Loading article…
モルフォゲンは、発生生物学における重要なプロセスである形態形成とパターン形成に寄与するシグナル伝達分子です。[ 1 ]モルフォゲンは、シグナル伝達活性の空間的および時間的な差異を作り出すことで、組織の組織化を助けます。通常、モルフォゲンは、細胞集団全体にわたって異なる細胞応答を生成するシグナルとして定義されます。[ 1 ] [ 2 ]
これらの反応は、シグナル濃度や曝露時間など、いくつかの要因に依存します。また、細胞がシグナルをどのように解釈するかに影響を与える組織環境や局所的な遺伝子制御ネットワークにも影響されます。[ 2 ] [ 3 ]
モルフォゲンの分布は、複数のメカニズムによって生じる可能性があります。拡散は、古典的なモデルに特徴的な単純で静的な濃度勾配を生成する可能性があります。[ 1 ] [ 2 ]しかし、より複雑な分布パターンも発生する可能性があります。能動輸送、サイトネームを介したシグナル伝達、細胞外小胞、リレーシグナル伝達などのメカニズムは、動的または空間的に複雑な勾配に寄与します。[ 4 ] [ 5 ]
モルフォゲンシグナル伝達の空間的差異は、フィードバックループ、組織力学、および遺伝子制御ネットワークと相互作用する。これらのプロセスが一体となって、発生中の細胞運命を決定するのに役立つ。[ 2 ] [ 3 ]モルフォゲンは組織のパターン形成と体構造形成において中心的な役割を果たしており、進化発生生物学（evo-devo）においても重要である。 [ 1 ]
この用語は、アラン・チューリングが論文「形態形成の化学的基礎」の中で造語したもので、生物学的パターン形成の化学的メカニズムを予測したものであり[ 6 ]、そのようなパターンの形成が実証される何十年も前のことである[ 7 ] 。
モルフォゲンの概念は発生生物学において長い歴史を持ち、20世紀初頭のショウジョウバエ遺伝学の先駆者であるトーマス・ハント・モーガンの研究にまで遡ります。ルイス・ウォルパートは1960年代にフランス国旗モデルでモルフォゲンの概念を洗練させ、モルフォゲンが組織を異なる標的遺伝子発現の領域（フランス国旗の色に対応）に分割する方法を説明しました。このモデルは、ショウジョウバエ研究の第一人者であるピーター・ローレンスによって支持されました。クリスティアーネ・ニュスライン＝フォルハルトは、ショウジョウバエの合胞体胚に勾配状に存在する転写因子の1つであるビコイドというモルフォゲンを初めて同定しました。彼女は、一般的なショウジョウバエの形態発生胚学を解明した研究により、 1995年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]ゲイリー・ストゥルとスティーブン・コーエンが率いるグループは、分泌シグナルタンパク質であるデカペンタプレジック（トランスフォーミング増殖因子ベータのショウジョウバエ相同体）が、ショウジョウバエ発生の後期段階でモルフォゲンとして機能することを実証した。
発生初期には、モルフォゲンシグナル伝達が組織間で遺伝子発現の差異を生み出すことで細胞の運命を組織化するのに役立つ。この空間的パターン形成がどのように生じるかを説明するために、複数のメカニズムが提案されている。初期の研究は、フランス国旗モデルとしても知られる古典的なモデルに焦点を当てていたが、後の研究はこの見解を拡張した。[ 1 ] [ 2 ]
古典的なモデルでは、モルフォゲンは濃度勾配を形成することで空間情報を提供し、異なる濃度閾値で異なる標的遺伝子の発現を誘導または維持することで細胞領域を細分化します。 [ 1 ]したがって、モルフォゲンの発生源から遠い細胞は低レベルのシグナルを受け取り、低閾値の標的遺伝子のみを発現します。対照的に、発生源に近い細胞はより高いレベルのシグナルを受け取り、低閾値と高閾値の両方の標的遺伝子を発現します。標的遺伝子発現の異なる組み合わせの結果として、異なる細胞型が出現します。このようにして、細胞領域はモルフォゲンの発生源に対する位置に応じて細分化されます。勾配に基づくモデルは、従来、動物の胚発生において細胞型の多様性がどのように生成されるかを説明するために使用されてきました。[ 1 ] [ 2 ]
最も初期に発見され、最もよく研究されている形態形成因子のいくつかは、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の初期胚における転写因子であり、細胞が完全に形成される前にタンパク質が共通の細胞質を拡散する。[ 1 ]しかし、他のほとんどのシステムでは、形態形成因子は分泌型シグナル伝達タンパク質であり、 Hedgehog、Wnt、BMP、Nodalなどの経路を介して細胞間で作用する。[ 2 ]
古典的な勾配モデルは非常に大きな影響力を持っていますが、多くの発生システムでは追加または代替のメカニズムが使用されています。モルフォゲンの分布には、能動輸送、サイトネームを介したシグナル伝達、細胞外小胞、または細胞間のリレーシグナル伝達が関与する可能性があります。[ 4 ] [ 5 ]細胞はまた、曝露時間、フィードバックループ、遺伝子制御ネットワーク、および組織の機械的特性に基づいてシグナルを解釈します。[ 2 ]サイトネームに基づく輸送、小胞を介したシグナル伝達、および機械的力の統合など、これらのメカニズムの一部は、現在も活発な研究分野となっています。 [ 4 ]これらのメカニズムがどの程度広く適用され、古典的な勾配ベースのモデルとどのように相互作用するかについては、議論が続いています。その結果、モルフォゲンシグナル伝達に関する現在の理解は、確立された原理と新しいモデルの組み合わせを反映しています。
