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グリコフォリン C ( GYPC ; CD236 / CD236R ;糖タンパク質ベータ;グリココネクチン; PAS-2 ' ) は、タンパク質 4.1 との相互作用を介して、赤血球の形状を維持し、膜の物質特性を調節する上で機能的に重要な役割を果たしています。さらに、タンパク質 4.1 が欠損した膜ではグリコフォリン C の含有量が減少することが以前に示されています。グリコフォリン C は赤血球の膜貫通タンパク質でもあり、マラリア原虫のタンパク質 PfEBP-2 (赤血球結合タンパク質 2 ; baebl ; EBA-140 )の受容体として機能します。
この抗原は、1960年に、この抗原を持たない3人の女性が妊娠に反応して抗Gea抗体を産生した際に発見されました。この抗原は、患者の1人であるゲルビッチ夫人にちなんで名付けられました。[ 1 ]翌年、このシステムにおける抗原の1つがユス夫人にちなんで名付けられた、関連性のある新しい抗原がユス夫人で発見されました。1972年には、この血液型の抗原に数値システムが導入されました。
グリコフォリンCとDは名前が似ているものの、染色体4q28-q31にコードされている他の3つのグリコフォリンとは無関係である。後者のタンパク質は密接に関連している。グリコフォリンAとグリコフォリンBはそれぞれ血液型MN抗原とSs抗原を運ぶ。赤血球1個あたり約225,000分子のGPCとGPDが存在する。[ 2 ]
当初、グリコフォリンCとDは遺伝子重複イベントの結果であると考えられていましたが、後に同じ遺伝子によってコードされていることが判明しました。グリコフォリンD（GPD）は、グリコフォリンCメッセンジャーRNAから、コドン30のインフレームAUGでのリーキー翻訳によって生成されます。グリコフォリンDは、グリコフォリンCの30番目から128番目の残基です。このリーキー翻訳は、ヒト特有の形質であるようです。[ 3 ]
グリコフォリン C (GPC) は 128 個のアミノ酸からなる単一のポリペプチド鎖であり、染色体 2の長腕 (2q14-q21) にある遺伝子によってコードされています。この遺伝子は 1989 年に Highらによって初めてクローニングされました[ 4 ] 。GPC遺伝子は13.5 キロ塩基対のDNA上に分布する 4 つのエクソンで構成されています。エクソン 1 は 1-16 番目の残基を、エクソン 2 は 17-35 番目の残基を、エクソン 3 は 36-63 番目の残基を、エクソン 4 は 64-128 番目の残基をコードしています。エクソン 2 と 3 は相同性が高く、ヌクレオチドの相違は 5% 未満です。これらのエクソンは、エクソン 3 の 3' 末端にある 9 個のアミノ酸の挿入によっても異なります。これらのエクソンを含む直接反復セグメントは 3.4 キロ塩基対の長さで、単一の祖先ドメインの最近の重複に由来する可能性があります。エクソン1、2およびエクソン3の大部分はN末端細胞外ドメインをコードし、エクソン3の残りの部分およびエクソン4は膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードする。
2つのアイソフォームが知られており、この遺伝子は腎臓、胸腺、胃、乳房、成人肝臓、赤血球など、さまざまな組織で発現している。非赤血球細胞株では、発現は赤血球よりも低く、タンパク質の糖鎖修飾も異なっている。赤血球では、グリコフォリンCは膜シアロ糖タンパク質の約4%を占める。O結合鎖の平均数は1分子あたり12個である。
この遺伝子は赤血球の発生初期、特に赤芽球バースト形成単位と赤芽球コロニー形成単位で発現します。ヒト赤芽球由来のmRNAは約1.4キロベースの長さで、赤芽球細胞における転写開始部位は開始コドンの5'側1050塩基対にマッピングされています。発生初期、ケル抗原、Rh関連糖タンパク質、グリコフォリンAバンド3、Rh抗原、グリコフォリンBよりも前に発現します。 [ 5 ]
メラニン細胞では、グリコフォリンC遺伝子の発現はMITFによって制御される可能性がある。[ 6 ]
GPCは赤血球内で過剰に合成され、膜含有量はバンド4.1（タンパク質4.1）によって調節されているようです。グリコフォリンCの調節に関する追加データはこちらにあります。
ヒト上科におけるこの遺伝子の研究において、ヒトに特有の2つの発見が明らかになった。(1) 加速進化のみによって引き起こされると思われる種間の非同義置換の過剰、および (2) 単一の GYPC 遺伝子が GPC および GPD タンパク質の両方をコードできる能力。[ 3 ]この原因は不明であるが、これらの発見はマラリア原虫 (Plasmodium falciparum )の感染の結果である可能性が示唆されている。
SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動による赤血球膜の分離と過ヨウ素酸シッフ染色（PAS染色）により、4種類のグリコフォリンが同定された。これらは膜中に存在する量が多い順にグリコフォリンA、B、C、Dと命名され、グリコフォリンAが最も多く、グリコフォリンDが最も少ない。5番目のグリコフォリンEはヒトゲノム内で同定されているが、通常のゲル染色では容易に検出できない。グリコフォリンは、赤血球膜タンパク質全体の約2%を占める。紛らわしいことに、これらのタンパク質は異なる名称でも知られているが、おそらくグリコフォリンという名称が最もよく知られている。
グリコフォリン C は 1978 年に初めて単離されました。[ 7 ]グリコフォリン C と D は、PAS 陽性物質の 4% と 1% を占めるマイナーなシアロ糖タンパク質で、それぞれ約 2.0 コピーと 0.5 × 10 5コピー/細胞で存在します。ポリアクリルイミドゲルでは、グリコフォリン C の見かけの分子量は 32 キロダルトン (32 kDa) です。その構造は他のグリコフォリンと同様で、高度に糖鎖修飾された細胞外ドメイン (残基 1-58)、膜貫通ドメイン (残基 59-81)、および細胞内ドメイン (残基 82-128) から構成されています。赤血球中に存在するグリコフォリン C の約 90% は細胞骨格に結合しており、残りの 10% は膜内を自由に移動します。
グリコフォリンDの見かけの分子量は23kDaである。このタンパク質は平均して1分子あたり6個のO結合オリゴ糖を持つ。
赤血球内では、バンド4.1（80 kDaのタンパク質）およびp55（パルミトイル化された末梢膜リン酸化タンパク質であり、膜結合型グアニル酸キナーゼファミリーの一員）と相互作用して、赤血球の形状と安定性に重要な三者複合体を形成する。赤血球スペクトリン-アクチン細胞骨格と脂質二重層との主要な結合部位は、グリコフォリンCとバンド3である。バンド4.1およびp55との相互作用は、バンド4.1のN末端30 kDaドメインが、グリコフォリンCの細胞質ドメイン内の16アミノ酸セグメント（82-98番目の残基：グリコフォリンDの61-77番目の残基）およびp55の正電荷を帯びた39アミノ酸モチーフに結合することによって媒介される。[ 8 ]タンパク質4.1の大部分はグリコフォリンCに結合している。グリコフォリンCとバンド4.1の相互作用の強さは6.9マイクロニュートン/メートルと推定されており、これはタンパク質間相互作用の典型的な値である。
グリコフォリンCは通常、赤血球膜内で振動運動を示します。これは、バンド3の変異による赤血球の疾患である東南アジア卵形赤血球症では減少します。 [ 9 ]
これらのグリコフォリンは、輸血医学において重要な11の抗原、すなわちゲルビッヒ抗原（Ge2、Ge3、Ge4）、ユセフ抗原（Yus）、ウェッブ抗原（WbまたはGe5）、ダッチ抗原（Dh(a)またはGe8）、リーチ抗原、ルイスII抗原（Ls(a)またはGe6）、アホネン抗原（An(a)またはGe7）、GEPL抗原（Ge10*）、GEAT抗原（Ge11*）、GETI抗原（Ge12*）と関連している。そのうち6つは高頻度（Ge2、Ge3、Ge4、Ge10*、Ge11*、Ge12*）であり、5つは低頻度（Wb、Ls(a)、An(a)、Dh(a)およびGe9）である。[ 10 ]
グリコフォリンCとDはゲルビッチ（Ge）抗原をコードしている。Ge-1からGe-4までの4つの対立遺伝子が存在する。Ge抗原陰性には、Ge-1,-2,-3（リーチ表現型）、Ge-2,-3、Ge-2,+3の3つのタイプが知られている。2つの反復ドメイン間の不均等交叉によって生じたと考えられる、遺伝子内の3.4キロ塩基対の欠失が、Ge-2,-3遺伝子型の形成に関与している。欠失の切断点はイントロン2と3内にあり、エクソン3の欠失を引き起こす。この変異遺伝子は、 300ヌクレオチドを超える連続したオープンリーディングフレームを持つメッセンジャーRNAとして転写され、 Ge-2,-3赤血球に存在するシアロ糖タンパク質に翻訳される。グリコフォリンC遺伝子内の2番目の3.4キロ塩基対の欠失は、同様のメカニズムによってエクソン2のみを除去し、Ge-2,+3赤血球に見られる異常な糖タンパク質をコードする変異遺伝子を生成する。
Ge2 エピトープはグリコフォリン D にのみ抗原性があり、グリコフォリン C では隠れた抗原です。エクソン 2 内に位置し、トリプシンとパパインには感受性がありますが、キモトリプシンとプロナーゼには耐性があります。Ge3 エピトープはエクソン 3 にコードされています。トリプシンには感受性がありますが、キモトリプシン、パパイン、プロナーゼには耐性があります。グリコフォリン C のアミノ酸 42-50 (グリコフォリン D の残基 21-49) の間にあると考えられています。Ge4 はグリコフォリン C の最初の 21 アミノ酸内に位置しています。トリプシン、パパイン、プロナーゼ、ノイラミニダーゼに感受性があります。
