構造
コア粒子の構造 H2A 、H2B 、H3 、H4 コアヒストンとDNAからなるヌクレオソームコア粒子の結晶構造。上から見た図で、超らせん軸に沿って配置されている。
ヌクレオソームコア粒子（図に示す）は、約146塩基対 のDNA [ 11 ] H2A 、H2B 、 H3 、H4のそれぞれ2コピーからなるヒストン八量体 の周りに1.67回の左巻き超らせん状に巻き付いている。隣接するヌクレオソームは、 リンカーDNA と呼ばれる遊離DNAの領域によって結合されている（リンカーDNAの長さは種や組織の種類によって10～80 bpと異なる[ 18 ] ）。この 構造全体は、直径11 nm、高さ5.5 nmの円筒を形成する。
アポトーシスDNAラダー 。消化されたクロマチンは最初のレーンにあり、2番目のレーンには長さを比較するためのDNA標準が含まれています。ヌクレオソーム構造の模式図[ 27 ] ヌクレオソームコア粒子の結晶構造（PDB ：1EQZ [ 28 ] 間期のクロマチンを部分的にほどくように処理すると、ヌクレオソームコア粒子が観察される。電子顕微鏡で観察すると、結果として得られる画像は「数珠状」に見える。数珠はDNAであり、ヌクレオソーム内の各ビーズはコア粒子である。ヌクレオソームコア粒子はDNAとヒストンタンパク質から構成されている。[ 29 ]
クロマチン の部分的なDNase 消化により、そのヌクレオソーム構造が明らかになる。ヌクレオソームコア粒子のDNA部分は連結部分よりもDNaseによる分解を受けにくいため、DNAはヌクレオソーム間の距離の倍数（180、360、540塩基対など）の長さの断片に分解される。そのため、そのDNAのゲル電気泳動では 、はしごに似た非常に特徴的なパターン が観察される。[ 27 ] このような消化は、DNAの自己破壊が通常その役割であるため、 アポトーシス （「細胞自殺」またはプログラム細胞死）中の自然条件下でも起こり得る。[ 30 ]
ヌクレオソーム内のタンパク質間相互作用 コアヒストンタンパク質は、「ヒストンフォールド」と呼ばれる特徴的な構造モチーフ を含んでおり、これは2つのループ（L1-2）によって隔てられた3つのαヘリックス（α1-3）から構成されています。溶液中では、ヒストンはH2A-H2Bヘテロ二量体とH3-H4ヘテロ四量体を形成します。ヒストンは長いα2ヘリックスを中心に逆平行に二量体化し、H3とH4の場合、2つの二量体が広範なH3-H3'相互作用によって安定化された4ヘリックス束を形成します。H2A/H2B二量体は、疎水性クラスターの形成を含むH4とH2B間の相互作用により、H3/H4四量体と結合します。[ 12 ]
ヒストンとDNAの相互作用 ヌクレオソームには、120 を超える直接的なタンパク質-DNA 相互作用と、数百の水媒介相互作用が含まれています。[ 31 ] 水素結合が 、DNA との相互作用の大部分を形成します。ゲノムに沿ってヌクレオソームが遍在していることを考えると、これは重要です。非配列特異的な DNA 結合因子である必要があります。ヌクレオソームは特定のDNA配列を好む傾向があるものの[ 32 ]
ヒストン尾部ドメイン ヒストン尾部伸長部はヒストンの質量の最大 30% を占めるが、その高い固有の柔軟性のためヌクレオソームの結晶構造では見えず、大部分が構造化されていないと考えられてきた。[ 33 ] N 末端 尾部には、非常に塩基性のアミノ酸 (16～25) の領域があり、結晶構造では、別のヌクレオソームの H2A-H2B 二量体の非常に酸性の表面領域と相互作用を形成し、ヌクレオソームの高次構造に関係している可能性がある。この相互作用は生理的条件下でも起こると考えられており、 H4 尾部のアセチル化が クロマチンの高次構造を歪めることを示唆している。
高次構造 現在のクロマチン凝縮モデル ヌクレオソームによって実現されるDNAの組織化は、細胞核内で観察されるDNAのパッケージングを完全に説明することはできない。クロマチン の細胞核へのさらなる凝縮が必要であるが、それはまだ十分に理解されていない。現在の理解[ 25 ] 10nmファイバーを形成し、そのパッキング比は約5～10である [ 18 ]。 30nm ファイバーに配置される可能性があり [ 18 ] 、その形成はH1ヒストン の存在に依存する。