モルフォゲンは局所的な供給源から広がり、発生中の組織全体に濃度勾配を形成します。[ 12 ]発生生物学では、「モルフォゲン」は、細胞に直接作用し（連続的な誘導を介さず）、モルフォゲン濃度に依存する特定の細胞応答を生み出すシグナル伝達分子を厳密に意味します。この定義はメカニズムに関するものであり、特定の化学式に関するものではないため、レチノイン酸（レチノールまたはビタミンAの活性代謝物）のような単純な化合物もモルフォゲンとして作用する可能性があります。このモデルは、フランス国旗モデル[ 13 ]で概説されている組織内の勾配の設定に関する特定の問題や、ショウジョウバエ胚のモルフォゲン勾配が単純な勾配モデルが示すよりも複雑であることを示すその後の研究[ 14 ]のために、普遍的に受け入れられているわけではありません。
哺乳類のモルフォゲンとして提案されているものには、レチノイン酸、ソニックヘッジホッグ（SHH）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）/骨形成タンパク質（BMP）、およびWnt / β-カテニンなどがある。[ 15 ] [ 16 ]ショウジョウバエのモルフォゲンには、デカペンタプレジックとヘッジホッグなどがある。[ 15 ]
発生過程において、ビタミンAの代謝産物であるレチノイン酸は、生物の後端の成長を刺激するために使用される。 [ 17 ]レチノイン酸は、転写因子として働き、Hox遺伝子の発現を調節するレチノイン酸受容体に結合する。胚が外因性レチノイドに曝露されると、特に妊娠初期には、遺伝子発現の調節異常により先天異常が生じる。[ 16 ]
TGF-βファミリーのメンバーは、背腹パターン形成や一部の器官の形成に関与している。TGF-βがII型TGFβ受容体に結合すると、I型受容体がリクルートされ、その結果、I型受容体がトランスリン酸化される。I型受容体はSmadタンパク質を活性化し、Smadタンパク質は転写因子として働き、遺伝子転写を調節する。[ 16 ]
ソニックヘッジホッグ（SHH）は、発生中の胚の初期パターン形成に不可欠なモルフォゲンです。SHHはPatched受容体に結合し、SHHが存在しない場合はSmoothened受容体を阻害します。活性化されたSmoothenedは、Gli1、Gli2、Gli3を核内に移行させ、そこでPTCH1やEngrailedなどの標的遺伝子を活性化します。[ 16 ]
ショウジョウバエは、細胞化の前に最初の 13 回の細胞分裂が合胞体内で起こるという、珍しい発生システムを持っています。基本的に、胚は 14 回目の細胞分裂まで、膜の近くに均等に配置された 8000 個以上の核を持つ単一の細胞のままです。14 回目の細胞分裂で、独立した膜が核の間に溝を作り、核を独立した細胞に分離します。その結果、ショウジョウバエの胚では、 Bicoidや Hunchbackなどの転写因子は、特殊な細胞間シグナル伝達機構に頼ることなく、核間を自由に拡散して滑らかな濃度勾配を生成できるため、形態形成因子として機能します。これらに類似したホメオボックス転写因子が細胞膜を直接通過できるという証拠はいくつかありますが、 [ 18 ]このメカニズムは細胞化されたシステムでの形態形成に大きく寄与するとは考えられていません。
ヒト胚やショウジョウバエの発生後期など、ほとんどの発生系では、合胞体はまれにしか発生せず（骨格筋など）、モルフォゲンは一般的に分泌型シグナル伝達タンパク質である。これらのタンパク質は、膜貫通型受容体タンパク質の細胞外ドメインに結合し、複雑なシグナル伝達プロセスを用いてモルフォゲンの濃度を核に伝達する。シグナル伝達経路の核内標的は通常転写因子であり、その活性は細胞表面で受け取ったモルフォゲンの濃度に応じて調節される。したがって、分泌型モルフォゲンは、ショウジョウバエの合胞体胚で生成されるものと同様に、転写因子活性の勾配を生成する働きをする。
個々の標的遺伝子は、異なる閾値のモルフォゲン活性に反応します。標的遺伝子の発現は、「エンハンサー」と呼ばれるDNA断片によって制御され、転写因子が直接結合します。転写因子が結合すると、遺伝子の転写を促進または阻害し、それによって遺伝子産物（通常はタンパク質）の発現レベルを制御します。「低閾値」標的遺伝子は、調節に低レベルのモルフォゲン活性しか必要とせず、転写因子に対する高親和性結合部位を多数含むエンハンサーを備えています。「高閾値」標的遺伝子は、結合部位が比較的少ないか、低親和性結合部位しか持たず、調節にははるかに高いレベルの転写因子活性を必要とします。
形態形成因子モデルの一般的な作用機序は、勾配の形成と維持が可能であると仮定すれば、組織が明確な細胞型のパターンに細分化されることを説明できる。しかし、形態形成因子モデルは、組織の成長制御や組織内の細胞の極性の方向付け（例えば、前腕の毛が一方向に生えている）など、モデルでは説明できない追加的な活動にもしばしば適用される。
動物の発生過程における形態形成因子の組織化の役割は、2014年に新属の甲虫、Morphogenia が命名されたことで認められた。模式種であるMorphogenia struhli は、ショウジョウバエの発生過程においてdecapentaplegic 遺伝子とwingless遺伝子が形態形成因子として機能するタンパク質をコードしていることを実証する上で重要な役割を果たした米国の発生生物学者、Gary Struhl にちなんで命名された。[ 19 ]