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| 熱帯熱マラリア原虫 | |
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| 熱帯熱マラリア原虫の大生殖母細胞（左）と小生殖母細胞（右） | |
科学的分類 
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| ドメイン： | 真核生物 |
| クレード: | 発汗抑制剤 |
| クレード: | ロシア |
| クレード: | アルベオラータ |
| 門: | アピコンプレックス |
| クラス： | トリカブト類 |
| 注文： | ヘモスポロリダ |
| 家族： | マラリア原虫 |
| 属: | マラリア原虫 |
| 種： | 熱帯マラリア原虫
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| 二名法名 | |
| 熱帯熱マラリア原虫 （ウェルチ、1897年）
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| 同義語[1] | |
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熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）は、ヒトに寄生する単細胞原生 動物であり、ヒトにマラリアを引き起こす熱帯熱マラリア原虫の中で最も致命的な種である。[2] この寄生虫はメスのハマダラカに刺されることで感染し、マラリア最も危険な形態である熱帯熱マラリアを引き起こす。マラリア症例の約50％を占める。 [3] [4]そのため、熱帯熱マラリア原虫はヒトに最も致命的な寄生虫とみなされている。また、血液がん（バーキットリンパ腫）の発症にも関連しており、グループ2A（可能性が高い）発がん物質に分類されている。
この種は、約1万年前にゴリラに生息していたマラリア原虫ラベラニアに由来する。[5] [6]アルフォンス・ラヴェランは1880年に初めてこの原虫を特定し、オシラリア・マラリアエと命名した。ロナルド・ロスは1897年に蚊による感染を発見した。ジョバンニ・バッティスタ・グラッシは1898年にメスのハマダラカから人間への完全な感染を解明した。1897年、ウィリアム・H・ウェルチは、マラリア原虫にPlasmodium falciparumという名前をつけ、 1954年にICZNが正式に採用した。P. falciparumはそのライフサイクル中にいくつかの異なる形態をとる。人間に感染する段階は、蚊の唾液腺からのスポロゾイトである。スポロゾイトは肝臓で成長して増殖し、メロゾイトになる。これらのメロゾイトは赤血球に侵入して栄養体、分裂体、配偶子母細胞を形成し、その過程でマラリアの症状が発現します。蚊の体内で配偶子母細胞は有性生殖を経て接合子となり、接合子は卵母細胞になります。卵母細胞は卵母細胞を形成し、そこからスポロゾイトが形成されます。
2022年には、世界中で約2億4900万件のマラリア症例が発生し、推定60万8000人が死亡し、その80%が5歳以下でした。[7]マラリアによる死亡のほぼすべては熱帯熱マラリア（Plasmodium falciparum）によって引き起こされ、その95%はアフリカで発生しています。サハラ以南のアフリカでは、症例のほぼ100%が熱帯熱マラリア（Plasmodium falciparum）によるものでしたが、マラリアが風土病となっている他のほとんどの地域では、より毒性の弱い他のマラリア原虫種が優勢です。[8]
歴史
熱帯マラリアは古代ギリシャ人にはよく知られており、彼らはこれをπυρετός ( pyretós )「熱」と呼んでいた。[9] ヒポクラテス(紀元前460年頃 - 紀元前370年頃)は三日熱と四日熱についていくつかの記述を残している。[10]この病気は古代エジプトとローマの文明全体で流行していた。[11]この病気を「マラリア」と名付けたのはローマ人であり、マラは悪い、アリアは空気を意味し、彼らはこの病気が汚染された空気、つまり瘴気によって広がると信じていた。[10] [12]
発見
