マラリアに対する人間の遺伝的抵抗力

マラリアに対するヒトの遺伝的抵抗性は、マラリアに対する抵抗力を高め、その結果、こうした遺伝子変化を持つ個体の生存率を高めるヒトのDNAの遺伝的変化を指します。これらの遺伝子型の存在は、マラリアを引き起こすPlasmodium属の寄生虫によって及ぼされた進化的圧力によるものと考えられます。マラリアは赤血球に感染するため、こうした遺伝子変化は、ヘモグロビンや赤血球のその他の細胞タンパク質や酵素など、赤血球の機能 (したがって寄生虫の生存) に不可欠な分子に対する最も一般的な変化です。こうした変化は一般に、赤血球をPlasmodium寄生虫の侵入や赤血球内での寄生虫の複製から保護します。

ヘモグロビンやその他の特徴的なタンパク質に対するこれらの遺伝的変化は、哺乳類の生化学において極めて重要かつ不変の特徴であり、通常は何らかの遺伝性疾患を引き起こします。そのため、これらの疾患は、鎌状赤血球症、サラセミア、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症など、関連する血液疾患の名前で呼ばれることがよくあります。これらの血液疾患は、マラリアがあまり蔓延していない世界の地域では罹患率と死亡率の上昇を引き起こします。

ウイルスやマラリアを引き起こす原生動物などの微小な寄生虫は、自分では複製できず、ライフサイクルを継続するために宿主に依存しています。寄生虫は、宿主の細胞に侵入し、自己複製するための細胞機構を乗っ取ることで複製します。最終的には、抑制されない複製によって細胞が破裂して細胞が死滅し、感染性微生物が血流に放出され、他の細胞に感染する可能性があります。細胞が死に、侵入生物の複製による毒性産物が蓄積すると、病気の症状が現れます。このプロセスには、感染性微生物と宿主細胞によって生成される特定のタンパク質が関与するため、重要なタンパク質に非常に小さな変化があっても、感染が困難または不可能になる場合があります。このような変化は、タンパク質をコードする遺伝子の突然変異のプロセスによって発生する可能性があります。変化が配偶子、つまり結合して人間に成長する接合子を形成する精子または卵子にある場合、保護的な突然変異が受け継がれます。致死的な病気は、防御的突然変異を持たない多くの人々を死に至らしめるため、やがて、致死的な病気が風土病となっている地域の多くの人々が防御的突然変異を受け継ぐようになる。^[要出典]

熱帯マラリア原虫が宿主細胞に感染すると、赤血球膜の特性が変化し、他の細胞に「くっつきやすく」なります。寄生された赤血球の塊は毛細血管循環のサイズを超えて内皮に付着し、循環を遮断することがあります。脳を取り囲む血管にこれらの閉塞が形成されると、脳低酸素症を引き起こし、脳マラリアと呼ばれる神経症状を引き起こします。この症状は、混乱、見当識障害、そして多くの場合末期の昏睡を特徴とします。マラリアによる死亡の 80% を占めています。したがって、マラリア感染と致死率を防ぐ変異は大きな利点となります。^[要出典]

マラリアは、過去 1 万年の間に農業が始まって以来、最も強力な選択圧をヒトゲノムに及ぼしてきた。 ^{[1] [2]} 熱帯熱マラリア原虫は、アフリカの家庭農業の発展 (農業革命) に伴ってより大規模な定住型コミュニティが出現するまで、アフリカの人口に定着することができなかったと思われる。マラリアが頻繁に発生する世界の一部の地域では、この寄生虫による選択の結果、赤血球のいくつかの遺伝性変異が一般的になっている。^[3]この選択は、ヒトにおける自然選択の媒介物としての疾患の最初の文書化された例として歴史的に重要である。また、これは、感染の過程の初期に機能し、数日後に効果を発揮する適応免疫に先行する、遺伝的に制御された自然免疫の最初の例でもあった。マラリアでは、他の疾患と同様に、自然免疫が適応免疫につながり、それを刺激する。^[要出典]

突然変異には有害な影響と有益な影響があり、単一の突然変異が両方を持つこともあります。マラリアの感染性は、細胞壁や赤血球内の他の部分に存在する特定のタンパク質に依存します。保護突然変異は、これらのタンパク質をマラリア菌がアクセスできないように変更します。ただし、これらの変更は赤血球の機能と形状も変更し、明白に、または赤血球の顕微鏡検査によって目に見える影響を与える可能性があります。これらの変更は、さまざまな方法で赤血球の機能を損なう可能性があり、個人の健康や寿命に有害な影響を及ぼします。ただし、マラリアに対する保護の純効果が他の有害な影響を上回る場合、保護突然変異は保持され、世代から世代へと伝播する傾向があります。^{[引用が必要]}

マラリア感染から保護するが赤血球にダメージを与えるこれらの変化は、明白で有害な影響をもたらす傾向があるため、一般的に血液疾患と見なされています。その保護機能はごく最近になって発見され、認識されるようになりました。これらの疾患の一部は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症、卵円赤血球症、楕円赤血球症、ゲルビッヒ抗原およびダフィー抗原の喪失など、奇抜で謎めいた名前で知られています。これらの名前は、赤血球のさまざまなタンパク質、酵素、および形状や機能を指します。^{[引用が必要]}

