マラリアの歴史

マラリアの歴史は、アフリカの霊長類における人獣共通感染症としての先史時代の起源から21世紀まで遡ります。マラリアは広範囲に広がり、致命的な可能性のある人体感染症で、最盛期には南極を除くすべての大陸に蔓延しました。^[1]マラリアの予防と治療は、何百年もの間、科学と医学の目標とされてきました。マラリアの原因となるマラリア原虫の発見以来、マラリア原虫の生物学と、マラリア原虫を媒介する蚊の生物学に研究の注目が集まっています。

ギリシャと中国では紀元前1千年紀から始まり、記録された歴史を通してその特異な周期的発熱に関する記述が見つかっている。^{[2] [3]}

何千年もの間、伝統的な薬草療法がマラリア治療に使われてきました。^{[4]マラリアの最初の効果的な治療薬は}キニーネを含むキナの樹皮でした。20世紀初頭に蚊とその寄生虫との関連が特定された後、殺虫剤DDTの広範な使用、沼地の排水、開放型水源の表面の覆いまたは油塗り、屋内残留噴霧、殺虫剤処理済み蚊帳の使用などの蚊対策が開始されました。マラリア流行地域では予防的キニーネが処方され、クロロキンやアルテミシニンなどの新しい治療薬がこの惨劇に対抗するために使用されました。今日、アルテミシニンはマラリア治療に適用されるすべての治療薬に含まれています。アルテミシニンを他の治療薬と併用する治療薬として導入した後、アフリカでのマラリア死亡率は半減しましたが、後に部分的に回復しました。^[5]

マラリア研究者は、その功績により複数のノーベル賞を受賞しているが、この病気は今でも毎年約2億人の患者を苦しめ、60万人以上が死亡している。

マラリアは第二次世界大戦中に南太平洋で米軍が遭遇した最も重大な健康被害であり、約50万人が感染した。^[6]

20 世紀末には、マラリアは熱帯および亜熱帯地域全体の 100 か国以上で風土病のままであり、これには中南米、イスパニョーラ島(ハイチとドミニカ共和国)、アフリカ、中東、インド亜大陸、東南アジア、オセアニアの広い地域が含まれます。マラリア原虫の抗マラリア薬耐性、蚊の殺虫剤耐性、および人獣共通感染性の寄生虫種の発見により、制御対策は複雑になっています。

2002年のネイチャー誌の記事で発表された推計によると、マラリアは歴史上500億から600億人、つまり人類全体の約半数を殺した可能性があるという。^{[7]しかし、} BBCのポッドキャスト「More or Less」で、リバプール熱帯医学校の医学統計学名誉教授ブライアン・ファラガー氏は、ネイチャー誌の記事がこの主張に言及していないことを指摘し、この推計に疑問を呈した。^{[8] [9]}ファラガー氏は、死亡者の約4～5％がマラリアによるものだと暫定的に推定したが、これは主張されている50％よりも低い。^[8] More or Lessは、出典なしでこの主張をした研究以外、元の数字の出典を見つけることができなかった。^[9]

マラリア原虫の最初の証拠は、約3000万年前の古第三紀の琥珀に保存されていた蚊から発見されました。 ^[10]マラリア原虫は、霊長類、げっ歯類、鳥類、爬虫類の宿主系統に多様化しています。^{[11] [12]}熱帯熱マラリア原虫のDNAは、そのヒト宿主と同じ多様性のパターンを示し、アフリカでの多様性は世界の他の地域よりも大きく、現代人がアフリカを離れる前からこの病気にかかっていたことを示しています。^{[13]人間はもともと}ゴリラから熱帯熱マラリア原虫に感染した可能性があります。^[14]ヒトに感染する6種のマラリア原虫のうちのもう1種のマラリア原虫である三日熱マラリア原虫も、おそらくアフリカのゴリラとチンパンジーに由来しています。^[15]最近ヒトに感染することが発見された別のマラリア種であるP. knowlesiは、アジアのマカクザルに由来しています。^[16]四日熱マラリア原虫はヒトに対して極めて特異的な宿主であるが、野生のチンパンジーの間では低レベルの無症状感染が持続しているという証拠がいくつかある。^[17]

約1万年前、マラリアは人類の生存に大きな影響を与え始め、新石器革命における農業の開始と一致しました。その結果、鎌状赤血球症、サラセミア、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症、東南アジアの卵円形赤血球症、楕円赤血球症、赤血球上のゲルビッヒ抗原（グリコホリンC）とダフィー抗原の消失が自然淘汰されました。これらの血液疾患はマラリア感染に対する選択的利点を与えるためです（均衡選択）。^[18]遺伝的耐性の3つの主要なタイプ（鎌状赤血球症、サラセミア、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症）は、約2000年前のローマ帝国の時代までに地中海世界に存在していました。^[19]

分子生物学的手法により、古代エジプトで熱帯マラリア原虫によるマラリアが蔓延していたことが確認されている。^[20]古代ギリシャの歴史家ヘロドトスは、エジプトのピラミッド建設者（紀元前 2700年～1700年頃）に大量のニンニクが与えられたと記しているが、^[21]これはおそらくマラリアから身を守るためだったと思われる。紀元前2613年～2589年頃統治したエジプト第4王朝の創始者スネフェル王は、蚊よけとして蚊帳を使用していた。古代エジプト最後のファラオであるクレオパトラ7世も同様に蚊帳の中で眠った。^[22]しかし、蚊帳がマラリア予防のために使用されたのか、それとも蚊に刺される不快感を避けるというより日常的な目的で使用されたのかは不明である。紀元前800年頃からエジプトにマラリアが存在していたことはDNAに基づく方法によって確認されている。^[23]