ドイツの医師、ヨハン・フリードリヒ・メッケルが、熱帯マラリア原虫を初めて見たに違いないが、それが何であるかは知らなかった。1847年、彼はマラリアで死亡した患者の血液と脾臓から黒い色素顆粒が存在すると報告した。フランス軍の医師、シャルル・ルイ・アルフォンス・ラヴェランは、ボーン病院（現在のアルジェリアのアンナバ）に勤務していた1880年、この寄生虫がマラリアの原因病原体であると正しく特定した。彼はパリのフランス医学アカデミーでこの発見を発表し、 1881年にランセット誌に発表した。彼はこの寄生虫にオシラリア・マラリアエという学名を付けた。[12]しかし、彼の発見は懐疑的に受け止められた。主な理由は、その頃までに、テオドール・アルブレヒト・エドウィン・クレブスやコラード・トンマージ・クルデリなどの一流の医師が、マラリアの病原体として細菌（彼らはバチルス・マラリアと呼んだ）を発見したと主張していたからである。ラヴェランの発見は、カミッロ・ゴルジがより優れた顕微鏡と染色技術を使用して寄生虫を確認した5年後に初めて広く受け入れられた。ラヴェランはこの研究により1907年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。1900年、イタリアの動物学者ジョヴァンニ・バッティスタ・グラッシは、患者の発熱のタイミングに基づいてマラリア原虫の種を分類した。悪性三日熱マラリアはラベラニア・マラリア（現在の熱帯熱マラリア原虫）によって、良性三日熱マラリアは三日熱マラリア（現在の三日熱マラリア原虫）によって、四日熱マラリアは三日熱マラリア原虫（現在の四日熱マラリア原虫）によって引き起こされた。[13]
イギリス人医師パトリック・マンソンは1894年に蚊マラリア説を提唱した。それまでは、マラリア原虫はギリシャ語で汚染を意味する瘴気として空気中に拡散すると信じられていた。[12]インド医療サービスの同僚ロナルド・ロスはインドで働きながらこの説を立証した。ロスは1897年にマラリア原虫が特定の蚊に生息することを発見した。翌年、ロスは鳥類のマラリア原虫が蚊によって鳥から鳥へと伝染することを実証した。同じ頃、グラッシは熱帯マラリア原虫がメスのハマダラカ（彼の場合はハマダラカ）によってのみヒトに伝染することを実証した。[ 14 ]ロス、マンソン、グラッシは1902年にノーベル生理学・医学賞にノミネートされた。物議を醸した状況下で、ロスだけが受賞者に選ばれた。[15]
分類学については長い議論があった。国際動物命名委員会が二名法のPlasmodium falciparum を正式に承認したのは 1954 年になってからだった。[16]有効な属Plasmodium は1885 年にイタリアの医師Ettore MarchiafavaとAngelo Celliによって作られた。ギリシャ語の「plasma」は「かび」または「形」を意味し、「oeidēs」は「見る」または「知る」を意味する。種小名は1897 年にアメリカの医師William Henry Welchによって導入された。 [17]これはラテン語の「鎌」を意味するfalxと「他のものと同じまたは同等」を意味するparumに由来している。 [16]
起源と進化
現在、熱帯熱マラリア原虫は、西アフリカのゴリラに生息するラベラニア（類人猿に見られるマラリア原虫の亜属）から進化したものと一般に認められている。 [18] [19]遺伝的多様性から、ヒト原生動物は約1万年前に出現したことが示唆されている。[5] [6]熱帯熱マラリア原虫に最も近い種は、ミトコンドリア、アピコプラスト、核DNA配列によって裏付けられているゴリラの寄生虫、熱帯熱マラリア原虫プラエファルシパルムである。 [20] [21] [22]これら2種は、以前は熱帯熱マラリア原虫に最も近いと考えられていたチンパンジーの寄生虫、熱帯熱マラリア原虫レイチェノウィと近縁である。 熱帯熱マラリア原虫はかつては鳥類の寄生虫に由来すると考えられていたこともあった。[23]
熱帯マラリア原虫（ Plasmodium praefalciparumを含む）のゲノム内の遺伝的多型のレベルは、類人猿に感染する近縁種のマラリア原虫（Plasmodium praefalciparum を含む）と比較して極めて低い。 [ 24 ] [ 20 ]これは、熱帯マラリア原虫がヒトに感染するようになったのは最近のことであり、単一の熱帯マラリア原虫株がヒトに感染する能力を獲得したことを示している。[20]熱帯マラリア原虫の遺伝情報は、農業革命と一致する最近の拡大を示している。粗放農業の発展により繁殖地が増えて蚊の個体密度が増加し、それが熱帯マラリア原虫の進化と拡大の引き金となった可能性がある。[25]
構造