遺伝的に制御された自然免疫の強力な効果は、マラリアが流行している地域の幼児の生存率に反映されています。感受性年齢グループ (4 歳未満) の自然免疫を研究する必要があります。これは、年長の子供や成人では自然免疫の影響が獲得免疫の影響に隠れてしまうためです。また、抗マラリア薬の無作為な使用が行われない集団を研究することも必要です。ヒトを含む脊椎動物の感染症に対する自然免疫に関する初期の研究の一部を表 1 にまとめます。

先駆的な研究のうち 2 つがマラリアに関するものであったことは注目に値します。ショウジョウバエの Toll 受容体^[6]に関する古典的な研究は、哺乳類のToll 様受容体^[7]へと急速に拡大し、その後、自然免疫で重要な役割を果たす他のパターン認識受容体へと広がりました。しかし、マラリアに関する初期の貢献は、時の試練に耐えてきた自然抵抗の古典的な例として残っています。^[要出典]

異常なヘモグロビンを含む、またはG6PDが欠乏している赤血球が、熱帯熱マラリア原虫感染から部分的に保護されるメカニズムは完全には解明されていないが、多くの示唆がある。マラリア原虫は、末梢血での複製段階で酸素消費率が高く^[8]、大量のヘモグロビンを摂取する^[9] 。エンドサイトーシス小胞内のHbSは脱酸素化され、重合し、消化されにくいと考えられる。異常なヘモグロビンを含む、またはG6PDが欠乏している赤血球では、酸素ラジカルが生成され、マラリア原虫はさらなる酸化ストレスを誘発する^[10] 。これにより、赤血球膜に変化が生じ、ホスファチジルセリンが赤血球表面^{[専門用語]}に移行し、マクロファージに認識されて摂取される可能性がある。^[11]著者らは、このメカニズムは正常赤血球よりも異常赤血球で早期に起こり、それによって前者の増殖が制限される可能性が高いと示唆している。さらに、寄生された鎌状赤血球の内皮細胞への結合は、P. falciparum赤血球膜タンパク質-1 (PfMP-1) の表示の変化により大幅に減少している。^[12]このタンパク質は、細胞表面における寄生虫の主な細胞接着リガンドおよび毒性因子である。寄生虫複製の後期段階では、赤血球は静脈内皮に接着しており、この接着を阻害することで複製を抑制できる可能性がある。^[要出典]

鎌状ヘモグロビンは造血細胞におけるヘムオキシゲナーゼ-1の発現を誘導する。ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）によるヘム分解の副産物である一酸化炭素は、マラリア原虫感染後の循環遊離ヘムの蓄積を防ぎ、実験的脳マラリアの発症を抑制する。^[13] HO-1を介した疾患に対する耐性の増強や、宿主マイクロRNAの寄生虫への移行による寄生虫の増殖の減少など、他のメカニズムも説明されている。^[14]

マラリアに対する第一の防御線は、主に異常なヘモグロビンとグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症によって発揮されます。遺伝的耐性の3つの主要なタイプである鎌状赤血球症、サラセミア、およびG6PD欠損症は、ローマ帝国の時代までに地中海世界に存在していました。^{[引用が必要]}

マラリアは、世界の熱帯および亜熱帯地域の高地の涼しく乾燥した気候では発生しません。何万人もの人々が研究され、マラリアのない集団では異常ヘモグロビンの高頻度は発見されていません。異常ヘモグロビンの頻度は集団によって大きく異なりますが、一部は間違いなく多型であり、反復突然変異によって予想されるよりも高い頻度を示しています。これらすべての多型の分布にマラリア淘汰が大きな役割を果たしたことは疑いの余地がありません。これらはすべてマラリア発生地域にあります。^{[引用が必要]}

• 鎌状赤血球 – 鎌状赤血球に関連するHbS遺伝子は、現在、サハラ以南のアフリカ、中東、インド亜大陸の一部に広く分布しており、キャリア頻度は人口の5～40%以上です。鎌状赤血球ヘテロ接合体の頻度は、ケニア、ウガンダ、タンザニアのマラリア発生地域では20～40%でした。その後、多くの研究者による研究で全体像が明らかになりました。^{[15] [16]} HbS遺伝子の高頻度は、エチオピアの大部分と東アフリカ高原を除く中央アフリカの広い帯状地域に限られており、これはマラリア感染地域とほぼ一致しています。鎌状赤血球ヘテロ接合体の頻度が最大20%に達する地域も、以前はマラリア発生率が高かったインドとギリシャの一部地域で発生しています。

サラセミアは、地中海沿岸地域やアフリカの一部から中東、インド亜大陸、東南アジア、メラネシア、太平洋諸島に至る広い地域で高い発生率を示しています。

• α-サラセミアは西アフリカの一部で30%の頻度で発症する^{[17] 。}
• β-サラセミア（イタリアの一部地域では発生頻度が最大 10%）。
• HbEは、タイや他の東南アジア諸国では55%にも上る頻度に達します。^[18] HbEはインド亜大陸の東半分と東南アジア全域に見られ、地域によっては保因者が人口の60%を超えることもあります。
• HbCは、ガーナ北部とブルキナファソで 20% 近くの頻度に達します。HbC は西アフリカと北アフリカの一部に限定されています。^[要出典]
• 同時多型性 - HbSとβ-サラセミア、およびHbSとHbCの二重ヘテロ接合体は、鎌状赤血球症の変異型を患う。これはSSより軽症だが、近代的な治療法が利用可能になる前は適応度を低下させる可能性があった。予想通り、これらの変異アレルは集団内で相互に排他的である傾向がある。ギリシャのさまざまな地域でのHbSとβ-サラセミアの頻度と、西アフリカでのHbSとHbCの頻度の間には負の相関関係がある。^[19]異常ヘモグロビンとG6PD欠乏症の場合のように突然変異の有害な相互作用がない場合、集団内でこれらの変異アレルの正の相関関係が予想され、実際に確認されている。^[19]