比較的まれなリーチ表現型は、エクソン3と4の欠失、またはグリコフォリンC遺伝子の早期終止コドンを引き起こすフレームシフト変異のいずれかに起因し、この表現型を持つ人はマラリア原虫（ Plasmodium falciparum ）の侵入に対する感受性が低い（対照群の約60%）。このような人は遺伝性楕円赤血球症と呼ばれる疾患のサブタイプである。異常な形状の細胞は楕円赤血球またはラクダ様細胞として知られている。この表現型の基礎はTelenらによって最初に報告された[ 11 ] 。表現型はGe:-2,-3,-4である。
ユセフ（ユス）表現型は、エクソン2に対応する57塩基対の欠失によって引き起こされる。この抗原はGPCユスとして知られている。
グリコフォリン C の変異は、西欧世界のほとんどの地域ではまれですが、マラリアが風土病となっている地域ではより一般的です。メラネシアでは、世界の他のどの地域よりも高い割合の人々がゲルビッチ陰性です (46.5%)。パプアニューギニアのウォセラ (東セピック州) とリクスル (マダン州) の集団におけるエクソン 3 欠失によって引き起こされるゲルビッチ陰性表現型の発生率は、それぞれ 0.463 と 0.176 です。[ 12 ]
稀なWebb（Wb）抗原（約1000人のドナーに1人）は、1963年にオーストラリアで初めて記述されたもので、グリコフォリンCのグリコシル化の変化の結果である。ヌクレオチド23でのAからGへの置換により、通常のセリン残基の代わりにアスパラギン残基が生じ、結果としてグリコシル化が失われる。[ 13 ]この抗原はGPC Wbとして知られている。
希少な Duch (Dh) 抗原は、デンマークのオーフスで (1968 年) 発見され、グリコフォリンC 上にも存在します。これは、ヌクレオチド40でのC から T への置換により、ロイシンがフェニルアラニンに置き換わったことが原因です。[ 14 ]この抗原はトリプシンに感受性がありますが、キモトリプシンと Endo F には耐性があります。[ 15 ]
Lewis II (Ls(a); Ge-6) 抗原は、祖先 GPC 遺伝子に 84 ヌクレオチドの挿入配列を持ち、この挿入配列はエクソン 3 の全配列に相当します。[ 16 ]この抗原には、Ge3 エピトープを持つ β Ls(a) と、Ge2 エピトープと Ge3 エピトープの両方を持つ γ Ls(a) の 2 つのサブタイプが知られています。この抗原は Rs(a) 抗原としても知られています。[ 17 ]
アホネン（アナ）抗原は1972年に初めて報告された。[ 18 ] この抗原はグリコフォリンD上に存在し、1968年5月5日に大動脈瘤修復術後の血液交差適合試験中にフィンランド人男性で発見された。フィンランドでは、この抗原の発生率は10,000人のドナー中6人であった。スウェーデンでは、発生率は3,266人のドナー中2人であった。この抗原の起源の分子基盤はエクソン2内にあり、コドン67（塩基位置199）のG→T置換によりアラニンがセリン残基に変換される。このエピトープはグリコフォリンC内に存在するが、そこでは隠蔽抗原である。グリコフォリンDでは、N末端が切断されているためのみ抗原性を示す。
重複したエクソン2は、日本人献血者（約2/10,000）でも報告されている。この変異は新しい抗原とは関連付けられていない。[ 19 ]
ゲルビッヒ抗原に対する抗体は、輸血反応や新生児の軽度溶血性疾患との関連が指摘されている。他の研究では、自然発生的な抗Ge抗体が発見されており、臨床的に意義はないと考えられている。Ge抗原に対する免疫寛容が示唆されている。
ゲルビッチ抗原の患者ケアにおける臨床検査は、公表されている最低限の品質および運用要件に従っており、[ 20 ]他の認識されている血液型システムの赤血球遺伝子型判定と同様である。分子分析により、赤血球膜上のゲルビッチ抗原の発現に影響を与える可能性のある遺伝子変異体（対立遺伝子）を特定することができる。
グリコフォリンCの高発現は、中国人集団における急性リンパ性白血病の予後不良と関連付けられている。[ 21 ]
グリコフォリン C は、マラリア原虫 (Plasmodium falciparum ) のタンパク質赤血球結合抗原 140 (EBA140) の受容体です。[ 22 ]この相互作用は、赤血球への主要な侵入経路を媒介します。このタンパク質を欠く赤血球がP. falciparumの侵入に対して部分的に抵抗性を示すことは、1982 年に初めて指摘されました。[ 23 ]パプアニューギニアの住民にゲルビッチ抗原が欠如していることは、1989 年に指摘されました。[ 24 ]
インフルエンザA型とB型はグリコフォリンCに結合する。[ 25 ]