エピジェネティクスとエピジェネティック薬 ヒト細胞の核におけるユークロマチンの位置を示す図 エピジェネティクスという 用語は、遺伝子制御の3つのレベル、すなわち(1) DNAメチル化 、(2)ヒストン修飾 、(3)非コードRNA （ncRNA）機能を指します。簡単に言うと、ヒストンを介した転写制御は、DNAが ヒストンコア に巻き付くことによって起こります。このDNA-ヒストン構造はヌクレオソーム と呼ばれ、DNAがヌクレオソームに強く結合し、ヌクレオソームの連なりが互いに強く圧縮されるほど、ヒストンの近くまたはヒストンに巻き付いたDNA配列内の遺伝子の転写 に対する抑制効果は大きくなります。逆もまた同様です（つまり、DNA結合が緩く、圧縮が緩いほど、比較的脱抑制された状態になり、選択的ヘテロクロマチン、あるいはさらに脱抑制されたユークロマチンになります） 。最も 抑制的な状態では、DNA-ヒストン構造は、自身や他の足場タンパク質に多くの折り畳みを伴い、構成的ヘテロクロマチンを形成します。このクロマチン構造は、これら３つのレベルの遺伝子制御によって媒介されます。神経変性疾患の治療に最も関連のあるエピジェネティック修飾は、DNAメチル化と、メチル化またはアセチル化によるヒストンタンパク質の修飾です。[ 4 ] [ 5 ]
エピジェネティック薬は、DNAまたはヒストンの修飾に関与するタンパク質を標的とします。現在のエピジェネティック薬には、HDAC阻害剤 （HDACi）、HATモジュレーター、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤などがありますが、これらに限定されません。[ 7 ] [ 8 ] 酪酸ナトリウム などのHDACiなど）は標的が非特異的であるため、望ましくないエピジェネティック修飾を引き起こすオフターゲットのエピジェネティックマークが生じる可能性があります。
運動ニューロンの神経変性疾患
筋萎縮性側索硬化症（ALS）、別名ルー・ゲーリック病は、神経変性を伴う運動ニューロン疾患です。体内のすべての骨格筋は、運動ニューロンによって制御されており、運動ニューロンは神経筋接合部 を介して脳から筋肉へ信号を伝達します。運動ニューロンが変性すると、筋肉は脳からの信号を受け取れなくなり、萎縮し始めます。ALSは、筋肉の硬直、筋肉のけいれん、筋萎縮による進行性の筋力低下を特徴とします。ALSの初期症状が現れる部位は、体内のどの運動ニューロンが最初に損傷を受けるかによって異なり、通常は四肢です。病気が進行すると、ほとんどの患者は歩行や腕の使用ができなくなり、最終的には発話、嚥下、呼吸が困難になります。ほとんどの患者は認知機能を保持しており、感覚ニューロンは一般的に影響を受けません。患者は40歳以降に診断されることが多く、発症から死亡までの生存期間の中央値は約3～4年です。末期段階では、患者は眼筋の随意運動能力を失い、呼吸に必要な運動ニューロンや筋肉の変性により、呼吸不全 や肺炎 で死亡することが多い。現在、ALSの治療法はなく、延命のための治療のみが存在する。
遺伝と根本原因 現在までに、ALSには複数の遺伝子とタンパク質が関与していることが示唆されている。これらの遺伝子とその原因となる変異の多くに共通するテーマの1つは、運動ニューロンにおけるタンパク質凝集 体の存在である。[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]が挙げられる。
21番染色体 SOD1 染色体21 上のスーパーオキシドジスムターゼタンパク質をコードするSOD1 遺伝子は、症例の2%に関連しており、常染色体優性遺伝 の様式で伝達されると考えられています。[ 46 ] ミトコンドリア によって生成される自然発生的だが有害なスーパーオキシドラジカル を破壊する役割を担っています。ALSに関連するSOD1変異のほとんどは、タンパク質が酵素活性を保持するが、運動ニューロンに凝集して毒性を引き起こす機能獲得型変異です。[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] c9orf72 c9orf72 と呼ばれる遺伝子の非コード領域にヘキサヌクレオチド反復配列が存在することがALSおよびALS-FTDとの関連で発見された。