鎌状赤血球症は特定のタンパク質の変異に関連する遺伝性疾患である。ポーリングは鎌状赤血球貧血症を遺伝的に伝達される分子疾患として定義する、根本的に重要な概念を提唱した。^[20]

鎌状赤血球貧血の分子的基礎は、1959 年にイングラムがトリプシンペプチドフィンガープリンティングの技術を完成させたときにようやく解明されました。1950 年代半ば、ペプチドとアミノ酸を分離する最新かつ最も信頼性の高い方法の 1 つが、リシンとアルギニンという 2 つのアミノ酸のカルボキシル基によって形成される化学結合を特異的に分解してポリペプチド鎖を分割する酵素トリプシンによるものでした。ヘモグロビン A と S のわずかな違いは、これらのペプチドの 1 つ以上にわずかな変化をもたらします。^[21]これらのわずかな違いを検出するために、イングラムはペーパー電気泳動法とペーパークロマトグラフィー法を組み合わせました。この組み合わせにより、彼はトリプシン消化物から得たヘモグロビン S と A の断片を比較的に「フィンガープリント」できる 2 次元法を考案しました。フィンガープリントには約 30 個のペプチドスポットが見つかり、ヘモグロビン S の消化物には 1 つのペプチドスポットがはっきりと見えましたが、ヘモグロビン A のフィンガープリントにはそれがありませんでした。 HbS遺伝子の欠陥は、βグロビン遺伝子の1ヌクレオチド（AからT）の変異であり、β鎖の6番目の位置にあるアミノ酸グルタミン酸が極性の低いアミノ酸バリンに置き換わるものである。^[22]

HbS は生理的 pH で、通常の成人ヘモグロビンよりも低い負電荷を持っています。荷電アミノ酸を疎水性の中性アミノ酸に単純に置き換えることによる影響は広範囲にわたります。西アフリカでの最近の研究では、HbS の最大の影響は、感染自体への影響は少ないものの、死亡または重篤な疾患 (重度の貧血または脳マラリア) のいずれかから保護することであるように思われます。鎌状赤血球遺伝子のヘテロ接合性を持つ小児は、正常なヘモグロビン遺伝子のホモ接合性を持つ小児に比べて、熱帯マラリアによる死亡リスクが 10 分の 1 しかありません。寄生された鎌状赤血球の内皮細胞および血液単球への結合は、赤血球表面における寄生虫の主要な細胞接着リガンドおよび毒性因子であるPlasmodium falciparum赤血球膜タンパク質 1 (PfEMP-1) の表示の変化により大幅に減少します。^[23]

防御は鎌状ヘモグロビンの不安定性からも生じ、これが主要な赤血球膜タンパク質（バンド3と呼ばれる）をクラスター化し、貪食細胞による除去を加速させる。自然抗体は老化赤血球上のこれらのクラスターを認識する。HbASによる防御には、寄生虫に対する自然免疫だけでなく獲得免疫の強化も含まれる。^[24]早期に変性した鎌状ヘモグロビンは、マラリアと鎌状赤血球症の両方で赤血球接着を制御する自然抗体の上方制御をもたらす。^[25]内皮活性化につながる刺激を標的とすることは、鎌状赤血球接着と血管閉塞を阻害する有望な治療戦略となるだろう。^[26]

このことから、鎌状赤血球遺伝子のホモ接合体は疾患に罹患するが、ヘテロ接合体はマラリアから保護される可能性があるという仮説が立てられた。 ^[27]マラリアは鎌状赤血球形質の選択要因であり続けている。^[28]

地中海地域に住むギリシャ人やイタリア南部の人々を含む一部の人々に、サラセミアと呼ばれる貧血症の頻度が高いことは古くから知られている。この名前はギリシャ語で海（地中海を意味する）と血（地中海を意味する）に由来している。ヴァーノン・イングラムは、ヘモグロビンの2つのポリペプチド鎖の合成における不均衡として、サラセミアのさまざまな形態の遺伝的根拠を説明した功績がある。^[29]

一般的な地中海型では、突然変異により β 鎖の生成が減少する (β サラセミア)。アフリカやその他のいくつかの国で比較的よく見られる α サラセミアでは、ヘモグロビンの α 鎖の生成が損なわれ、β 鎖が相対的に過剰に生成される。β サラセミアのホモ接合体は重度の貧血を呈し、生存および生殖の可能性は低いため、遺伝子に対する選択は強い。α サラセミアのホモ接合体も貧血を呈し、遺伝子に対する選択はある程度存在する。^{[引用が必要]}

ネパールとインドのヒマラヤ山脈の麓と内タライまたはドゥーン渓谷は、温暖な気候と、乾季には高地から地下水が浸透して湿地が維持されるため、マラリアの発生率が高い。マラリアの森林は、ネパールの統治者によって防衛手段として意図的に維持された。この地域に住もうとした人々は、より乾燥したガンジス平原の高地や低地に住む人々よりもはるかに高い死亡率に見舞われた。しかし、タルー族はこの地域に長く住んでいたため、複数の遺伝子を介して耐性を発達させた。タライのタルー族と非タルー族の人口を対象とした医学的研究では、残存マラリア症例の有病率はタルー族の約 7 倍低いという証拠が得られた。耐性の根拠は、地元住民の α サラセミア遺伝子のホモ接合性であることが確立されている。^{[30]カーストや民族の境界に沿った}近親婚が、これらの遺伝子が近隣の住民に広まるのを防いだようだ。^[31]