マラリアは紀元前4世紀までに古代ギリシャで広く認識されるようになり、多くの都市国家の人口減少に関係していると考えられている。μίασμα （ギリシャ語で瘴気、「汚れ」または「汚染」）という用語は、コス島のヒポクラテスによって造られたもので、風によって運ばれ、深刻な病気を引き起こす可能性のある地面からの危険な煙を説明するために使用された。「医学の父」ヒポクラテス（紀元前460-370年）は、断続的な発熱の存在を気候や環境条件と関連付け、発熱を周期性に従って分類した。ギリシャ語：tritaios pyretos / ラテン語： febris tertiana（3日ごとの発熱）、ギリシャ語：tetartaios pyretos / ラテン語：febris quartana（4日ごとの発熱）。^{[24] [25]}

紀元前300年から200年頃の中国の『黄帝内経』には、脾臓の肥大や流行病の傾向を伴う発作性の発熱を繰り返すことについて言及されているようだ。^{[26]紀元前168年頃、中国では女性の}痔の治療に青蒿（Artemisia annua ）という 生薬が使われるようになった（馬王堆出土の「52種の病気の処方箋」と訳される五十二種の病気に対する処方箋）。^[27]青蒿は、 4世紀の中国の写本「周后備記方」 （通常「袖に忍ばせた救急処方箋」と訳される）の中で葛洪によって初めて急性間欠熱発作に有効な薬として推奨された。^[28]彼の推奨は、新鮮なヨモギの植物を冷水に浸し、絞り、絞り出した苦い汁を生のまま摂取することだった。^{[29] [30]}

「ローマ熱」とは、歴史上のさまざまな時代を通じてローマのカンパーニャとローマ市を襲った、特に致命的なマラリアの系統を指す。紀元5世紀にローマ熱が流行したことは、ローマ帝国の崩壊の一因となった可能性がある。^{[31] [検証失敗] [32] [検証失敗]}ペダニウス・ディオスコリデスの『薬物学』に出てくる脾臓を減らすための多くの治療法は、ローマ帝国の慢性マラリアへの対応だったと示唆されている。^[33]後期古代のいわゆる「吸血鬼の埋葬」は、マラリアの流行への対応として行われた可能性がある。たとえば、マラリアで亡くなった子供たちの中には、死から蘇らないようにするための儀式を行って、ルニャーノ・イン・テヴェリーナの墓地に埋葬された人もいる。現代の学者は、死者が蘇って病気を広めるのではないかとコミュニティが恐れていたと仮説を立てている。^[34]

835年、ハロウマス（諸聖人の日）の祝典は、グレゴリウス4世の命により5月から11月に移された。その理由は、「夏のローマは、群がる多数の巡礼者を収容できないという実際的な理由」と、この地域の蒸し暑い夏に多くの巡礼者の命を奪ったローマ熱に対する公衆衛生上の配慮によるものと思われる。^[35]

中世には、マラリア（およびその他の病気）の治療法として、瀉血、嘔吐の誘発、四肢切断、穿孔などがありました。当時の医師や外科医は、マラリアに罹った患者の痛みを和らげるためにベラドンナなどの生薬を使用していました。 ^{[36] [37]}

マラリアという名前は、中世イタリア語で「悪い空気」を意味するmal ariaに由来しています。この考えは古代ローマ人が考え出したもので、彼らはこの病気が沼地の疫病の煙から発生すると考えていました。マラリアという言葉は、ルネッサンス期の歴史書の最初の主要な例であるフィレンツェの歴史家で首相のレオナルド・ブルーニの著書『フィレンツェの民衆の歴史』第12巻で説明されている瘴気説に由来しています。^[38]

フィオレンティーニは、フォルテッシモ カステロとフォルニトロ ディ ブオーネ ガーディを求めて、最高のメデシミ フォッセ ダ ファーをコンシリアヴァーノします。エラノ・アルクニ・ア・クォリ・パレバ・ソムマメンテ・ユーティリティー・エ・ニーズ・ア・リデューレ・ロ・エセルシト、電子大量エッセンド・アファティカート・ペル・ラ・インフェルミタ・ペル・ラ・マラ・アリア・ペル・ルンゴ・ディフィシル・カンペジャーレ・ネル・テンポ・デッラトゥンノ・イン・ルオーギ・インフェルミ、電子ヴェデンド・アンコラ・チェリ時代ディミヌイト アッサイ ペル ラ許可は、許可を得て、時間の経過とともに、時間の経過とともに、時間の経過を観察し、無フェルミタごとに、パウラ ディンフェルミタごとに、アヴェヴァノ ドマンダートとオッテヌート ライセンスを取得します (Acciajuoli 1476)。