熱帯熱マラリア原虫は固定した構造を持たず、生活環の過程で継続的に変化します。スポロゾイトは紡錘形で長さ 10～15 μm です。肝臓で直径 30～70 μm の卵形のシゾントに成長します。各シゾントは長さ約 1.5 μm、直径約 1 μm のメロゾイトを生成します。赤血球内でメロゾイトはリング状の構造を形成し、栄養体になります。栄養体はヘモグロビンを食べて、ヘモゾインと呼ばれる顆粒状の色素を形成します。熱帯熱マラリア原虫の他の種の配偶子母細胞とは異なり、熱帯熱マラリア原虫の配偶子母細胞は細長く三日月形をしており、これによって識別されることがあります。成熟した配偶子母細胞は長さ 8～12 μm、幅 3～6 μm です。オーキネートも細長く、長さは約18～24μmです。オーシストは丸みを帯びており、直径は最大80μmまで成長します。[26]血液塗抹標本の顕微鏡検査では、末梢血中に存在する初期（リング状）の栄養体と配偶子母細胞のみが明らかになります。成熟した栄養体または分裂体は、通常、組織内に隔離されているため、末梢血塗抹標本中に見られます。時折、赤血球表面にかすかなコンマ形の赤い点が見られます。これらの点はマウラー裂であり、栄養素の摂取と免疫回避プロセスに不可欠なタンパク質と酵素を生成する分泌器官です。[27]
頂端複合体は、実際には細胞小器官の組み合わせであり、重要な構造である。これには、移動性、接着、宿主細胞への侵入、寄生胞形成に不可欠な、ロプトリーとミクロネームと呼ばれる分泌細胞小器官が含まれる。[28]アピコンプレックス類として、植物の葉緑体に似たプラスチド、アピコプラストを抱えている。これは、真核藻類を飲み込む（または侵入する）ことで獲得したものと考えられ、藻類のプラスチドを4つの膜で包まれた独特の細胞小器官として保持している。アピコプラストは、脂質や他のいくつかの化合物の合成に関与しており、魅力的な薬物ターゲットとなっている。感染の無性血液段階では、アピコプラストの重要な機能は、MEP（非メバロン酸）経路を介してイソプレノイドの前駆体であるイソペンテニルピロリン酸（IPP）とジメチルアリルピロリン酸（DMAPP）を生成することである。[29]
ゲノム
1995年にマラリアゲノムプロジェクトが立ち上げられ、熱帯マラリア原虫のゲノムを解読した。ミトコンドリアのゲノムは1995年に、非光合成性色素体であるアピコプラストのゲノムは1996年に発表され、 [30]最初の核染色体（染色体2）の配列は1998年に発表された。染色体3の配列は1999年に発表され、ゲノム全体は2002年10月3日に発表された。[31]およそ24メガベースのゲノムは、ATが非常に多く（約80%）、14の染色体に分かれている。5,300を超える遺伝子が記述された。抗原変異に関与する多くの遺伝子は、染色体のサブテロメア領域に位置している。これらは、 var、rif、stevorの各ファミリーに分類される。ゲノム内には、59個のvar、149個のrif、28個のstevor遺伝子のほか、多数の疑似遺伝子と切断遺伝子が存在する。予測される核コード化タンパク質の551個、つまり約10%がアピコプラストを標的とし、プロテオームの4.7%がミトコンドリアを標的としていると推定されている。[31]
ライフサイクル
人間は無性生殖が行われる中間宿主であり、メスのハマダラカは有性生殖段階を宿す終宿主である。[32]
人間の場合
ヒトへの感染は、感染した雌のハマダラカに刺されることから始まります。ハマダラカ には約460種あり、そのうち70種以上が熱帯マラリア原虫を媒介します。[33] ハマダラカは、特にアフリカで最もよく知られ、最も蔓延している媒介蚊の1つです。[34]
感染段階のスポロゾイトは、蚊の口吻を通して唾液腺から放出され、吸血中に皮膚から侵入する。[35]蚊の唾液には、血液凝固を阻害し、痛みの反応を抑制する抗止血酵素と抗炎症酵素が含まれている。通常、感染した蚊に刺されるたびに20～200個のスポロゾイトが含まれる。[28]スポロゾイトの一部は肝細胞に侵入する。[36]スポロゾイトは、その細胞膜の下にあるアクチンとミオシンというタンパク質でできたモーターによって駆動され、滑走しながら血流中を移動する。[37]
肝期または外赤血球分裂性
肝細胞に侵入すると、寄生虫は頂端複合体と表面被膜を失い、栄養体へと変化する。肝細胞の寄生胞内で、寄生虫は13～14回の有糸分裂を経て、分裂体と呼ばれる合胞体細胞（コエノサイト）を生成する。このプロセスは分裂生殖と呼ばれる。分裂体には数万個の核が含まれる。分裂体の表面からは、メロゾイトと呼ばれる半数体（1n）の娘細胞が数万個出現する。肝臓段階では最大9万個のメロゾイトが生成され、[38]最終的にメロソームと呼ばれる寄生虫の詰まった小胞で血流に放出される。[39]
血液期または赤血球分裂性