α-サラセミア、HbC、HbE の患者は、ある程度この寄生虫に対して防御力を持っているという証拠がある。^{[17] [32]} ヘモグロビン C (HbC) は、β-グロビン鎖のグルタミン酸残基がリジン残基に置き換わった異常なヘモグロビンで、HbS 変異とまったく同じ β-6 の位置にある。HbC の「C」という名称は、発見された都市名 (ニュージーランドのクライストチャーチ) に由来する。この病気の患者、特に子供は、腹部および関節痛、脾臓肥大、軽度の黄疸の症状を呈することがあるが、鎌状赤血球症で起こるような重篤な危機には至らない。ヘモグロビン C は、西アフリカのマラリア流行地域、特にブルキナファソでよく見られる。ブルキナファソで行われた4,348人のモシ人被験者を対象とした大規模な症例対照研究では、HbCはHbACヘテロ接合体では臨床マラリアリスクの29％減少、HbCCホモ接合体では93％減少と関連していた。HbCは、HbSのバランスのとれた多型による多中心的「迅速だがコストのかかる」適応と比較して、一時的な多型によるマラリアへの「遅いが無償の」遺伝的適応を表している。 ^{[33] [34]} HbCは、感染した赤血球表面上の変異抗原P. falciparum赤血球膜タンパク質1（PfEMP1）の量と分布を変更し、マラリア表面タンパク質の改変された表示は寄生虫の接着性を低減し（それにより脾臓による除去を回避）、重症疾患のリスクを軽減することができる。^{[35] [36]}

ヘモグロビンEは、β鎖遺伝子の26番目の位置のグルタミン酸からリジンへの置換を伴う単一点変異が原因である。これは最も一般的な異常ヘモグロビン症の1つであり、3000万人が罹患している。ヘモグロビンEは東南アジアの一部で非常に一般的である。HbE赤血球には原因不明の膜異常があり、そのおかげで赤血球集団の大部分は熱帯マラリア原虫の侵入に対して比較的抵抗力がある。^[37]

ヘモグロビン異常以外にも、マラリア原虫感染に対する抵抗力を付与する遺伝子変異には、細胞表面抗原タンパク質、細胞膜構造タンパク質、または解糖系に関与する酵素の変化が含まれる。^[要出典]

グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）は赤血球中の重要な酵素で、還元環境を維持しながら、ペントースリン酸経路（解糖系）を介してグルコースを代謝します。 ^[38] G6PDはすべてのヒト細胞に存在しますが、特に赤血球にとって重要です。成熟した赤血球には核と細胞質RNAがないため、遺伝的に異常な酵素分子や老化した酵素分子を置き換えるために新しい酵素分子を合成することはできません。酵素を含むすべてのタンパク質は、赤血球の寿命全体、通常は120日間持続する必要があります。^[要出典]

1956年、アルヴィングとその同僚は、一部のアフリカ系アメリカ人において抗マラリア薬プリマキンが溶血性貧血を引き起こし、それらの個人は赤血球中のG6PDの遺伝的欠乏症を持っていることを明らかにした。^[39] G6PD欠乏症は性別に関連しており、地中海地域、アフリカ、その他の地域でよく見られる。地中海諸国では、そのような個人はソラマメを摂取した後に溶血性素因（ファビズム）を発症する可能性がある。G6PD欠乏症の人は、プリマキンに加えていくつかの薬剤にも敏感である。^[要出典]

G6PD欠損症は、ヒトにおいて2番目に多い酵素欠損症（ALDH2欠損症に次いで）であり、約4億人が罹患していると推定されています。^[40]この遺伝子座には多くの変異があり、そのうち2つはアフリカおよび地中海地域の人口で20％以上の頻度に達します。これらはA変異およびMed変異と呼ばれています。^[41] G6PDの変異種は天然酵素よりも不安定であるため、赤血球の老化に伴い活性がより急速に低下します。

この疑問は、東アフリカのタンザニア^[42]と西アフリカのガンビア共和国で、抗マラリア薬が使用されていない隔離された集団で、熱帯マラリアに最もかかりやすい時期の子供たちを追跡調査された。 ^[43]どちらの場合も、G6PD欠損者の寄生虫数は、赤血球酵素が正常な人よりも有意に少なかった。この関連性は個人でも研究されており、酵素欠損は伴性であり、女性のヘテロ接合性は、特定の細胞でX染色体がランダムに不活性化され、G6PD欠損赤血球と正常赤血球が共存する集団が形成されるライオナイゼーションによりモザイクであるため、これが可能である。マラリア原虫は、酵素欠損細胞よりも正常赤血球で有意に多く観察された。^[44] G6PD欠損遺伝子のマラリアによる選択の進化遺伝学的分析は、TishkoffとVerelliによって発表されている。^[41]酵素欠乏症は、マラリアが流行している、または過去に流行していた多くの国でよく見られますが、他の国では見られません。^[要出典]