フィレンツェ人はこの要塞を征服し、そこに優秀な守護者を置いた後、どのように進めるべきかを議論していた。彼らの中には、病気と悪い空気で極度のストレスがかかっていたこと、そして秋の間、不健康な場所で長期間困難な野営をしていたことから、軍隊を縮小することが最も有益かつ必要であると考える者もいた。彼ら（フィレンツェ人）はさらに、士官が多くの兵士に休暇許可を与えたために軍隊の数が減ったと考えていた。実際、包囲中、多くの兵士が野営の困難と病気への恐怖から休暇許可を申請し、取得していた[中世イタリア語、トスカーナ方言から翻訳]。

16世紀にマラリアが拡大すると、南イタリアの海岸平野は国際的な注目度を失っていった。ほぼ同時期に、イングランドの海岸湿地帯では、「沼地熱」または「三日熱」（agueはフランス語で中世ラテン語のacuta ( febris )、急性熱を意味する）による死亡率が、今日のサハラ以南のアフリカの死亡率に匹敵していた。^[39] ウィリアム・シェイクスピアは、気候学者が「小氷期」と呼ぶ特に寒い時期の初めに生まれたが、この病気の猛威については十分に認識しており、8つの劇の中で触れている。^[40]マラリアは当時、そしてビクトリア朝中期まで、テムズ川沿いでは一般的だった。 ^[41]

医学文献や古代の検死報告書によると、フィレンツェの著名なメディチ家の4人が三日熱マラリアで死亡したとされている^[注1]。これらの主張は、より現代的な方法論によって確認されている。^[42]

マラリアはマヤやアステカの「医学書」には記載されていない。それにもかかわらず、南米のミイラの中にはマラリアに対する抗体が検出されており、アメリカ大陸のマラリア菌株の一部はコロンブス以前の起源を持つ可能性があることを示している。^[43]ヨーロッパの入植者と西アフリカの奴隷が16世紀に他のマラリア菌株をアメリカ大陸に持ち込んだ可能性がある。^{[44] [45] [46]}

著書『1493年コロンブスが創った新世界の発見』の中で、著者チャールズ・マンは、アフリカ人奴隷がイギリス領アメリカに連れてこられた理由は、彼らがマラリアに耐性があったためだと推測する情報源を引用している。植民地では低賃金の農業労働者が必要とされ、多くの貧しいイギリス人が移住を希望していた。マラリア媒介蚊が生息しないメイソン・ディクソン線の北では、イギリス人の年季奉公人の方が儲かることがわかった。彼らは自由を目指して働くからである。しかし、マラリアがバージニア州やサウスカロライナ州の潮汐地帯などに広がると、大規模プランテーションの所有者はマラリア耐性のある西アフリカ人を奴隷に頼るようになり、白人の小地主は病気になるたびに破産する危険を冒した。この病気はまた、ネイティブ・アメリカンの人口を弱め、他の病気にかかりやすくした。

マラリアは、独立戦争中の南部のイギリス軍と南北戦争中の北軍に多大な損失をもたらしました。

スペインの宣教師たちは、ロクサ（エクアドル）近郊のアメリカインディアンがペルーの樹皮の粉末（後にキナ属の数種類の木のいずれかから採ったものであることが判明）で熱を治療していたことを発見した。^{[47]エクアドルの}ケチュア族インディアンは、ひどい悪寒による震えを抑えるためにこの粉末を使用した。 ^[48]リマに住み、訓練を受けた薬剤師であったイエズス会のアゴスティーノ・サルンブリノ修道士（1561-1642）は、ケチュア族がその目的でキナの樹皮を使用しているのを観察した。マラリア（およびマラリアによる震え）の治療効果は寒さによる震えを抑える効果とは無関係であったが、それでもマラリアには有効であった。「熱の木」の樹皮の使用は、イエズス会の宣教師によってヨーロッパの医学に導入された（イエズス会の樹皮）。^[49]メキシコとペルーを探検したイエズス会のベルナベ・デ・コボ（1582-1657）は、キナの樹皮をヨーロッパに持ち込んだとされている。彼は1632年にリマからスペインに、そしてローマとイタリアの他の地域に樹皮を持ち込んだ。フランチェスコ・トルティは1712年に、キナの樹皮が効くのは「間欠熱」だけだと書いている。^[50]この研究によって、キナの樹皮の特殊性がようやく確立され、医療における一般的な使用が実現した。^[51]

キナ樹皮の有効成分であるキニーネやその他のアルカロイドが単離されるまでには、約200年かかりました。有毒植物アルカロイドであるキニーネは、抗マラリア作用に加えて、夜間の脚のけいれんに対して中程度の効果があります。^[52]

1717年、疫学者ジョヴァンニ・マリア・ランシシは、マラリアの教科書『De noxiis paludum effluviis eorumque remediis』の中で、死後の脾臓と脳の暗い色素沈着について発表した。^[53]これは、慢性マラリア感染の死後症状として最も頻繁に見られる特徴的な脾臓の肥大と脾臓と脳の暗い色に関する最も初期の報告の一つである。彼は沼地でのマラリアの蔓延をハエの存在と関連づけ、それを防ぐために沼地の排水を推奨した。^[54]

19 世紀に、マラリア治療のための最初の薬が開発され、寄生虫がマラリアの原因であることが初めて特定されました。

フランスの化学者ピエール・ジョセフ・ペルティエとフランスの薬剤師ジョセフ・ビエネメ・カヴァントゥは1820年に、粉末状のセイヨウオトギリソウの樹皮からアルカロイドのシンコニンとキニーネを分離し、有効成分の標準化された投与量の作成を可能にしました。^[55] 1820年以前は、樹皮は単に乾燥させ、細かい粉末に粉砕し、飲料用の液体（通常はワイン）に混ぜられていました。^[56]