メロゾイトはアピコンプレックスの侵入器官（アピカル複合体、ペリクル、表面コート）を使用して宿主の赤血球を認識し、侵入する。メロゾイトは最初にランダムな向きで赤血球に結合し、次にアピカル複合体が赤血球膜に近づくように向きを変える。寄生虫は寄生胞を形成し、赤血球内で発育できるようにする。 [ 40]この感染サイクルは非常に同期しており、血液中のほぼすべての寄生虫が同じ発育段階にある。この正確な時計機構は、ヒト宿主自身の概日リズムに依存していることがわかっている。[41]
赤血球内では、寄生虫の代謝はヘモグロビンの消化に依存している。発熱、貧血、神経障害などのマラリアの臨床症状は血液段階で現れる。[36]
寄生虫は赤血球の形態を変え、赤血球膜に突起を生じさせる。感染した赤血球は、心臓、肝臓、脳など、さまざまな人体の組織や臓器に閉じ込められることが多い。これは、寄生虫由来の細胞表面タンパク質が赤血球膜に存在することによって引き起こされ、これらのタンパク質が人体の細胞上の受容体に結合する。脳に閉じ込められると、脳マラリアという非常に重篤な病気を引き起こし、患者の死亡率を高める。[42]
栄養体
赤血球に侵入した後、寄生虫は侵入に特有の器官（頂端複合体と表面被覆）を失い、寄生胞内に位置する円形の栄養体に脱分化します。栄養体は赤血球のヘモグロビンを餌とし、そのタンパク質を消化し、残りのヘムを（生体結晶化によって）不溶性で化学的に不活性なβヘマチン結晶（ヘモゾイン）に変換します。[43] [44]若い栄養体（染色された血液塗抹標本上の形態から「リング」段階とも呼ばれます）は、増殖する前に大幅に成長します。[45]
シゾント
シゾント段階では、寄生虫は DNA を複数回複製し、複数の有糸分裂が非同期的に発生します。[46] [47]赤血球における細胞分裂と増殖は、赤血球分裂増殖と呼ばれます。各シゾントは 16～18 個のメロゾイトを形成します。[45]赤血球はメロゾイトによって破裂します。解放されたメロゾイトは新鮮な赤血球に侵入します。自由になったメロゾイトは、別の赤血球に入るまで約 60 秒間血流中にあります。[40]
1回の完全な赤血球分裂の持続時間は約48時間です。これにより、感染した赤血球の同時破裂に対応して、発熱や悪寒などの熱帯マラリアの特徴的な臨床症状が発生します。[48]
配偶子母細胞
一部のメロゾイトは性的な形態、つまり雄と雌の配偶子母細胞に分化する。これらの配偶子母細胞は配偶子母細胞形成と呼ばれる過程を経て、約7～15日かけて完全に成熟する。その後、雌のハマダラカが吸血中にこれらを体内に取り込む。 [49]
潜伏期間
感染による症状の発現までの時間（潜伏期間と呼ばれる）は、マラリア原虫の中では熱帯マラリア原虫が最も短い。平均潜伏期間は11日であるが[48]、9日から30日までの範囲である。まれに、2年、3年、さらには8年にも及ぶ長期潜伏期間が記録されている。[50]妊娠やHIVとの同時感染は、症状が遅れる重要な条件である。[51]寄生虫は感染後10日目（発症前期間）までに血液サンプルから検出される。[48]
蚊の場合
蚊の中腸内では、雌性配偶子の成熟過程で形態学的変化がわずかに起こり、より大きくなり球形になる。雄性配偶子母細胞は15分以内に急速な核分裂を起こし、鞭毛除去と呼ばれる過程によって8つの鞭毛のある 小配偶子を生成する。 [52]鞭毛のある小配偶子は雌性大配偶子と受精して接合子と呼ばれる二倍体細胞を生成する。接合子はその後、オーキネートに成長する。オーキネートは運動性細胞で、蚊の他の器官に侵入することができる。蚊の中腸の囲食膜を横切り、中腸上皮を横切る。上皮を通過すると、オーキネートは基底膜に入り、運動しないオーシストに定着する。数日間、オーシストは10～11回の細胞分裂を経て、数千の核を含む合胞体細胞（スポロブラスト）を形成する。スポロブラスト内で減数分裂が起こり、母細胞の表面にスポロゾイトと呼ばれる3,000以上の半数体娘細胞が生成される。 [53]未成熟のスポロゾイトはオーシストの壁を突き破って血リンパに入る。それらは蚊の唾液腺に移動し、そこでさらに成長してヒトに感染するようになる。[36]
植物二次代謝産物の熱帯マラリア原虫に対する影響
蚊は、生存や宿主の血液探索、産卵場所の探索などの他の生物学的プロセスに必要なエネルギーと栄養の主な源である糖分を得るために植物の蜜を漁ることが知られています。[54]研究者は最近、蚊が糖分源を非常に選択的に選択することを発見しました。[55]たとえば、ハマダラカは他の植物よりも特定の植物を好み、特に蚊の体内でマラリア原虫の発育と生存を妨げる化合物を含む植物を好みます。[56]この発見は、蚊のこの行動変化に何が影響しているのかを調べる機会を提供し、また、蚊が選択された植物を漁るときに何を摂取するのかを調べます。他の研究では、糖源といくつかの二次代謝物（例：リシニン）が、蚊がマラリア原虫を媒介する能力に対照的な影響を与えることが示されています。[57]