ピルビン酸キナーゼ（PK）欠乏症は、赤血球ピルビン酸キナーゼ欠乏症とも呼ばれ、ピルビン酸キナーゼ酵素の遺伝性代謝障害です。この状態では、ピルビン酸キナーゼの欠乏により解糖のプロセスが遅くなります。この影響は、ミトコンドリアを欠く細胞では特に壊滅的です。なぜなら、これらの細胞は、TCA 回路が利用できないため、嫌気性解糖を唯一のエネルギー源として使用しなければならないからです。1 つの例は赤血球で、ピルビン酸キナーゼ欠乏状態では、急速に ATP が不足し、溶血を起こす可能性があります。したがって、ピルビン酸キナーゼ欠乏症は溶血性貧血を引き起こす可能性があります。^{[引用が必要]}

PK欠乏症の重症度とマラリアに対する防御の程度の間には有意な相関関係がある。 ^[45]

楕円赤血球症は、患者の赤血球の異常に多い数が楕円形になる血液疾患です。患者には遺伝的多様性が見られます。遺伝性楕円赤血球症には、一般的な遺伝性楕円赤血球症、球状楕円赤血球症、東南アジア型楕円赤血球症の 3 つの主な形態があります。^{[引用が必要]}

卵円赤血球症は楕円赤血球症のサブタイプであり、赤血球が丸い形ではなく楕円形になる遺伝性疾患です。ほとんどの集団では卵円赤血球症はまれですが、東南アジア卵円赤血球症（SAO）はマレーシアとパプアニューギニアの先住民の15％に発生します。SAO赤血球のいくつかの異常が報告されており、赤血球硬度の増加や一部の赤血球抗原の発現低下が含まれます。^[47] SAOは、赤血球バンド3タンパク質をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。遺伝子のコドン400〜408が欠失しており、バンド3タンパク質の細胞質ドメインと膜貫通ドメインの境界で9つのアミノ酸が欠失しています。^{[48]バンド3は、}アンキリン、スペクトリン、アクチン、バンド4.1からなる膜下タンパク質ネットワークである膜骨格の主要な結合部位として機能します。卵母細胞バンド3は、通常のバンド3よりもアンキリンに強く結合し、膜骨格をバンド3アニオントランスポーターに接続します。これらの質的欠陥により、せん断応力に対する耐性が低下し、永久変形の影響を受けやすい赤血球膜が形成されます。 ^[要出典]

SAOは、脳の微小血管系における熱帯マラリア原虫に寄生された赤血球の隔離を減らすため、小児の脳マラリアに対する防御と関連している。[ 49 ^]熱帯マラリア原虫に感染した赤血球のCD36への接着は、脳マラリア防御SAO形質によって強化される。SAO個体におけるCD36を介した隔離の効率が高いと、隔離された感染赤血球の異なる臓器分布が決まる可能性がある。これらは、SAOが脳マラリアに対して与える選択的優位性を説明する可能性がある。^[50]

三日熱マラリア原虫は熱帯諸国に広く分布しているが、西アフリカと中央アフリカの広い地域では見られないか稀であることが、PCRによる種タイピングによって最近確認された。^[51]この分布のギャップは、サハラ以南のアフリカ人の多くで、赤血球上のケモカインに対するダフィー抗原受容体（DARC）の発現の欠如に起因すると考えられている。ダフィー陰性の人は、DARCアレルのホモ接合体であり、一塩基変異（DARC 46 T → C）を保有しており、これがhGATA1赤血球系転写因子の結合部位を破壊することでプロモーター活性を低下させる。^{[専門用語] [52]}広く引用されているin vitroおよびin vivoの研究で、Millerらは、ダフィー血液型が三日熱マラリア原虫の受容体であり、赤血球上にダフィー血液型が存在しないことがアフリカ系の人々における三日熱マラリア原虫に対する抵抗性因子であると報告した。^[5]これは、標的細胞上に感染因子に対する受容体が存在しないために感染因子に対する自然抵抗性が生じる例としてよく知られています。^[要出典]

しかし、ミラーの当初の報告書には修正が必要であることを示す観察結果が蓄積されている。三日熱マラリア原虫の伝染に関するヒト研究では、ケニア西部^[53] 、ブラジルのアマゾン地域^[54]、マダガスカル^[55]のダフィー陰性集団間で三日熱マラリア原虫が伝染した証拠がある。マダガスカルのマダガスカル人は、多様な民族的背景を持つダフィー陽性とダフィー陰性の人々が混在している。^[56]島の人口の72%がダフィー陰性であることが判明した。無症候性のダフィー陰性者476人のうち8.8%で三日熱マラリア陽性が見つかり、そのうち17人で臨床的な三日熱マラリア原虫マラリアが見つかった。遺伝子型解析により、複数の三日熱マラリア原虫株がダフィー陰性の人々の赤血球に侵入していることが示された。著者らは、マダガスカル人の間には蚊による感染と肝臓感染を維持するのに十分な数のダフィー陽性者がいると示唆している。より最近では、アンゴラと赤道ギニアで2つの異なる株の三日熱マラリア原虫に感染したダフィー陰性の個人が発見された。さらに、三日熱マラリア原虫感染はヒトと蚊の両方で発見されており、これは活発な感染が起こっていることを意味する。このような感染頻度はまだ不明である。^[57]世界各地からのこれらの複数の報告により、三日熱マラリア原虫のいくつかの変異体が赤血球でDARCを発現していないヒトに感染していることは明らかである。同じ現象が新世界ザルでも観察されている。^{[注 1]しかし、DARCは依然として三日熱マラリア}原虫のヒトへの感染の主要な受容体であると思われる。