テトラヌクレオソームの結晶構造が提示され、30 nm ファイバーの構造を 2 重らせんとして構築するために使用されました。[ 34 ] このモデルは最近の電子顕微鏡 データ と矛盾するため、まだある程度の議論があります。[ 35 ] ユークロマチン を形成すると従来から示唆されています。さらに凝縮すると、転写不活性のヘテロクロマチン になります。
ヌクレオソーム間隔 ヌクレオソーム間の間隔は、約10～100 bpの範囲で変化し、ゲノムの異なる領域で異なります。隣接する2つのヌクレオソームの中心間の平均距離は、ヌクレオソーム繰り返し長 （NRL）として知られています。NRLは、生物や細胞の種類によって約150～230 bpの範囲で変化します。活性ゲノム領域のNRLは、通常、不活性領域よりも短くなります。NRLは、癌や加齢によっても変化します。[ 36 ]
ダイナミクス ヌクレオソームは非常に安定したタンパク質-DNA複合体ですが、静的ではなく、ヌクレオソームのスライディングやDNA部位の露出など、さまざまな構造再編成を受けることが示されています。状況に応じて、ヌクレオソームは転写因子の結合を阻害したり促進したりすることができます。ヌクレオソームの位置は、主に次の3つの要因によって制御されます。1つ目は、ヒストン八量体の固有の結合親和性がDNA配列に依存することです。2つ目は、ヌクレオソームが他のタンパク質因子の競合的または協調的な結合 によって移動またはリクルートされることです。3つ目は、ヌクレオソームがATP依存性リモデリング複合体によって能動的に移動されることです。[ 37 ]
ヌクレオソームのスライディング 5S DNA ポジショニング配列上に再構成されたヌクレオソームを熱インキュベートすると、隣接する配列上に翻訳的に再配置することができた。[ 38 ] この再配置にはヒストン八量体の破壊は必要なく、ヌクレオソームがシスで DNA に沿って「スライド」できることと一致する。CTCF結合部位は ヌクレオソームのポジショニングアンカーとして機能するため、さまざまなゲノムシグナルを整列させる際に、複数の隣接ヌクレオソームを容易に識別できる。[ 39 ] [ 40 ]
DNA部位の露出 ヌクレオソームDNAは、巻き付いた状態と巻き付かなくなった状態の間で平衡状態にある。時間分解FRET で測定すると、ヌクレオソーム内のDNAは、完全に巻き付いた状態がわずか250msしか続かず、その後10～50msほど巻き付かなくなり、すぐに再び巻き付く。[ 41 ] [ 42 ]
ヌクレオソーム内のDNAが「呼吸」するこの傾向は、クロマチン環境で機能するすべてのDNA結合タンパク質にとって重要な機能的影響を及ぼします。[ 41 ] 特に、ヌクレオソームの動的な呼吸は、転写伸長中のRNAポリメラーゼII の進行を制限する上で重要な役割を果たします。[ 43 ]
ヌクレオソームフリー領域 活性遺伝子のプロモーターにはヌクレオソームフリー領域（NFR）があります。これにより、プロモーターDNAは転写因子などのさまざまなタンパク質にアクセスできるようになります。ヌクレオソームフリー領域は通常、S. cerevisiaeでは200ヌクレオチドに及びます [ 44 ]。 [ 45 ] [ 45 ] 。
ヌクレオソーム構造の調節 真核生物のゲノムは普遍的にクロマチンに結合していますが、細胞はバルククロマチンとは独立して、特定の遺伝子座を空間的かつ時間的に制御する必要があります。DNA複製、修復、転写などの核内プロセスを協調させるために必要な高度な制御を実現するため、細胞はクロマチンの構造と機能を局所的かつ特異的に調節する様々な手段を発達させてきました。これには、ヒストンの共有結合修飾、ヒストン変異体の組み込み、ATP依存性リモデリング酵素による非共有結合リモデリングなどが含まれます。
ATP依存性ヌクレオソームリモデリング ATP依存性クロマチンリモデリング という用語には、いくつかの異なる反応が関連付けられています。リモデリング酵素は、DNAに沿ってヌクレオソームをスライドさせ、[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]
生体内での 遺伝子活性化[ 58 ] 管内でのリモデリング [ 59 ] [ 60 ] 。
