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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | BACE1、ASP2、BACE、HSPC104、ベータセクレターゼ1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604252; MGI : 1346542;ホモロジーン: 8014;ジーンカード：BACE1; OMA :BACE1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 3.4.23.46 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ベータセクレターゼ1は、ベータサイトアミロイド前駆体タンパク質切断酵素1、ベータサイトAPP切断酵素1（BACE1）、膜結合アスパラギン酸プロテアーゼ2、メマプシン2、アスパルチルプロテアーゼ2、ASP2としても知られ、ヒトではBACE1遺伝子によってコードされる酵素です。[5] BACE1の発現は主にニューロンとオリゴデンドロサイトで観察されます。[6]
BACE1は、末梢神経細胞のミエリン鞘の形成に重要なアスパラギン酸プロテアーゼです。マウスでは、髄鞘形成が起こる出生後の段階でBACE1の発現が高くなります。[7]膜貫通タンパク質は、細胞外タンパク質ドメインに2つの活性部位アスパラギン酸残基を含み、二量体として機能する可能性があります。その細胞質尾部は、正しい成熟と効率的な細胞内輸送に必要ですが、活性には影響しません。これはプロ酵素として生成され、BACEがゴルジ体で小胞体を離れた後にエンドプロテオリットの除去が行われます。さらに、プロペプチドは、分子量を増加させるために追加の糖を受け取ります。[8]そして尾部はパルミトイル化されました。[要出典]
BACE1 の発現は炎症状態の影響を受けます。AD では、サイトカインがBACE1 mRNA の阻害剤であるPPAR1 を減少させます。 [引用が必要]
アルツハイマー病における役割
BACE1はニューロン内でアミロイドβ ペプチドを生成する主要なβセクレターゼである。 [9]
アルツハイマー病患者の脳内で凝集する40または42アミノ酸長のアミロイドβ ペプチドの生成には、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の2回の連続した切断が必要です。BACE1によるAPPの細胞外切断により、可溶性の細胞外断片とC99と呼ばれる細胞膜結合断片が生成されます。γセクレターゼによるC99の膜貫通ドメイン内での切断により、 APPの細胞内ドメインが解放され、アミロイドβが生成されます。γセクレターゼはBACE1よりも細胞膜に近い場所でAPPを切断するため、アミロイドβペプチドの断片を除去します。BACE1ではなくαセクレターゼによるAPPの最初の切断により、最終的なアミロイドβの生成が防止され、P3が形成されます。これは、BACE1とαセクレターゼがAPPの処理で競合していることを示しています。
APP やγ セクレターゼに重要なプレセニリンタンパク質とは異なり、BACE1 をコードする遺伝子の既知の変異は、まれな形態の疾患である早期発症型家族性アルツハイマー病を引き起こすことはありません。ただし、この酵素のレベルは、はるかに一般的な後期発症型散発性アルツハイマー病で上昇していることが示されています。BACE2 はBACE1の近縁相同体ですが、生体内でのAPP 切断は報告されていません。
BACEがAPPや他の膜貫通タンパク質を切断する生理学的目的は不明であるが、いくつかの研究ではBACE1が髄鞘形成に関与していることが観察されている（ニューレグリン1タイプIIIと共発現している）。APPの処理と同様に、VGSCサブユニットベータはBACE1の基質である。[10]
しかし、APPの単一残基変異は、BACE1がAPPを切断してアミロイドβを生成する能力を低下させ、アルツハイマー病やその他の認知機能低下のリスクを軽減します。[11] [12]
BACE阻害剤
この酵素を阻害する薬剤（BACE阻害剤）は、理論的にはベータアミロイドの蓄積を防ぎ、（アミロイド仮説によれば）アルツハイマー病の進行を遅らせたり止めたりするのに役立つ可能性がある。[13]
アルツハイマー病の場合
いくつかの企業がこの潜在的な治療クラスの開発と試験の初期段階にあります。[14] [15] 2008年3月にCoMentis Incの候補薬CTS-21166の第I相試験の結果が報告されました。[16]
2012年4月、メルク社は候補薬ベルベセスタット（MK-8931）の第I相試験の結果を報告した。 [17]メルク社は2012年12月にMK-8931の第II/III相試験を開始し、2019年7月に完了する予定である。[18] 2017年2月、メルク社は軽度から中等度のアルツハイマー病に対するベルベセスタットの後期試験を中止した。これは、独立した専門家委員会によると「効果が出る可能性がほとんどない」と報告されたためである。これは、イーライリリー社がソラネズマブでの挫折を発表してからわずか3か月後のことであった。
2014年9月、アストラゼネカ社とイーライリリー社はラナベセスタット（AZD3293）を共同開発する契約を締結したと発表した。 [19]ラナベセスタットの重要な第II/III相臨床試験は2014年後半に開始されたが、[20]結果が芳しくなかったため、予定終了前に2018年に中止された。[21]
フェーズ II 試験まで到達した別の BACE1 阻害剤は、イーライリリーの阻害剤 LY2886721 です。フェーズ I 試験のデータは、2012 年にアルツハイマー病協会国際会議で初めて発表されました。2 週間毎日投与すると、BACE1 活性が 50～75%、CSF Aβ42 が 72% 減少しました (Willis ら、2012 年、Bowman Rogers および Strobel、2013 年)。最近、リリーは、LY2886721 のフェーズ II 試験が 45 人の患者のうち 4 人に肝臓異常が見つかったため中止されたと報告しました (Rogers、2013 年)。ただし、この毒性は阻害剤の作用メカニズムに関連しているとは限らず、BACE1 ノックアウト マウスの肝臓は正常であるため、オフターゲット効果を表している可能性があります。
潜在的な副作用
マウスを使った実験では、BACEプロテアーゼ、特にBACE1が筋紡錘の正常な機能に必要であることが示されています。[22]これらの結果から、現在アルツハイマー病の治療薬として研究されているBACE阻害薬は、運動協調障害に関連する重大な副作用を引き起こす可能性があるという可能性が浮上しています。[23]ただし、BACE1ノックアウトマウスは健康です。[24]
プラスメプシンとの関係
BACE1は、将来の抗マラリア薬の潜在的な標的である病原性アスパラギン酸プロテアーゼプラスメプシンと遠縁である。 [25]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000186318 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000032086 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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- 一般向け要約: Phillips ML (2006 年 9 月 21 日)。「アルツハイマー病の酵素はミエリンにとって重要」。The Scientist。
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さらに読む
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外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: A01.004
- ベータセクレターゼ: 今月の分子 2012-11-21 にWayback Machineにアーカイブ、David Goodsell、RCSB Protein Data Bank
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト BACE1 ゲノムの位置と BACE1 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : P56817 (ヒトベータセクレターゼ 1)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