アフリカにおけるダフィー陰性の分布は、三日熱マラリア原虫の伝染分布と正確には相関していない。^[51]ダフィー陰性の頻度は、寄生虫が伝染する東アフリカでも（80%以上）、伝染しない西アフリカと同程度に高い。三日熱マラリア原虫の自然淘汰因子としての効力は不明であり、場所によって異なる可能性がある。DARC陰性は、感染に対する生来の抵抗力の良い例であるが、三日熱マラリア原虫の伝染に対する絶対的抵抗力ではなく、相対的抵抗力を生み出す。^[要出典]

ゲルビッヒ抗原システムは赤血球の膜タンパク質であり、赤血球の形状を維持する上で機能的に重要な役割を果たしている。また、P. falciparum赤血球結合タンパク質の受容体としても機能する。抗原をコードする遺伝子には、Ge-1 から Ge-4 までの 4 つの対立遺伝子がある。Ge 抗原陰性には、Ge-1、-2、-3、Ge-2、-3、および Ge-2、+3 の 3 つのタイプが知られている。比較的まれな表現型である Ge-1、-2、-3 の人は、P. falciparumによる侵入に対する感受性が低い (対照率の約 60%)。このような人は、楕円形または楕円形の赤血球を特徴とする遺伝性楕円赤血球症と呼ばれる疾患のサブタイプである。 ^{[出典が必要]}

グリコフォリン AおよびBタンパク質のまれな変異も、熱帯熱マラリア原虫に対する耐性を媒介することが知られています。

西アフリカ人によく見られるが他の人種グループでは稀なヒト白血球抗原 (HLA) 多型は、重症マラリアの予防に関係している。この遺伝子群は細胞表面抗原提示タンパク質をコード化し、他にも多くの機能を持つ。西アフリカでは、鎌状赤血球ヘモグロビン変異体と同程度に疾患発生率の減少に寄与している。研究は、主要組織適合遺伝子複合体遺伝子の異常な多型は、主に感染性病原体による自然淘汰を通じて進化したことを示唆している。^{[引用が必要]}

抗原提示に関与するタンパク質をコードするHLA遺伝子座の多型は、マラリアの経過に影響を及ぼします。西アフリカでは、HLAクラスI抗原（HLA Bw53）とHLAクラスIIハプロタイプ（DRB1*13OZ-DQB1*0501）が、重症マラリアに対する防御と独立して関連しています。^[60]しかし、HLA相関は、地理的な場所によって異なる多型マラリア原虫の遺伝子構成に応じて異なります。^{[61] [62]}

いくつかの研究では、胎児ヘモグロビン（HbF）レベルが高いと、遺伝性胎児ヘモグロビン持続症の成人において熱帯マラリアに対するある程度の防御効果があることが示唆されている。^[63]

進化生物学者JBS ハルデインは、マラリアと遺伝病の関係について仮説を初めて提唱した人物である。彼は 1948 年にストックホルムで開催された第 8 回国際遺伝学会議で「ヒト遺伝子の変異率」というテーマで初めてこの仮説を発表した。^[64]彼は 1949 年に発表した技術論文でこの仮説を公式化し、予言的な発言をした。「貧血のヘテロ接合体の小体は正常より小さく、低張液に対してより耐性がある。マラリアを引き起こす胞子虫による攻撃に対してもより耐性があると考えられる。」^[65]これは「ハルデインのマラリア仮説」、または簡潔に「マラリア仮説」として知られるようになった。^[66]

2002年に発表された、ビクトリア湖の近くに住む1022人のケニアの子供たちのコホートに関する詳細な研究は、この予測を裏付けました。 ^[67]多くのSSの子供たちは、それでも1歳になる前に亡くなりました。2〜16か月の間、ASの子供の死亡率はAAの子供の死亡率よりも大幅に低いことがわかりました。このよく管理された調査は、人間の集団における病気を通じた自然淘汰の継続的な作用を示しています。^[要出典]

ゲノムワイド関連解析（GWA）と高解像度関連マッピングは、感染症やその他の疾患に対する抵抗力の遺伝を確立するための強力な方法です。アフリカ人における重症熱帯マラリアとGWAの関連性に関する2つの独立した予備解析が行われており、1つはマラリア原虫コンソーシアムがガンビア人を対象に、もう1つはロルフ・ホルストマン（ベルンハルト・ノヒト熱帯医学研究所、ハンブルク）と彼の同僚がガーナ人を対象に実施しました。どちらの場合も、ゲノムワイドな有意性に達した唯一の関連性シグナルは、ヘモグロビンのβ鎖をコードするHBB遺伝子座位であり、これはHbSでは異常です。^[68]これは、HbSが熱帯マラリアに対する生来の抵抗力を付与する唯一の遺伝子であることを意味するものではありません。アフリカ人集団では連鎖不平衡のレベルが低いため、GWAで検出するのが難しい、より控えめな効果を発揮するそのような遺伝子が多数存在する可能性があります。しかし、2 つの集団における同じ GWA の関連性は、ファルシパルムマラリアに対する最も強い自然抵抗力を付与する単一の遺伝子が HbS をコードする遺伝子であることを示す強力な証拠です。^{[引用が必要]}