酵母ゲノム全体にわたる動的なヌクレオソームリモデリング 2007年の研究では、酵母のヌクレオソームの位置がカタログ化され、プロモーター 領域と複製起点では ヌクレオソームが枯渇していることが示されました。[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]。 転写を 制御するDNA領域、転写される領域、およびDNA複製を開始する領域と明らかに関連しています。[ 65 ] Saccharomyces cerevisiae ）のゲノム全体の転写変化 中のヌクレオソームの移動への影響を解明するために、グローバルな転写再プログラミングイベント中のヌクレオソームの再配置の動的な変化を調べました。[ 66 ] 結果は、プロモーター領域に局在していたヌクレオソームが、ストレス（熱ショック など）に応答して移動することを示唆しました。さらに、ヌクレオソームの除去は通常転写活性化に対応し、ヌクレオソームの置換は通常転写抑制に対応していた。これはおそらく、転写因子 結合部位がそれぞれ多かれ少なかれアクセス可能になったためと考えられる。一般的に、これらの転写変化を引き起こすためにプロモーターで再配置されたヌクレオソームは1つか2つだけであった。しかし、転写変化に関係しない染色体領域でもヌクレオソームの再配置が観察されたことから、転写DNAの被覆と露出が必ずしも転写イベントを引き起こすとは限らないことが示唆された。転写後、rDNA領域はあらゆる損傷から保護されなければならないことから、HMGBタンパク質がヌクレオソームフリー領域の保護に重要な役割を果たしていることが示唆された。[ 67 ] [ 68 ]
DNAねじれ欠陥 DNA ツイスト欠陥とは、1 つの DNA セグメントから 1 つまたは少数の塩基対が次のセグメントに転送され、その結果 DNA ツイストが変化する状態です。これにより、DNA のツイストが変化するだけでなく、長さも変化します。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 71 ] [ 72 ]
試験管内での ヌクレオソームの組み立てヌクレオソームの組み立て図 ヌクレオソームは、精製された天然ヒストンまたは組換えヒストンのいずれかを使用して試験管内で [ 73 ] [ 74 ] 透析 を使用することです。ヒストン八量体と裸のDNAテンプレートからなる反応を、2 Mの塩濃度で一緒にインキュベートすることができます。塩濃度を徐々に下げると、DNAはヒストン八量体に巻き付いてヌクレオソームを形成する位置に平衡化します。適切な条件下では、この再構成プロセスにより、特定の配列のヌクレオソーム配置親和性を実験的にマッピングすることができます。[ 75 ]
ジスルフィド結合で架橋されたヌクレオソームコア粒子 安定性が向上したヌクレオソームコア粒子の製造における最近の進歩は、部位特異的なジスルフィド 架橋を利用している。[ 76 ] H2A の 2 コピーを架橋し、ヌクレオソーム再構成中の H2A/H2B ダイマーの損失に対して安定なヒストン八量体を 生成する。2 つ目の架橋は、組み込まれた変換可能なヌクレオチドを介して、H3 N 末端ヒストン尾部とヌクレオソーム DNA 末端の間に導入することができる。[ 77 ]
生体内における ヌクレオソームの組み立てヌクレオソーム構築のステップ ヌクレオソームは、ヒストンタンパク質から構成されるゲノムDNAの基本的なパッキング単位であり、DNAはその周囲に巻き付いている。ヌクレオソームは、より高次のクロマチン構造の形成のための足場として機能するだけでなく、遺伝子発現の調節層としても機能する。ヌクレオソームは、複製フォークの後ろで新たに合成されたDNA上に迅速に組み立てられる。
H3とH4 解体された古いヌクレオソーム由来のヒストンH3 とH4 は、その近傍に保持され、新しく合成されたDNA上にランダムに分布する。[ 78 ] クロマチンアセンブリ因子1 （CAF-1）複合体によって組み立てられる。[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]
H2AとH2B 古いH3およびH4とは対照的に、古いH2A およびH2B ヒストンタンパク質は放出され分解されるため、新たに組み立てられたH2AおよびH2Bタンパク質が新しいヌクレオソームに組み込まれます。[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]
ギャラリー ヌクレオソームコア粒子の結晶構造（PDB ：1EQZ [ 28 ] H2A 、H2B 、H3 、H4 およびDNAは 色分けされています。
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