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ヒストンコードとは、DNAにコード化された遺伝情報の転写が、主に構造化されていない末端におけるヒストンタンパク質への化学修飾（ヒストンマークとして知られる）によって部分的に制御されているという仮説である。DNAメチル化などの同様の修飾とともに、ヒストンコードはエピジェネティックコードの一部である。[1]ヒストンはDNAと結合してヌクレオソームを形成し、ヌクレオソーム自体が束になってクロマチン繊維を形成し、それがさらにより一般的な染色体を構成している。ヒストンは、ヌクレオソームから突き出た柔軟なN末端（尾部とみなされる）を持つ球状タンパク質である。ヒストン尾部の修飾の多くはクロマチン構造と非常によく相関しており、ヒストン修飾状態とクロマチン構造は両方とも遺伝子発現レベルとよく相関している。ヒストン コード仮説の重要な概念は、ヒストンの修飾は、ヒストンとその基礎となる DNA との相互作用を単に安定化または不安定化するのではなく、その目的に特化したタンパク質ドメインを介して修飾されたヒストンを特異的に認識することで、他のタンパク質をリクルートする役割を果たすというものです。リクルートされたこれらのタンパク質は、その後、クロマチン構造を積極的に変更したり、転写を促進したりする働きをします。ヒストン修飾による遺伝子発現制御の詳細については、下の表を参照してください。
仮説
クロマチン-DNA相互作用はヒストン修飾の組み合わせによって誘導されるという仮説がある。ヒストン尾部の修飾（メチル化、アセチル化、ADPリボシル化、ユビキチン化、シトルリン化、SUMO化[2]、リン酸化など）がクロマチン構造を変えることは認められているが、ヒストン尾部のこれらの修飾がDNA-ヒストン相互作用に影響を与える正確なメカニズムを完全に理解することはまだ難しい。しかし、いくつかの具体的な例は詳細に解明されている。例えば、ヒストンH3のセリン残基10と28のリン酸化は、染色体凝縮のマーカーである。同様に、ヒストンH3のセリン残基10のリン酸化とリジン残基14のアセチル化の組み合わせは、活発な転写の明らかな兆候である。
変更
ヒストンのよく特徴づけられた修飾には以下のものがある: [3]
- メチル化:リジンとアルギニン残基は両方ともメチル化されていることが知られています。メチル化されたリジンは、特定のメチル化されたリジンが遺伝子発現状態とよく一致するため、ヒストンコードの最もよく理解されているマークです。リジンH3K4とH3K36のメチル化は転写活性化と相関しており、H3K4の脱メチル化はゲノム領域のサイレンシングと相関しています。リジンH3K9とH3K27のメチル化は転写抑制と相関しています。[4]特に、H3K9me3は構成的ヘテロクロマチンと高い相関があります。[5]ヒストンリジンのメチル化はDNA修復 にも役割を果たしています。[6] 例えば、H3K36me3はDNA二本鎖切断の相同組換え修復に必要であり、H4K20me2は非相同末端結合によるそのような切断の修復を促進する。[6]
- アセチル化- HAT (ヒストンアセチルトランスフェラーゼ) による; 脱アセチル化 - HDAC (ヒストン脱アセチル化酵素) による: アセチル化ヒストンは脱アセチル化ヒストンほどうまくまとまらないため、アセチル化はクロマチンの「開放性」を定義する傾向があります。
- リン酸化
- ユビキチン化
- SUMO化[2]
しかし、ヒストン修飾は他にもたくさん存在し、最近では高感度質量分析法によってそのカタログは大幅に拡大している。[7]
遺伝子発現状態に関するヒストンコードの非常に基本的な概要を以下に示します (ヒストンの命名法についてはここで説明します)。
- H3K4me1 - プライムされたエンハンサー
- H3K4me3は転写活性プロモーター中に豊富に存在する。[14]
- H3K9me2抑制
- H3K9me3は恒常的に抑制された遺伝子に存在します。
- H3K27me3は、条件的に抑制された遺伝子に見られる。[9]
- H3K36メ
- H3K36me2
- H3K36me3は活発に転写されている遺伝子本体に存在します。
- H3K79me2
- H3K9acは活発に転写されているプロモーター内に存在します。
- H3K14acは活発に転写されているプロモーター内に存在します。
- H3K23ac
- H3K27ac は活性エンハンサーとポーズエンハンサーを区別します。
- H3K36ac
- H3K56acはヒストンの新規アセンブリの代理である。[15]
- H3K122ac はポーズをとったプロモーター内に豊富に存在し、また H3K27ac を欠く別のタイプの推定エンハンサーにも見られます。
複雑
この簡略化されたモデルとは異なり、実際のヒストン コードは非常に複雑になる可能性があります。4 つの標準ヒストンのそれぞれは、複数の異なるサイトで同時に複数の異なる修飾で修飾される可能性があります。この複雑さの一例として、ヒストン H3 にはメチル化されていることが知られている 19 個のリジンが含まれています。それぞれがメチル化されていないか、モノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化されている可能性があります。修飾が独立している場合、潜在的に 4 19億、つまり 2,800 億通りの異なるリジン メチル化パターンが可能になり、これはヒトゲノムの最大ヒストン数 (非常に密集している場合は 6.4 Gb / 約 150 bp = 約 4,400 万個のヒストン) をはるかに上回ります。これには、リジンのアセチル化 (H3 では 9 残基で知られている)、アルギニンのメチル化 (H3 では 3 残基で知られている)、またはスレオニン/セリン/チロシンのリン酸化 (H3 では 8 残基で知られている) は含まれず、言うまでもなく他のヒストンの修飾もありません。[要出典]
そのため、細胞内のすべてのヌクレオソームは異なる一連の修飾を持つことができ、ヒストン修飾の共通パターンが存在するかどうかという疑問が生じます。ヒト遺伝子プロモーター全体にわたる約40のヒストン修飾の研究では、4000を超えるさまざまな組み合わせが使用されており、3000以上が単一のプロモーターでのみ発生していることがわかりました。ただし、3000を超える遺伝子で一緒に存在する17のヒストン修飾のセットを含むパターンが発見されました。[16] 質量分析に基づくトップダウンプロテオミクスは、単一分子の共起をゲノム内または同じヌクレオソーム上の共局在から区別できることで、これらのパターンに関するより深い洞察を提供しています。[17]ヒストン修飾間の相互作用の重要性を示す詳細な生化学的メカニズムを調査するために、さまざまなアプローチが使用されています。したがって、特定のヒストン修飾パターンは他のパターンよりも一般的です。これらのパターンは機能的に重要ですが、複雑で研究が困難です。現在、比較的少数の個別の変更といくつかの組み合わせの重要性については、生化学的に最もよく理解されています。
ヒストンコードの読み取り、書き込み、消去によるヒストン認識の構造決定因子は、増加する実験データによって明らかにされている。[18]
参照
参考文献
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外部リンク
- Cellsignal.com ヒストン修飾とその機能および参考文献
- ヒストンコード概要シート
- ヒストン修飾ガイド