マヌエル・インクラ・ママニは、キニーネとして高く評価されていたものの輸出が禁止されていたキナの種子をボリビアのアンデス山脈で4年間収集した。 ^[57]彼は種子をイギリス人貿易商チャールズ・レジャーに渡し、レジャーは種子を売るためにイギリスにいる兄弟に送った。^[58]彼らは種子をオランダ政府に売り、政府はジャワ島（インドネシア）で2万本のキナ・レッジェリアナの木を栽培した。19世紀末までに、オランダはキナの供給に関して世界的独占を確立した。^[59]

1834年、イギリス領ギアナで、ドイツ人医師カール・ウォーバーグが解熱剤「ウォーバーグチンキ」を発明した。この秘密の特許薬にはキニーネと他のハーブが含まれていた。1840年代と1850年代にヨーロッパで試験が行われ、 1847年にオーストリア帝国で正式に採用された。多くの著名な医療専門家は、この薬はキニーネよりも効き目のある抗マラリア薬であると考えていた。また、より経済的でもあった。イギリス政府はインドやその他の植民地の軍隊にウォーバーグチンキを供給した。^[60]

1876年、ドイツの化学者ハインリッヒ・カロがメチレンブルーを合成した。^[61]パウル・エールリッヒは1880年に、末梢血塗抹標本の細胞を区別するために「中性」染料（酸性染料と塩基性染料の混合物）の使用について説明した。1891年、エルンスト・マラホフスキー^[62]とドミトリ・レオニドヴィッチ・ロマノフスキー^[63]は、エオシンYと変性メチレンブルー（メチレンアズール）の混合物を使用する技術を独自に開発し、どちらの染色成分にも起因しない驚くべき色合い、つまり紫色の色合いを生み出した。 ^[64]マラホフスキーはアルカリ処理したメチレンブルー溶液を使用し、ロマノフスキーは成型または熟成したメチレンブルー溶液を使用した。この新しい方法により、血球が区別され、マラリア原虫の核が示された。マラホフスキーの染色技術は、マラリアの歴史において最も重要な技術的進歩の1つであった。^[65]

1891年、ポール・グットマンとエールリッヒは、メチレンブルーがいくつかの組織に対して高い親和性を持ち、この染料にはわずかな抗マラリア作用があることを指摘しました。 ^[66]メチレンブルーとその同族体は、ヘムの生体結晶化を阻害することによって作用する可能性があります。^[67]

1848年、ドイツの解剖学者ヨハン・ハインリヒ・メッケル^[69]は、精神病院で死亡した患者の血液と脾臓に黒褐色の色素顆粒を記録した。メッケルは気づかずにマラリア原虫を見ていたと考えられており、報告書にはマラリアについては触れていない。彼はその色素がメラニンであると仮説を立てた。^[70]色素と寄生虫の因果関係は、1880年にアルジェリアのコンスタンティーヌにある軍病院に勤務していたフランス人医師シャルル・ルイ・アルフォンス・ラヴェランが、マラリア患者の赤血球の中に色素のある寄生虫を観察したときに確立された。彼は鞭毛剥離を目撃し、動く鞭毛が寄生微生物であると確信した。彼はキニーネが血液から寄生虫を除去することを指摘した。ラヴェランはこの微生物をオシラリア・マラリアと名付け、マラリアはこの原生動物によって引き起こされるのではないかと提唱した。^{[71]この発見は、1884年に}油浸レンズが開発され、1890～1891年に優れた染色法が開発される まで議論の的となっていた。

1885年、エットーレ・マルキアファーヴァ、アンジェロ・チェッリ、カミッロ・ゴルジは、ヒトの血液中の繁殖周期（ゴルジ周期）を研究した。ゴルジは、血液中に存在するすべての寄生虫が一定の間隔でほぼ同時に分裂し、その分裂が発熱の発作と一致することを観察した。1886年、ゴルジは、現在でも2種類のマラリア原虫種である三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）とマラリア原虫（Plasmodium malariae）を区別するために使用されている形態上の違いについて説明した。その後まもなく、1889年にサハロフが、1890年にマルキアファーヴァとチェッリがそれぞれ独立して、三日熱マラリア原虫および四日熱マラリア原虫とは異なる種として熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）を特定した。 1890年、グラッシとフェレッティは入手可能な情報を再検討し、P. malariaeとP. vivax の両方に命名した（ただし、ヘマメーバ属内）。^[72] 1890年までに、ラヴェランの細菌は一般に受け入れられたが、彼の当初のアイデアのほとんどは、イタリア学派の分類学と臨床病理学に取って代わられた。マルキアファヴァとチェッリは、この新しい微生物をPlasmodiumと名付けた。^[73] H. vivax はすぐにPlasmodium v​​ivaxに改名された。1892年、マルキアファヴァとビニャミは、ラヴェランが見た複数の形態は単一の種からのものであることを証明した。この種は最終的にP. falciparumと名付けられた。ラヴェランは、「原生動物が病気を引き起こす役割に関する研究が認められて」 1907年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。 ^[74]