減数分裂
熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）は、ヒトの血液および肝臓内での生殖段階では半数体（染色体1セット）である。蚊がマラリア原虫に感染したヒト宿主から血液を摂取する際、この血液には半数体の微小配偶子と大配偶子が含まれることがある。このような配偶子は蚊の体内で融合して二倍体（2N）のマラリア原虫接合子を形成し、この寄生虫のライフサイクルで唯一の二倍体段階となる。 [58]接合子は染色体複製をもう1回繰り返してオーキネート（4N）を形成することができる（図：マラリア原虫のライフサイクルを参照）。接合子から分化したオーキネートは、蚊の中腸に侵入する移動性の高い段階である。オーキネートは2回の減数分裂を経て半数体のスポロゾイトを放出することができる（図を参照）。[58] スポロゾイトは細長い三日月形の侵入段階です。これらのスポロゾイトは蚊の唾液腺に移動し、蚊が血液を摂取したときにヒト宿主に侵入する可能性があります。その後、スポロゾイトはヒト宿主の肝臓に移動し、肝細胞に感染します。
減数分裂に利用されるマラリア原虫によってコードされる遺伝子のプロファイルは、他のよりよく研究されている生物の減数分裂に利用される遺伝子のプロファイルといくらか重複しているが、より異なっており、他の生物に見られる減数分裂過程のいくつかの要素が欠けている。[58]マラリア原虫の減数分裂中、他の生物と同様に相同染色体間で 組換えが起こる。
ヒトの免疫システムとの相互作用
免疫反応
実験条件下では、1匹のハマダラカは1回の刺咬で数百の熱帯マラリア原虫スポロゾイトを媒介することができるが、自然界ではその数は一般に80未満である。[59]スポロゾイトは直接血流に入ることはなく、皮膚内に2～3時間留まる。約15～20％のスポロゾイトがリンパ系に入り、そこで樹状細胞を活性化し、樹状細胞はそれらをTリンパ球（CD8 + T細胞）による破壊に送る。感染後48時間で、皮膚細胞につながるリンパ節でマラリア原虫特異的CD8 + T細胞が検出される。 [60]皮膚組織に残ったスポロゾイトのほとんどはその後自然免疫系によって殺される。スポロゾイトの糖タンパク質は特異的に肥満細胞を活性化する。肥満細胞はTNFαやMIP-2などのシグナル分子を産生し、好中球やマクロファージなどの細胞を食べる細胞（プロの食細胞）を活性化します。[61]
スポロゾイトのごく一部（0.5～5%）が血流に入り肝臓に入る。肝臓では、リンパから活性化したCD8+ T細胞がスポロゾイト周囲タンパク質（CSP）を介してスポロゾイトと結合する。[60]皮膚組織の樹状細胞によるT細胞への 抗原提示も重要なプロセスである。この段階から、寄生虫は免疫細胞の伝達を抑制するのに役立つさまざまなタンパク質を生成する。[62]感染の最中に赤血球（RBC）が破裂しても、免疫シグナルはマクロファージやナチュラルキラー細胞を活性化するほど強くない。[63]
免疫システムの回避
熱帯熱マラリア原虫は血流中に存在するとヒトの免疫系に容易に認識されるが、2,000以上の細胞膜抗原を産生することで免疫を逃れる。 [64]感染初期段階のスポロゾイトは肝細胞に結合するサーカムスポロゾイトタンパク質（CSP）を産生する。[65]肝細胞への結合と侵入は、トロンボスポンジン関連匿名タンパク質（TRAP）によって促進される。[66] TRAPおよびミクロネームからのその他の分泌タンパク質（細胞通過に必須のスポロゾイトミクロネームタンパク質1、SPECT1およびSPECT2を含む）により、スポロゾイトは血液中を移動し、免疫細胞を回避して肝細胞に侵入することができる。[67]
赤血球侵入の際、メロゾイトはメロゾイトキャップタンパク質1（MCP1）、頂端膜抗原1（AMA1）、赤血球結合抗原（EBA）、ミオシンAテールドメイン相互作用タンパク質（MTIP）、およびメロゾイト表面タンパク質（MSP）を放出する。[64]これらのMSPのうち、MSP1とMSP2は主に免疫細胞を回避する役割を担っている。[68] P. falciparumの毒性は赤血球膜タンパク質によって媒介され、赤血球内の分裂体と栄養体によって生成され、赤血球膜上に表示される。PfEMP1は最も重要であり、抗原と接着分子の両方の役割を果たすことができる。[69]
病原性