マラリア淘汰が激しいアフリカ地域での異なる遺伝子型の適応度は、1954年にアンソニー・アリソンによって推定された。 ^{[69]ウガンダ西部のセムリキ森林地帯に住む}バアンバ族では、鎌状赤血球ヘテロ接合体（AS）の頻度は40％で、これは鎌状赤血球遺伝子の頻度が0.255であり、出生児の6.5％がSSホモ接合体であることを意味する。^{[注 2]} 現代の治療法が利用可能になるまで、SSホモ接合体の4分の3が繁殖できなかったと仮定するのは妥当である。この鎌状赤血球遺伝子の損失を相殺するには、 1世代あたり遺伝子あたり1：10.2の突然変異率が必要である。これは、ショウジョウバエや他の生物で測定された突然変異率の約1000倍であり、アフリカ人の鎌状赤血球遺伝子座で記録された値よりもはるかに高い。^[70]多型性のバランスをとるために、アンソニー・アリソンは、ASヘテロ接合体の適応度は正常ホモ接合体の1.26倍でなければならないと推定した。その後の生存率の分析でも、場所によって多少の違いはあるものの、同様の結果が得られている。ガンビアでは、ASヘテロ接合体はP. falciparum関連の重篤な貧血と脳マラリアに対して90%の防御力があると推定されたが、^[60]ケニアのルオ族では、ASヘテロ接合体は重篤なマラリア性貧血に対して60%の防御力があると推定された。^{[67]これらの違いは、地域や季節によって異なる}P. falciparumマラリアの伝染の強さを反映しているため、適応度の計算も異なる。多くのアフリカの集団では、ASの頻度は約20%であり、正常なヘモグロビンを持つ集団よりも10%程度の適応度が優れているだけで、安定した多型性を生み出すのに十分である。^[要出典]