オランダの医師ピーター・ペルは1886年にマラリア原虫の組織段階を初めて提唱し、50年以上も前に発見されました。この提唱は1893年にゴルジがマラリア原虫には未発見の組織段階（この時は内皮細胞）があるかもしれないと示唆したときに再確認されました。^[75]ゴルジの潜伏期理論は1896年にペルによって支持されました。^[76]

19世紀半ば頃から科学的手法が確立され、原因と感染について検証可能な仮説と検証可能な現象が求められるようになった。逸話的な報告^[注2]と、1881年に蚊が黄熱病の媒介者であるという発見^[80]により、最終的にマラリアと関連した蚊の調査が行われるようになった。

マラリア予防の初期の取り組みは、1896年にマサチューセッツ州で行われました。アクスブリッジでマラリアが発生したため、保健官のレナード・ホワイト博士は州保健委員会に報告書を書き、それが蚊とマラリアの関係の研究とマラリア予防の最初の取り組みにつながりました。マサチューセッツ州の病理学者、セオボルド・スミスは、ホワイトの息子にさらなる分析のために蚊の標本を集めるよう依頼し、住民に窓に網戸を付け、溜まった水を排水するよう依頼しました。^[81]

インドのセカンデラバードで軍医として働いていたイギリスのサー・ロナルド・ロスは、1897年にマラリアが蚊によって媒介されることを証明した。この出来事は現在、世界蚊の日として記念されている。^[82]彼は、血液中に三日月形の模様があるマラリア患者に人工的に餌を与えた蚊の中に、色素を持つマラリア原虫を見つけることができた。彼はマラリアの研究を続け、特定の蚊種（イエカ）がスズメにマラリアを媒介することを示し、感染した鳥を餌とした蚊の唾液腺からマラリア原虫を分離した。 ^[83]彼はこれを1898年にエジンバラの 英国医師会に報告した。

ローマ大学比較解剖学教授のジョヴァンニ・バッティスタ・グラッシは、ヒトのマラリアはハマダラカ（ギリシャ語で「何の役にも立たない」の意味）によってのみ媒介されることを示した。^{[84]グラッシは、同僚の}アミーコ・ビニャーミ、ジュゼッペ・バスティアネッリ、エットーレ・マルキアファーヴァとともに、1898年12月4日のアカデミア・デイ・リンチェイのセッションで、マラリア非流行地域の健康な男性が、実験的に感染させたハマダラカの標本に刺されて三日熱マラリアに罹患したと発表した。

1898年から1899年にかけて、バスティアネッリ、ビニャーミ、グラッシは、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）が蚊からヒトへ、そして再びアスペルギルス・クラビガーを経由してヒトに伝染する完全な伝染サイクルを初めて観察した。^[85]

イギリスとイタリアのマラリア学派の間で優先権をめぐって論争が起こったが、ロスは「マラリアに関する研究で、マラリアがどのように生体内に侵入するかを示し、それによってこの病気とその治療法の研究の成功の基盤を築いた」として1902年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。^[86]

ロンドンの王立化学大学でアウグスト・ヴィルヘルム・フォン・ホフマンに師事していたウィリアム・ヘンリー・パーキンは、1850年代にキニーネを商業的に合成しようと試みたが、失敗した。そのアイデアは、N-アリルトルイジン（C
₁₀H
₁₃N ) と 3 つの酸素原子が反応してキニーネ ( C
₂₀H
₂₄いいえ
₂お
₂）と水で作られる。代わりに、パーキンのモーブは、 N-アリルトルイジンの酸化によるキニーネ全合成を試みたときに生成された。 ^[87]パーキンの発見以前は、すべての染料と顔料は根、葉、昆虫、またはティリアンパープルの場合は軟体動物に由来していた。

キニーネは 1918 年まで合成に成功しませんでした。合成は複雑で、費用がかかり、収量も低いうえ、立体異性体の分離という問題もありました。キニーネは治療に使用される主要な薬剤ではありませんが、現代の生産は依然としてキナの木からの抽出に依存しています。

再発は1897年にウィリアム・S・セイヤーによって初めて記録された。彼は流行地域を離れてから21か月後に再発した医師の経験を語った。^[88]彼は組織段階の存在を提唱した。再発はパトリック・マンソンによって確認された。彼は感染したハマダラカに長男を吸血させた。^[89]その後、若いマンソンはキニーネで治癒したように見えた9か月後に再発したと述べた。^[90]

また、1900年にアミコ・ビニャーミとジュゼッペ・バスティアネッリは、配偶子母細胞のみを含む血液では個体を感染させることができないことを発見した。^[91]慢性血液段階感染の存在の可能性は、1910年にロナルド・ロスとデイビッド・トンプソンによって提唱された。^[92]

内臓細胞内に無性生殖する鳥類マラリア原虫が存在することは、1908年にエンリケ・デ・ボーレペア・アラガオによって初めて実証された。^[93]