熱帯マラリアの臨床症状は、メロゾイトによる赤血球の破裂と破壊によって生じる。最も基本的な兆候は、発作と呼ばれる高熱である。発熱には、熱期、寒冷期、発汗期という特徴的なサイクルがある。[70]赤血球分裂はそれぞれ48時間、すなわち2日間のサイクルで起こるため、発熱症状は3日ごとに現れる。このため、この感染症は伝統的に三日熱（ラテン語で「3番目」を意味する語に由来）と呼ばれている。[71] [72]最も一般的な症状は、発熱（症例の92％以上）、悪寒（79％）、頭痛（70％）、発汗（64％）である。めまい、倦怠感、筋肉痛、腹痛、吐き気、嘔吐、軽い下痢、乾いた咳も一般的に伴う。心拍数の上昇、黄疸、顔面蒼白、起立性低血圧、肝臓腫大、脾臓腫大なども診断される。[48]
赤血球のヘモグロビンの消化によって生成される不溶性βヘマチン結晶、ヘモゾインは、体の臓器に影響を及ぼす主な因子です。血液毒素として作用するヘモゾインを含む赤血球は、マラリアに対する免疫反応中に食細胞によって攻撃されません。[73]食細胞は、赤血球の破裂後に遊離した遊離ヘモゾインを摂取することができ、それによって炎症反応の連鎖を開始し、発熱を増加させます。[74] [75]脾臓や肝臓などの体の臓器、腎臓や肺に沈着し、それらの肥大や変色を引き起こすのはヘモゾインです。[76] [77]このため、ヘモゾインはマラリア色素としても知られています。[78] [79]
定期的な発熱周期を示す他のマラリアとは異なり、ファルシパルムは48時間周期を示すものの、通常は不規則な発熱として現れる。この違いは、他のマラリア原虫には見られない、協調的な間隔なしに多数の赤血球に次々に侵入するPlasmodium falciparumのメロゾイトの能力によるものである。 [70]そのため、 Plasmodium falciparumは、悪性マラリア、複雑性マラリア、または重症マラリアと呼ばれる病態において、マラリアによるほぼすべての重篤なヒトの疾患および死亡の原因となっている。複雑性マラリアは、5歳未満の小児によく見られ、[48]妊婦にも時々発生する（特に妊娠関連マラリアと呼ばれる病態）。[80]女性は、最初の妊娠中に重症マラリアにかかりやすくなる。その後の妊娠では、感染した赤血球に現れる変異表面抗原に対する抗体レベルが上昇するため、重症マラリアに対する感受性は低下する。 [81]しかし、母親の免疫力が高まると、新生児のマラリアに対する感受性が高まります。[80]
熱帯マラリア原虫は隔離作用、つまり感染した赤血球の集団がクラスター化するプロセスを介して作用するが、これは他のマラリア原虫種では見られないものである。[82]成熟したシゾントは感染した赤血球の表面特性を変化させ、血管壁に付着させる（細胞接着）。これにより微小循環が閉塞し、脳マラリアでは脳など複数の臓器の機能不全を引き起こす。[83]
脳マラリアは、マラリア感染症の中で最も危険な状態であり、最も重篤な神経疾患である。WHOの定義によると、臨床症状は昏睡で示され、末梢血サンプル中のメロゾイトのレベルが高いことで診断される。[84] [85]これはマラリアの中で最も致命的な形態であり、あらゆる年代で年間20万人から100万人以上が死亡しているとされている。死亡者のほとんどは5歳未満の子供である。[86] [87]これは、メロゾイトが脳に侵入し、さまざまな程度の脳障害を引き起こす場合に発生する。死因は、メロゾイトによって引き起こされる炎症性サイトカイン産生と血管漏出による酸素欠乏（低酸素症）である。[88]生き残った人の中にも、神経障害、知的障害、行動障害などの持続的な病状が残る。その中でてんかんは最も一般的な病気であり、脳マラリアはアフリカの子供たちの後天性てんかんの主な原因です。[89]
再発と呼ばれる現象は、生存者にもしばしば見られる。[90]再発は抗マラリア薬が効いた後でも起こることがある。[91] [92]再発には数ヶ月から数年かかることもある。人によっては3年かかることもある。[93]まれに、10年以上かかることもある。[94] [95]妊婦にもよく見られる。[96] [97]
分布と疫学
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熱帯マラリア原虫は84か国で風土病となっており[99]、ヨーロッパを除くすべての大陸で見つかっています。歴史的にはほとんどのヨーロッパ諸国に存在していましたが、健康状態の改善により20世紀初頭には姿を消しました。[100]歴史的に熱帯マラリア原虫が蔓延していた唯一のヨーロッパの国であり、マラリアという名前もそこから来ているイタリアは、マラリア根絶国と宣言されていました。1947年、イタリア政府は国家マラリア根絶計画を開始し、その後DDTを使用した蚊対策キャンペーンが実施されました。[101] WHOは1970年にイタリアでマラリアが存在しないと宣言しました。[102]
