CHEK2

CHEK2（チェックポイントキナーゼ2）は、セリン/スレオニンキナーゼであるタンパク質CHK2をコードする腫瘍抑制遺伝子です。CHK2は、DNA損傷に応答してDNA修復、細胞周期停止、またはアポトーシスに関与しています。CHEK2遺伝子の変異は、幅広い種類の癌と関連付けられています。^{[ 5 ]}

CHEK2遺伝子は、 22番染色体の長腕（q）の12.1の位置にあります。22番染色体上のその位置は、 28,687,742塩基対から28,741,904塩基対まで広がっています。^{[ 5 ]}

CHEK2遺伝子によってコードされるCHEK2タンパク質は、セリン/スレオニンキナーゼである。このタンパク質は543個のアミノ酸からなり、以下のドメインで構成されている。

• N末端SQ/TQクラスタードメイン（SCD）
• 中央フォークヘッド関連（FHA）ドメイン
• C末端セリン/スレオニンキナーゼドメイン（KD）

SCDドメインには、DNA損傷に応答してリン酸化される部位として機能する複数のSQ/TQモチーフが含まれている。最も注目すべきリン酸化部位はThr68である。^{[ 6 ]}

CHK2は不活性状態ではモノマーとして存在します。しかし、DNA損傷が発生すると、SCDのリン酸化によってCHK2は二量体化します。リン酸化されたThr68（SCD上に位置する）はFHAドメインと相互作用して二量体を形成します。タンパク質が二量体化すると、KDは自己リン酸化によって活性化されます。KDが活性化されると、CHK2二量体は解離します。^{[ 6 ]}

CHEK2遺伝子は、腫瘍抑制因子として機能するタンパク質であるチェックポイントキナーゼ2（CHK2）をコードしています。CHK2は細胞分裂を制御し、細胞が過剰に速く、または制御不能な方法で分裂するのを防ぐ能力を持っています。^{[ 5 ]}

DNAが二本鎖切断を受けると、CHK2が活性化される。具体的には、DNA損傷活性化ホスファチジルイノシトールキナーゼファミリータンパク質（PIKK）ATMがThr68部位をリン酸化し、CHK2を活性化する。^{[ 6 ]}活性化されたCHK2は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）の脱リン酸化と活性化に関与するCDC25ホスファターゼを含む下流の標的をリン酸化する。したがって、CHK2によるCDC25ホスファターゼの阻害は、細胞が有糸分裂に入るのを防ぐ。さらに、CHK2タンパク質は、p53 （p53）を含む他のいくつかのタンパク質と相互作用する。CHK2によるp53の安定化は、 G1期での細胞周期停止につながる。さらに、CHK2は、細胞周期転写因子E2F1およびアポトーシス（プログラム細胞死）に関与する前骨髄球性白血病タンパク質（PML）をリン酸化することが知られている。^{[ 6 ]}

CHK2タンパク質はDNA損傷チェックポイントにおいて重要な役割を担っている。そのため、CHEK2遺伝子の変異は、幅広い種類のがんの原因として挙げられている。

1999年に、CHEK2の遺伝子変異が遺伝性癌感受性と関連していることが発見された。^{[ 7 ]}

Bellら（1999）は、4つのLi–Fraumeni症候群（LFS）家系と18のLi–Fraumeni様（LFL）家系において、3つのCHEK2生殖細胞系列変異を発見した。この発見以来、3つの変異のうち2つ（エクソン10のキナーゼドメインの欠失とエクソン3のFHAドメインのミスセンス変異）は、乳がんやその他の癌に対する遺伝的感受性と関連付けられている。^{[ 8 ]}

当初の推測を超えて、LFSおよびLFL患者のスクリーニングにより、CHEK2遺伝子に個々のミスセンス変異がないか、非常にまれであることが明らかになった。さらに、エクソン10のキナーゼドメインの欠失は、LFS/LFL患者ではまれであることが判明した。これらの研究からの証拠は、CHEK2がLi-Fraumeni症候群の素因遺伝子ではないことを示唆している。^{[ 8 ]}

CHEK2 は、マウス卵母細胞の成熟および初期胚発生中の細胞周期進行と紡錘体形成を調節します。 ^{[ 13 ] [ 14 ]} CHEK2 は、主に二本鎖切断に反応するATMキナーゼの下流エフェクターですが、主に一本鎖切断に反応するATR (運動失調性毛細血管拡張症および Rad3 関連) キナーゼによっても活性化されます。マウスでは、CHEK2 は雌の減数分裂における DNA 損傷監視に不可欠です。卵母細胞のDNA 二本鎖切断損傷への応答には、 ATR キナーゼが CHEK2 にシグナルを送り、その後、 p53およびp63タンパク質を活性化する経路階層が関与しています。^{[ 15 ]}

ショウジョウバエでは、生殖細胞への放射線照射により二本鎖切断が生じ、細胞周期停止とアポトーシスが引き起こされる。ショウジョウバエのCHEK2オルソログmnkとp53オルソログdp53は、卵母細胞の選択と減数分裂組換えが起こる初期卵形成で観察される細胞死の大部分に必要である。^{[ 16 ]}

CHEK2は以下と相互作用することが示されている：

• 教育リソース（2010年4月13日にWayback Machineにアーカイブ済み）
• 遺伝子レビュー
• 遺伝子検査
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるCHEK2+タンパク質、+ヒト
• UCSCゲノムブラウザにあるヒトCDS1ゲノムの位置とCDS1遺伝子の詳細ページ。
• UCSCゲノムブラウザにあるヒトCHEK2ゲノムの位置とCHEK2遺伝子の詳細ページ。

この記事には、米国国立医学図書館の公開情報（パブリックドメイン）が含まれています。