1926年にMarchouxは再発の3つのメカニズムを提唱した。 ( i)マクロ配偶子母細胞の単為生殖：( )血液中に少数の分裂体が残存し、免疫により増殖が抑制されるが後に消失する、および/または( )血液中の被嚢体の再活性化。^[94] 1931年にJamesは、スポロゾイトが内臓に運ばれ、そこで網内系細胞に入り込み、キニーネがそれらに対して活性を示さないことに基づき、発育サイクルを経るという説を提唱した。^[95] 1935年にHuffとBloomは、血液細胞の外で発生する鳥マラリアの段階（赤血球外）を実証した。^[96] 1945年にFairleyらは、三日熱マラリア患者の血液を接種してもマラリアは誘発されないが、ドナーはその後症状を呈する可能性があると報告した。スポロゾイトは1時間以内に血流から消え、8日後に再び現れた。これは組織内に存続する形態が存在することを示唆している。^{[97] 1946年、} Shuteは血液ではなく蚊を用いて同様の現象を説明し、「x体」または休止形態の存在を提唱した。^[98]翌年、Saperoは再発とまだ発見されていない組織段階との関連を提唱した。^[99] 1947年、GarnhamはHepatocystis (Plasmodium) kochiにおける赤血球外分裂生殖について説明した。^[100]翌年、英国の生物学者Henry Edward ShorttとCyril GarnhamはサルにおけるP. cynomolgiの肝臓段階について説明した。 ^{[101]同年、ある人間のボランティアが}P. vivaxの感染スポロゾイトの大量投与と3ヵ月後の肝生検に同意した。組織段階を実証するため。^[102] Plasmodium ovaleの組織形態は1954年に、P. malariaeの組織形態は1960年に実験的に感染したチンパンジーで記述された。 iiiii

潜伏または休眠状態の肝臓寄生虫（ヒプノゾイト）は、三日熱マラリア原虫および卵形マラリア原虫の感染の再発特性の原因であると考えられており、^{[103] [104]} 1980年代に初めて観察されました。^{[71] [105]}ヒプノゾイトという用語は、マイルズ・B・マーカスが学生時代に作った造語です。1976年に、彼は「イソスポラのスポロゾイトがこのように行動できるのであれば、マラリア原虫のような関連スポロゾアのスポロゾイトも同様に組織内で生存する能力があるかもしれない」と推測しました。 ^[106] 1982年に、クロトスキらは、感染したチンパンジーの肝細胞で三日熱マラリア原虫のヒプノゾイトが同定されたことを報告しました。^[105]

1980年以降、そして最近（2022年現在も）まで、三日熱マラリアの再発は主にヒプノゾイト媒介性であると考えられてきました。しかし、2018年から2021年にかけて、三日熱マラリア感染者の組織には、非循環性で非ヒプノゾイトの寄生虫が大量に目立たずに存在し、末梢血中に存在するのは寄生虫バイオマス全体のごく一部に過ぎないことが報告されました。この知見は、2011年以降（2011年から2018年以降、ほとんどのマラリア学者には信じられなかったものの）広く信じられている、知的洞察力に富んだパラダイムシフトの観点、すなわち、三日熱マラリアの再発のうち不明な割合は再発（非循環性または隔離されたメロゾイト起源）であり、再発（ヒプノゾイト起源）ではないという観点を裏付けています。最近の発見は、この新しい理論を生み出したわけではなく、以前から存在していたものである。^[107]それらは単にその理論の妥当性を確認したに過ぎない。^[108]

20世紀初頭、抗生物質が登場する前は、第三期梅毒の患者は意図的にマラリアに感染させて発熱を誘発し、これをマラリア療法と呼んでいた。1917年、ウィーンの精神科医ユリウス・ワーグナー・ヤウレックは、神経梅毒患者の治療に三日熱マラリア原虫によるマラリア誘発を開始した。^[109] 3、4回の発熱で、温度に敏感な梅毒菌（スピロヘータ・パリダ、別名トレポネーマ・パリダム）を殺すのに十分であった。その後、三日熱マラリア原虫による感染はキニーネで終結した。キニーネで正確に発熱をコントロールすることで、梅毒とマラリアの両方の影響を最小限に抑えることができた。患者の約15%がマラリアで死亡したが、ほぼ確実に死ぬ梅毒よりはましであった。^[110]マラリア治療は化学療法研究の幅広い分野を切り開き、1950年まで実践されました。^{[111]ワグナー・ヤウレックは、}麻痺性認知症の治療におけるマラリア接種の治療価値を発見したことで、1927年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。^[112]

ヘンリー・ハイムリックはエイズ治療としてマラリア療法を提唱しており[ ^113]、中国ではHIV感染に対するマラリア療法の研究がいくつか行われている。^[114]米国疾病予防管理センターはHIVに対するマラリア療法の使用を推奨していない。^[114]

1881年、キューバ生まれでスコットランド系の医師であるカルロス・フィンレー博士は、黄熱病は後にネッタイシマカと命名された特定の蚊によって媒介されるとの理論を立てた。^[115]この理論は20年間論争の的となったが、1901年にウォルター・リードによって確認された。^[116]これは、病気が昆虫媒介によってのみ媒介されることの最初の科学的証明であり、そのような病気の制御には必然的に昆虫媒介の制御または根絶が必要であることを実証した。

労働者の間で黄熱病とマラリアが蔓延し、パナマ運河建設は深刻な遅れをきたした。ウィリアム・C・ゴーガスが導入した蚊の駆除により、この問題は劇的に軽減された。^[117]