2021年には世界中で2億4700万件のマラリア症例があり、推定61万9000人が死亡した。[99]この感染症はアフリカで最も蔓延しており、マラリアによる死亡者の94％がアフリカで発生している。最も影響を受けるのは5歳未満の子供で、マラリアによる死亡者の67％がこの年齢層で発生している。感染の80％がサハラ以南のアフリカ、7％が東南アジア、2％が東地中海で確認されている。ナイジェリアの発生率が最も高く、世界の症例全体の27％を占めている。アフリカ以外では、インドの発生率が最も高く、世界の負担の4.5％を占めている。ヨーロッパはマラリアのない地域と見なされている。歴史的に、この寄生虫とその病気はヨーロッパで最もよく知られていた。しかし、20世紀初頭からの殺虫剤散布、薬物療法、環境工学などの医療プログラムにより、1970年代には完全に根絶された。[103]約24億人が常に感染の危険にさらされていると推定されています。[104]
処理
歴史
1640年、フアン・デル・ベゴはキナの樹皮のチンキ剤をマラリア治療に初めて使用しました。ペルーとエクアドルの先住民は、それより以前から熱の治療に使用していました。トンプソン (1650) は、この「イエズス会の樹皮」をイギリスに持ち込みました。イギリスで最初に使用されたと記録されているのは、1656年にノーザンプトンのジョン・メトフォードによるものです。モートン(1696) は、マラリアの臨床像とキナによる治療について初めて詳細な説明を発表しました。ギーズ(1816) はキナの樹皮から結晶性キニーネを抽出する研究を行い、フランスのペルティエとカヴェントゥ(1820)は純粋なキニーネアルカロイドを抽出し、キニーネとシンコニンと名付けました。[105] [106]キニーネの全合成は1944年にアメリカの化学者RBウッドワードとWEドーリングによって達成された。ウッドワードは1965年にノーベル化学賞を受賞した。[107]
合成抗マラリア薬を作る試みは1891年に始まりました。 1933年に開発されたアタブリンは、第二次世界大戦中に太平洋地域で広く使用されましたが、副作用のために不評でした。[108] 1930年代後半、ドイツはクロロキンを開発し、北アフリカ戦線で使用されました。毛沢東はプロジェクト523と呼ばれる秘密の軍事プロジェクトを立ち上げ、ベトナム戦争での犠牲者を見て、中国の科学者に新しい抗マラリア薬を見つけるよう奨励しました。屠呦呦は1970年代に甘草（Artemisia annua ）からアルテミシニンを発見しました。この薬は1980年代後半から1990年代初頭にかけて西洋の科学者に知られるようになり、現在では標準的な治療薬となっています。屠は2015年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[109]
合併症のないマラリア
2010年のWHOガイドライン[110] によると、アルテミシニンをベースとした併用療法（ACT）は、ファルシパルム熱帯マラリア原虫による合併症のないマラリアに対する第一選択の 抗マラリア治療として推奨されています。WHOは、アルテメテル/ルメファントリン、アルテスネート/アモジアキン、アルテスネート/メフロキン、アルテスネート/スルファドキシン/ピリメタミン、ジヒドロアルテミシニン/ピペラキンなどの組み合わせを推奨しています。[110]
ACTの選択は、組み合わせの成分に対する耐性レベルに基づいて行われます。アルテミシニンとその誘導体は、単独療法には適していません。マラリア治療の第二選択薬として、初期治療が効かなかった場合、その地域で有効であることが知られている代替ACTが推奨されます。たとえば、アルテスネートとテトラサイクリンまたはドキシサイクリンまたはクリンダマイシンの併用、キニーネとテトラサイクリンまたはドキシサイクリンまたはクリンダマイシンの併用などです。これらの併用はいずれも7日間投与します。妊婦の場合、妊娠初期の第一選択薬として推奨されるのは、キニーネとクリンダマイシンの7日間です。[110]この治療が失敗した場合は、アルテスネートとクリンダマイシンの7日間の併用が適応となります。非流行国に帰国する旅行者には、アトバコン/プログアニル、アルテメテル/ルメファントリネニン、キニーネとドキシサイクリンまたはクリンダマイシンの併用が推奨されます。[110]
重度のマラリア
成人には、静脈内（IV）または筋肉内（IM）のアルテスネートが推奨されます。[110]非経口アルテスネートが入手できない場合は、キニーネが代替として許容されます。[110]
小児、特にアフリカのマラリア流行地域では、アルテスネートの静脈内または筋肉内投与、キニーネ（静脈内注入または筋肉内分割注射）、およびアルテメテルの筋肉内投与が推奨される。[110]