• アクチン、アンクリン、スペクトリン– 細胞の細胞質内の細胞骨格の足場を構成する主要なタンパク質
• 好気性– エネルギー生産に酸素を使用する（嫌気性と比較）
• 対立遺伝子– 突然変異によって生じる遺伝子の2つ以上の代替形態のうちの1つ
• α鎖 / β鎖（ヘモグロビン） – ヘモグロビン分子のサブコンポーネント。2つのα鎖と2つのβ鎖が正常なヘモグロビン（HbA）を構成します。
• 肺胞– 肺胞、つまり肺にある小さな空気の袋に関連する
• アミノ酸– 人体のタンパク質のサブユニットである20種類の有機化合物のいずれか
• 同化作用- 生物における複雑な分子の単純な分子からの合成に関連する
• エネルギーの貯蔵とともに、建設的代謝（異化代謝と対照的）
• 嫌気性– 酸素を必要とせず、他の手段でエネルギーを生成するプロセスまたは反応を指します（好気性と対照的）
• 陰イオントランスポーター（有機） - 多数の内因性代謝産物と外因性有機陰イオンの分布と排泄に重要な役割を果たす分子
• 抗原– 単独で、またはより大きな分子（タンパク質など）と複合体を形成した後で免疫反応を誘発し、免疫システムの構成要素（抗体またはT細胞など）と結合することができる、体外の物質（免疫原またはハプテンなど）
• ATP（アデノシン三リン酸）は、細胞内でエネルギーを輸送するために使用される高エネルギーリン酸結合を含む有機分子です。
• 異化作用- 生体内の複雑な分子をより単純な分子に分解し、エネルギーを放出すること。破壊的な代謝（同化作用とは対照的）
• ケモカインは、細胞から分泌される小さなサイトカイン、またはシグナル伝達タンパク質のファミリーです。
• コドン– タンパク質合成中に次に追加するアミノ酸を指定する 3 つのヌクレオチドの配列
• 小体– 赤血球の旧称
• 細胞接着– 感染した赤血球は血管壁や非感染赤血球に付着することがある
• 細胞質– 細胞内にある透明なゼリー状の物質で、ほとんどが水です
• 素因– 特定の病状に罹りやすい傾向
• DNA – デオキシリボ核酸、ゲノムの遺伝物質
• ショウジョウバエ– 繁殖やゲノム操作が容易なため、遺伝子実験に使われるショウジョウバエの一種
• エンドサイトーシス– 被覆された液胞または小胞を介して固体または液体を細胞内に輸送すること
• 同族婚– 地元のコミュニティ、一族、または部族の範囲内でのみ結婚する習慣
• 内皮– 血管の薄い内面を指す
• 酵素– 通常の化学反応における触媒のように、細胞プロセスを促進するタンパク質
• 疫学– 集団内での病気の蔓延を研究する学問
• 赤血球– 赤血球。白血球とともに血液の細胞成分を構成する（白血球と対照的）
• 赤血球系– 赤血球、赤血球を指す
• 適応度（遺伝的） – 大まかに言えば、1つまたは複数の形質を伝播する傾向がある生殖の成功（自然選択を参照）
• ゲノム– （抽象的に）生物の遺伝可能なすべての形質。染色体によって表される
• 遺伝子型– 細胞、生物、または個体の遺伝的構成。通常は特定の形質を指す。
• 解糖– 酵素によるブドウ糖の分解、エネルギーの放出
• グリコフォリン– 赤血球の膜貫通タンパク質
• ハプロタイプ– 一緒に遺伝する傾向がある DNA 変異または多型の集合。
• Hb（HbC、HbE、HbSなど）ヘモグロビン（ヘモグロビン多型：ヘモグロビンC型、ヘモグロビンE型、
• ヘモグロビンS型
• 造血（幹細胞） – 他​​のすべての血液細胞を生み出す血液幹細胞
• ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1） - ヘモグロビンの鉄を含む非タンパク質部分であるヘムを分解する酵素
• ヘモグロビン– 赤血球中の鉄をベースとした有機分子で、酸素を運び、血液に赤い色を与えます。
• 溶血– 赤血球が破裂し、その内容物（細胞質）が周囲の体液（例：血漿）に放出される現象
• ヘテロ接合性– 特定の形質の遺伝子のコピーを1つだけ持つ
• ホモ接合体– 特定の形質の遺伝子の同一のコピーを両親から1つずつ受け継いで持つ
• 低張性- 接触している他の溶液よりも浸透圧が低い溶液のことを指し、特定の分子は、圧力が均等になるまで、浸透圧が高い領域から浸透圧が低い領域に移動します。
• in vitro – 試験管または他の実験容器内。通常は試験プロトコルに関して使用される。
• 生体内– 生きた人間（または動物）において、通常は試験プロトコルに関して使用される
• 白血球– 白血球は免疫系の一部であり、赤血球とともに血液の細胞成分を構成する（赤血球とは対照的）
• リガンド– 細胞外シグナル分子。細胞受容体に結合すると、細胞による反応を引き起こす。
• 遺伝子座（遺伝子または染色体） – 遺伝子または DNA 配列の特定の位置、または染色体上の位置
• マクロファージ– 異物や感染性微生物を摂取する免疫システムの一部である大きな白血球
• 主要組織適合遺伝子複合体（MHC） - 細胞の表面に存在するタンパク質で、免疫系が異物を認識するのを助ける。ヒト白血球抗原（HLA）システムとも呼ばれる。
• マイクロ RNA – タンパク質を生成するメッセンジャー RNA に結合して破壊することで、特定のタンパク質の生成を防ぐ細胞 RNA 断片。
• 微小血管– 非常に小さな血管
• ミトコンドリア– 細胞のエネルギー生成器官
• 突然変異– DNAの複製のエラーから生じる遺伝子の自発的な変化。通常、突然変異は遺伝性の突然変異、つまり配偶子の変化の文脈で言及されます。
• 自然選択– 遺伝形質が環境と相互作用する生物の差別的生殖成功に及ぼす影響に応じて、生物学的形質が集団内でより一般的になったり、より一般的でなくなったりする段階的なプロセス（適応度と密接に関連）
• ヌクレオチド– DNAやRNAなどの核酸のサブユニットである有機分子
• 核酸– 生体細胞内に存在する複雑な有機分子。特に DNA や RNA は、長い鎖状に連結した多数のヌクレオチドで構成されています。
• 酸素ラジカル– 酸素を含む反応性の高いイオンで、微生物や正常な組織に損傷を与える可能性があります。
• 病因– 病気の発症様式
• PCR – ポリメラーゼ連鎖反応。試験管内でDNAを複製し、その後の検査や分析に用いる酵素反応。
• 表現型– 生物の形態など、観察可能な特徴や特性の集合体
• マラリア原虫– マラリアを引き起こす原生動物微生物の一般的なタイプ（属）ですが、そのうちのごく一部だけがマラリアを引き起こします。
• 重合する– 複製されたサブユニットをより長い分子に結合すること（通常は合成材料を指すが、有機分子も含む）
• 多型性– あるものが複数の異なる形で現れること。例: ヘモグロビン (HbA、HbC など)
• ポリペプチド– タンパク質分子の一部を形成するアミノ酸の鎖
• 受容体（細胞表面） - 細胞と外界との間のコミュニケーションに関与する特殊な膜貫通タンパク質。受容体は、それに付着する特定のリガンドに反応します。
• 還元環境（細胞） - 還元環境とは、酸素やその他の酸化ガスや蒸気を除去することで酸化が防止される環境であり、水素、一酸化炭素、硫化水素など酸素が存在すると酸化するガスなどの活性還元ガスが含まれる場合があります。
• RNA – リボ核酸。すべての生体細胞に存在する核酸。主な役割は、タンパク質の合成を制御するためにDNAからの指示を運ぶメッセンジャーとして機能することです。
• 隔離（生物学） - 生物が環境から化合物または組織（赤血球など）を蓄積するプロセス
• 性連鎖性– 男性または女性の親のみが持つ遺伝子に関連する形質（常染色体性とは異なります）
• 胞子虫類–マラリアを引き起こすマラリア原虫を含む、厳密に寄生性の非運動性原生動物の大きなクラス
• TCA回路– トリカルボン酸回路は、細胞内の好気呼吸の重要な部分を形成する一連の酵素触媒化学反応です。
• 転座（細胞生物学） - 細胞の外側から内側（またはその逆）への分子の移動
• 膜貫通型– 細胞膜を越えて存在する、または発生する
• 静脈の – または静脈を指す
• 小胞– 細胞内の小さな細胞小器官で、脂肪膜に囲まれた液体で構成されている
• 毒性因子– 宿主の防御を破壊または回避することで、感染性物質が宿主内で複製および拡散することを可能にします。

• 適応免疫
• マラリアワクチン

• Dronamraju KR、Arese P (2006)マラリア：遺伝的および進化的側面、Springer、ベルリン、ISBN 0-387-28294-7 / ISBN 978-0-387-28294-7  
• フェイ FBK (2009)赤血球疾患におけるマラリア耐性または感受性、 Nova Science Publishers Inc、ニューヨーク。ISBN 9781606929438 

• ファビズム
• 異常ヘモグロビン症
• マラリアと赤血球