ヨハン・「ハンス」・アンダーザック^[118]と同僚は約12,000の化合物を合成し、テストし、最終的に1930年代にキニーネの代替品としてレゾチンを製造した。^{[119] [120]}キノリン核とジアルキルアミノアルキルアミノ側鎖を持つことでキニーネと化学的に関連している。レゾチン（7-クロロ-4- 4-（ジエチルアミノ）-1-メチルブチルアミノキノリン）と類似化合物ソントチン（3-メチルレゾチン）は1934年に合成された。^[121] 1946年3月、この薬は正式にクロロキンと命名された。^{[122]クロロキンは、}生体結晶化によるヘモゾイン産生の阻害剤である。キニーネとクロロキンは、マラリア原虫がヘモグロビン分解の副産物としてヘマチン色素（ヘモゾイン）を形成するライフステージでのみマラリア原虫に作用する。クロロキン耐性の熱帯マラリア原虫は、そのわずか19年後に出現した。^[123]最初の耐性株は、1950年代にカンボジアとタイの国境付近とコロンビアで検出された。 ^{[124] 1989年には、パプアニューギニアで}三日熱マラリア原虫のクロロキン耐性が報告された。これらの耐性株は急速に広がり、特に1990年代にはアフリカで死亡率の大幅な増加を引き起こした。^[125]

1960年代から1970年代にかけて、中国の何百人もの科学者からなる研究チームによって、伝統的な中国の薬草の体系的なスクリーニングが行われました。 ^[126]後にアルテミシニンと名付けられた青葱素は、ヨモギの乾燥した葉から中性環境（pH 7.0）で冷抽出されました。^{[28] [127]}

アルテミシニンは、薬理学者の屠呦呦（ 2015年ノーベル生理学・医学賞受賞）によって単離された。屠氏は、クロロキン耐性マラリアの治療薬を見つけるという中国政府の任務を負ったチームを率いた。彼らの仕事は、発表された日である1967年5月23日にちなんで、 523計画として知られていた。チームは2000種類以上の漢方薬を調査し、1971年までに200種類の生薬から380種類の抽出物を作成した。青芒（Artemisia annua ）の抽出物は効果的だったが、結果はまちまちだった。屠氏は、紀元前340年に中国の医師である葛洪によって書かれた『周后備記方（緊急時の処方の手引き）』を含む文献を調査した。この本には、この生薬に関する唯一の有用な記述があった。「一握りの青芒を2リットルの水に浸し、絞り汁を全部飲む」その後、トゥのチームは動物の寄生虫血症に対して100％効果のある無毒で中性の抽出物を単離した。アルテミシニンの最初の成功した試験は1979年に行われた。^[128]

アルテミシニンは、抗マラリア活性に必須であると考えられている過酸化物基を含むセスキテルペンラクトンである。その誘導体であるアルテスネートおよびアルテメテルは、1987年以来、薬剤耐性および薬剤感受性マラリア、特に脳マラリアの治療に臨床で使用されている。これらの薬剤は、即効性、高い有効性、良好な忍容性が特徴です。これらは、P. bergheiおよびP. cynomolgiの無性形態を殺し、伝染を阻止する活性を有する。^[129] 1985年、周一清と彼のチームは、アルテメテルとルメファントリンを1つの錠剤に組み合わせ、1992年に中国で医薬品として登録されました。後に、 「コアルテム」として知られるようになりました。^[130]アルテミシニン併用療法（ACT）は現在、合併症のないファルシパルムマラリアの治療に広く使用されていますが、ほとんどのマラリア流行国ではACTへのアクセスがまだ制限されており、アルテミシニンベースの併用療法を必要とする患者のごく一部しか受けていません。^[131]

2008年、ホワイトは、農業慣行の改善、高収量ハイブリッドの選択、微生物生産、合成過酸化物の開発により価格が下がると予測した。^{[132] [133]}

マラリア蔓延を抑制する取り組みは、1930年に大きな挫折を経験した。昆虫学者 レイモンド・コーベット・シャノンが、ブラジルに生息する、外来の病原体を媒介するハマダラカ（ Anopheles gambiae ）を発見したのだ（後にDNA分析により、その種はA. arabiensisであることが判明した）。^[134]この種の蚊は、マラリアを媒介する特に効果的な蚊であり、アフリカ原産である。^{[135] 1938年、この媒介蚊の導入により、}新世界で史上最大のマラリア流行が引き起こされた。しかし、 1940年、ヒ素を含む化合物パリスグリーンを繁殖地に、また、成虫の休息地に殺虫剤の散布を系統的に行うことで、ブラジル北東部、ひいては新世界からハマダラカを完全に根絶することができた。^[136]

オーストリアの化学者オトマー・ツァイドラーは、 1874年にDDT（ジクロロジフェニルトリクロロエタン）を初めて合成したとされています。 ^[137] DDTの殺虫特性は、1939年にガイギー製薬の化学者パウル・ヘルマン・ミュラーによって特定されました。彼は、いくつかの節足動物に対する接触毒としてのDDTの発見により、1948年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。^[138] 1942年秋、この化学物質のサンプルが米国、英国、ドイツによって入手されました。実験室でのテストにより、多くの昆虫に対して非常に効果的であることが実証されました。