非経口抗マラリア薬は、患者が以前に経口薬を服用したかどうかに関係なく、最低24時間投与する必要があります。[110]その後は、ACTまたはキニーネとクリンダマイシンまたはドキシサイクリンの全コースを含む完全な治療が推奨されます。[110]
予防接種
RTS,Sは、臨床試験を経たマラリアワクチン候補の唯一のものである。[111]第3相試験（2011年から2016年に実施）の結果を分析したところ、有効性はかなり低く（年齢によって20～39％、5～17か月齢の乳児では最大50％）、このワクチンでは完全な予防と根絶にはつながらないことがわかった。[112]
2021年10月6日、世界保健機関はリスクのある子供たちにマラリア予防接種を推奨した。[113]
癌
国際がん研究機関（IARC）は、熱帯熱マラリア原虫によるマラリアをグループ2Aの発がん物質に分類しており、これはこの寄生虫がおそらくヒトに対して発がん性があることを意味する。[114]バーキットリンパ腫と呼ばれる血液細胞（リンパ球）の癌との関連は確立されている。バーキットリンパ腫は1958年にデニス・バーキットによってアフリカの子供たちから発見され、彼は後にこの癌は特定の感染症によるものである可能性が高いと推測した。1964年、癌細胞から発見者の名前にちなんでエプスタイン・バーウイルス（EBV）と呼ばれるウイルスが特定された。その後、このウイルスが直接の癌因子であることが証明され、現在はグループ1の発がん物質に分類されている。[115]
1989年、EBVがリンパ球の形質転換を引き起こすにはマラリアなどの他の感染が必要であることが認識されました。数年にわたるマラリアの効果的な治療により、バーキットリンパ腫の発生率が減少したことが報告されました。[116]その後25年間、熱帯熱マラリア原虫が果たす実際の役割は不明のままでした。EBVは、そのウイルスタンパク質（ EBNA-1、EBNA-2、LMP1、LMP2Aなどの抗原）を使用してリンパ球を癌化させることが知られていました。[117] [118] 2014年から、熱帯熱マラリア原虫がリンパ腫の発生に寄与していることが明らかになりました。熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球は、PfEMP1のCIDR1αドメインを介してBリンパ球に直接結合します。この結合によりToll様受容体（TLR7およびTLR10）が活性化され、リンパ球が継続的に活性化されて増殖および形質細胞への分化が起こり、 IgMおよびサイトカインの分泌が増加します。[119] これにより、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）と呼ばれる酵素が活性化され、EBVに感染したリンパ球のDNAに変異（二本鎖切断による）を引き起こす傾向があります。損傷したDNAは制御不能な複製を受け、細胞が癌化します。[120]
ヒトゲノムへの影響
熱帯マラリア原虫による死亡率と罹患率の高さは、ヒトゲノムに大きな選択圧を与えている。鎌状赤血球形質、サラセミア形質、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損、赤血球上のダフィー抗原の欠如など、いくつかの遺伝的要因がマラリア原虫感染に対するある程度の抵抗力を与えている。 [121] [122]南ローデシア（現ジンバブエ）で働いていた医師EAビートは、 1948年に鎌状赤血球症がマラリア感染率の低下と関連していることを観察していた。 [123]この示唆は1948年にJBSハルデンによって繰り返され、サラセミアが同様の保護を提供する可能性があると示唆した。[124]この仮説はその後確認され、ヘモグロビンE [125]とヘモグロビンC [126]にまで拡大された。
参照
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さらに読む
- コロンビアの科学者が熱帯熱マラリア原虫を検出するための計算ツールを開発（スペイン語）
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外部リンク
Scholia にはPlasmodium falciparumのトピックプロファイルがあります。
- CDC のマラリア種情報
- 医学寄生虫学のウェブアトラス
- 生命百科事典における種のプロフィール
- UniProt の分類学
- マラリア対策科学者のプロフィール
- ウェルカムトラストサンガー研究所のゲノム情報
- PlasmoDB: マラリア原虫ゲノムリソース
- UCSC 熱帯マラリア原虫ブラウザ
- 京都大学の遺伝子情報