も含まれる。^[19]

c-Myc はMTDH (AEG-1) 遺伝子の発現を誘導し、その発現には AEG-1 がん遺伝子が必要です。

Mycニックは、全長c-MycとN-Mycの部分的なタンパク質分解切断によって生成されるMycの細胞質型です。^{[20] Mycの切断は、カルシウム依存性細胞質プロテアーゼの}カルパインファミリーによって媒介されます。

カルパインによる Myc の切断は構成的なプロセスですが、終末分化中など、Myc レベルの急速なダウンレギュレーションが必要な状況では、切断が促進されます。切断されると、 Myc のC 末端( DNA 結合ドメインを含む) は分解されますが、N 末端セグメントの 298 残基セグメントであるMyc-nick は細胞質に残ります。Myc-nick には、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとユビキチンリガーゼの結合ドメインが含まれています。

Myc-nick の機能は現在調査中ですが、この新しい Myc ファミリーのメンバーは、少なくとも部分的には、アセチルトランスフェラーゼと相互作用してα-チューブリンのアセチル化を促進することで細胞形態を調節することがわかりました。Myc-nick の異所性発現は、分化が決定された筋芽細胞から筋細胞への 分化を促進します。

膨大な証拠から、Myc遺伝子とタンパク質は腫瘍の治療に非常に関連していることがわかります。^[9]早期反応遺伝子を除いて、Mycは普遍的に遺伝子発現をアップレギュレーションします。さらに、アップレギュレーションは非線形です。Mycが存在しない状態ですでに発現が著しくアップレギュレーションされている遺伝子は、Mycが存在すると大幅にブーストされますが、Mycが存在しない状態で発現が低い遺伝子は、Mycが存在するとわずかにブーストされるだけです。^[6]

Myc過剰活性化の存在下でSUMO活性化酵素（SAE1 / SAE2 ）が不活性化されると、癌細胞では有糸分裂の破局と細胞死が起こります。したがって、 SUMO化阻害剤は癌の治療薬となる可能性があります。^[21]

MYC遺伝子の増幅は、上皮性卵巣癌の症例のかなりの数で発見されました。^[22] TCGAデータセットでは、Mycの増幅は、乳癌、大腸癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌など、いくつかの癌種で発生しています。^[23]

正常細胞を癌細胞に変える実験的変換過程において、MYC遺伝子はRAS遺伝子と協力することができる。^{[24] [25]}

一部の癌では、 Mycの発現はBRD4の機能に大きく依存している。^{[26] [27]} BET阻害剤は前臨床癌モデルでMycの機能を阻害するのに成功しており、現在臨床試験で評価されている。^[28]

MYCの発現は、 miRNA、lncRNA、circRNAなど、さまざまな非コードRNAによって制御されています。これらのRNAの中には、特定の種類のヒト組織や腫瘍に特異的なものがあることが示されています。^[29]このようなRNAの発現の変化は、標的腫瘍治療の開発に利用できる可能性があります。

ショウジョウバエではMycは小型遺伝子座にコードされている（これは1935年以前に遺伝学者に知られていた）。^{[30]古典的な小型対立遺伝子は、小さな体格の生存可能な動物を生み出した。その後、ショウジョウバエはMycが細胞競争、 [31]}細胞内複製、^[32]細胞増殖に関与していることを示唆するために利用されてきた。^[33]

Myc 遺伝子の発見の過程で、8 番染色体に相互転座する染色体が切断点に免疫グロブリン遺伝子を含むことが分かりました。これらの癌細胞における Myc の発現パターンを模倣することによりバーキットリンパ腫における腫瘍形成のメカニズムを研究するために、トランスジェニックマウスモデルが開発されました。トランスジェニックマウスでIgM重鎖エンハンサーの制御下に置かれた Myc 遺伝子は、主にリンパ腫を引き起こします。その後、他の種類の癌における Myc の効果を研究するために、さまざまな組織 (肝臓、乳房) で Myc を過剰発現するトランスジェニックマウスも作られました。これらすべてのマウスモデルで、Myc の過剰発現が腫瘍形成を引き起こし、Myc 癌遺伝子の効力を例証しています。マウスの研究では、Myc の発現が低下すると寿命が延び、男女ともに平均寿命と最大寿命が大幅に延び、すべての年齢層で死亡率が低下し、健康状態が改善し、癌の進行が遅くなり、代謝が良くなり、体が小さくなることが示されました。また、TOR、AKT、S6Kの減少や、エネルギーおよび代謝経路（AMPK、酸素消費量の増加、体の動きの増加など）におけるその他の変化も見られる。ジョン・M・セディヴィらによる研究では、Cre-Loxpリコンビナーゼを使用してMycのコピーを1つノックアウトし、Myc+/-として記載されている「ハプロ不全」遺伝子型が得られた。観察された表現型は通常の老化の影響に対抗し、CR（カロリー制限）エイムズドワーフ、ラパマイシン、メトホルミン、レスベラトロールなど、他の多くの長寿マウスモデルと共有されている。ある研究では、Mycおよびp53遺伝子が慢性骨髄性白血病（CML）細胞の生存の鍵であることがわかった。Mycおよびp53タンパク質を薬剤で標的とすると、CMLのマウスで良い結果が得られた。^{[34] [35]}

Myc遺伝子は、多能性幹細胞を含む幹細胞において、いくつかの正常な役割を果たしている。神経幹細胞では、N-Mycは分化を阻害しながら、発達中の脳において急速に増殖する幹細胞および前駆細胞のような状態を促進する。^[36]造血幹細胞では、Mycは自己複製と分化のバランスを制御する。^[37]特に、長期造血幹細胞（LT-HSC）は低レベルのc-Mycを発現し、自己複製を保証する。LT-HSCにおけるc-Mycの強制発現は、自己複製を犠牲にして分化を促進し、幹細胞の疲弊をもたらす。^[38]病的状態、特に急性骨髄性白血病では、酸化ストレスがMyc発現の上昇を引き起こし、白血病幹細胞の挙動に影響を与える可能性がある。^[39]

c-Mycは、人工多能性幹細胞（iPSC）の生成において重要な役割を果たしている。これは、転写因子Oct4、Sox2、Klf4とともに、細胞を「幹のような」状態に戻すことを促すために山中らによって発見された最初の因子の1つである。その後、 c-MycなしでもiPSCを生成できることが示された。^[40]

Myc は以下と相互作用することが示されています:

• Mycタグ
• C-myc mRNA