ロックフェラー財団のメキシコでの研究では、DDTは家屋やその他の建物の内壁や天井に散布すると、6〜8週間効果が持続することが示されました。^[139]残留DDTをすべての住居と離れ家の内面に塗布した最初の現地試験は、 1944年春にイタリア中部で実施されました。目的は、他の制御手段がない場合に、噴霧がハマダラカの密度に及ぼす残留効果を判定することでした。噴霧はカステル・ヴォルトゥルノで始まり、数か月後にはテヴェレ川のデルタで実施されました。この化学物質の前例のない有効性が確認されました。新しい殺虫剤は、蚊を根絶することでマラリアを根絶することができました。^[140]第二次世界大戦の終わりには、DDT噴霧に基づく大規模なマラリア制御プログラムがイタリアで実施されました。地中海で2番目に大きい島であるサルデーニャ島では、1946年から1951年にかけて、ロックフェラー財団が、風土病のマラリア媒介生物における「種の根絶」戦略の実現可能性をテストする大規模な実験を行った。 ^[141]マラリアは、米国では国家マラリア根絶計画（1947～52年）でDDTを使用することで効果的に根絶された。根絶の概念は1955年の第8回世界保健総会で普及し、DDTはマラリアとの戦いにおける主要な手段として採用された。

1953年、世界保健機関（WHO）は、熱帯アフリカにおけるマラリア根絶の実現可能性を判断するためのパイロットプロジェクトとして、リベリアの一部で抗マラリアプログラムを開始しました。しかし、これらのプロジェクトは、1960年代半ばまでに熱帯アフリカ全域でのマラリア根絶の取り組みの一般的な撤退を予兆する困難に直面しました。^[142]

DDTは、1962年にアメリカの生物学者レイチェル・カーソンが著した『沈黙の春』によって議論が始まり、西洋で環境運動が始まった後、1972年に米国で農業用途で禁止されました（マラリア対策など、農業以外の用途でDDTが禁止されたことはありません^{[143] ）。この本は、無差別なDDT散布の環境への影響を列挙し、DDTやその他の}殺虫剤はがんを引き起こし、農業での使用は野生生物への脅威であると示唆しました。米国国際開発庁は、マラリア対策プログラムの重要な要素として屋内でのDDT散布を支持しており、熱帯諸国でDDTやその他の殺虫剤散布プログラムを開始しています。^[144]

蚊の駆除には、湿地の繁殖地の排水や衛生環境の改善などの物理的対策のほか、他の殺虫剤も利用できる。除虫菊（花の咲く植物、キク科[またはタナセタム属]シネラリアエフォリウム）は、経済的に重要な天然殺虫剤の供給源である。ピレトリンはすべての昆虫の神経系を攻撃する。散布後数分で、昆虫は動くことも飛ぶこともできなくなり、雌の蚊は刺すことができなくなる。^[145]殺虫剤の調合における除虫菊の使用は、紀元前400年頃にまで遡る。ピレトリンは生分解性で、光にさらされると簡単に分解する。世界のピレトリンおよびキク科シネラリアエフォリウムの供給の大部分はケニアから来ている。この花は1920年代後半に初めてケニアと東アフリカの高地に導入された。この植物の花は開花後すぐに収穫され、乾燥されて粉末にされるか、または花に含まれる油が溶剤で抽出されます。

1950年代まで、抗マラリア薬のスクリーニングは鳥マラリアを対象に行われていました。鳥マラリアの種は、人間に感染する種とは異なります。1948年にコンゴの野生げっ歯類でPlasmodium berghei^{が発見され[146]}、その後、実験用ラットに感染する他のげっ歯類種が発見されたことで、薬剤開発は一変しました。これらの寄生虫は肝臓期とライフサイクルが短いため、動物モデルとして有用であり、現在でもその地位を維持しています。^{[71]アカゲザル（} Macaca mulatta ）のPlasmodium cynomolgiは、 1960年代に三日熱マラリア（Plasmodium v​​ivax ）に有効な薬剤の試験に使用されました。

1980年代に動物を使わないシステムで肝臓段階の増殖が達成された。このとき、赤血球形成前のP. berghei段階がwI38（ヒト胎児肺細胞株（1つの標本から培養された細胞））で増殖された。^[147]これに続いて、ヒト肝細胞癌株HepG2で増殖が行われた。^[148] P. falciparumとP. vivaxはどちらもヒト肝細胞で増殖しており、P. ovaleはヒト肝細胞で部分的な発育が達成され、P. malariaeはチンパンジーとサルの肝細胞で増殖した。^[149]

1976年にウィリアム・トレーガーとジェームズ・B・ジェンセンによって初めてマラリアの連続培養が成功し、寄生虫の分子生物学の研究と新薬の開発が促進されました。培養培地の量を増やすことで、熱帯マラリア原虫はより高い寄生虫血症レベル（10%以上）まで増殖しました。 ^[150]

抗原ベースのマラリア迅速診断検査（RDT）の使用は1980年代に登場しました。^[151] 21世紀には、ギムザ 顕微鏡検査とRDTの2つの推奨診断技術になりました。マラリアRDTは特別な機器を必要とせず、顕微鏡検査サービスが不足している地域に正確なマラリア診断を拡張する可能性があります。^[152]

Plasmodium knowlesiは1930年代からアジアのマカクザルで知られており、実験的に人間に感染する能力があることも分かっています。1965年には、マレーシア半島のパハンジャングルから帰還した米兵に自然感染が報告されました。^[153]

• テムズ川のマラリア
• パレスチナ委任統治領におけるマラリア