[ 51 ] GTPaseの グアニン交換因子 として機能するが、これはALSの根本原因とは関係がないと考えられる。[ 52 ] スプライシングされ て影響を受けた細胞の核に蓄積した後、細胞毒性を引き起こしていると考えられる。[ 51 ] UBQLN2 UBQLN2 遺伝子は、細胞内でユビキチン化 タンパク質の分解を制御する役割を担うユビキリン2タンパク質をコードしています。UBQLN2の変異はタンパク質分解を阻害し、異常なタンパク質凝集によって神経変性を引き起こします。 [ 53 ] このALSの形態はX染色体連鎖性で優性遺伝し、認知症 を伴うこともあります。
アルファ運動ニューロンは基底板 （基底膜）に由来する。脊髄性筋萎縮症（SMA）は、 SMN1 遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性運動ニューロン疾患です。[ 59 ] 脊髄前角 と脳のα運動ニューロン が徐々に死滅します。筋肉は、筋肉の維持を刺激するために運動ニューロンと中枢神経系との接続に依存しているため、運動ニューロンの変性とそれに続く筋肉の神経支配の喪失は、筋肉の制御の喪失と筋萎縮につながります。下肢の筋肉が最初に影響を受け、続いて上肢、そして時には呼吸筋や咀嚼筋が影響を受けることが多い。一般的に、近位筋は遠位筋よりも常に影響を受けやすい。
遺伝的原因 脊髄性筋萎縮症は、SMN1（運動ニューロン生存因子1）遺伝子の遺伝子変異と関連している。SMNタンパク質はニューロンに広く発現しており、スプライソソームの 構築、mRNAの軸索輸送、発生過程における神経突起の伸長、 神経筋接合部の 形成など、ニューロン内で多くの機能を担っている。脊髄性筋萎縮症における機能喪失の根本原因は、現在も不明である。
SMN1はヒト染色体5 のテロメア 領域に位置し、セントロメア 領域にはSMN2も含まれています。SMN1とSMN2は、SMN2の1つの ヌクレオチドの変化 を除いてほぼ同一で、その結果、イントロン6とエクソン8が出会う場所に代替スプライシング部位が生じます。この1塩基対の変化により、SMN2転写産物の10～20%のみが完全な機能を持つSMNタンパク質となり、80～90%の転写産物は切断されたタンパク質となり、急速に分解されます。ほとんどのSMA患者はSMN2遺伝子を2コピー以上持っており、コピー数が多いほど疾患の重症度が低下します。[ 60 ] 点変異 または欠失があり、多くの場合、切断されて分解されたSMN2タンパク質に似たタンパク質産物が生成されます。SMA患者では、この少量の機能的なSMN2タンパク質産物により、一部のニューロンが生存することができます。
SMN2遺伝子活性化によるエピジェネティック治療 SMAはエピジェネティックなメカニズムによって引き起こされるものではないが、エピジェネティックマークを標的とする治療薬は、SMA患者にいくらかの緩和をもたらし、病気の進行を阻止したり、逆転させたりする可能性がある。SMN2遺伝子のコピー数が多いSMA患者は症状が軽いことから、研究者らは、SMN2 mRNAの発現を増加させるエピジェネティック薬がニューロン内の機能的なSMNタンパク質の量を増加させ、SMAの症状を軽減すると予測した。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は、SMN2 mRNAの発現を増加させるために試験された主な化合物である。HDACを阻害すると、理論的にはSMN2遺伝子座の過剰アセチル化が可能になり、SMN2の発現が増加する。[ 41 ]
クイシノスタット（JNJ-26481585） クイシノスタットは 低用量で効果があり、SMAのマウスモデルでは神経筋機能がいくらか改善したが、生存率は向上しなかった。[ 61 ] 酪酸ナトリウム 酪酸ナトリウムは 、SMAマウスモデルで試験された最初のHDAC阻害剤でした。SMAマウスの寿命を35%延長し、脊髄組織中のSMNタンパク質のレベルが上昇しました。[ 28 ] [ 29 ] フェニル酪酸ナトリウム フェニル酪酸ナトリウムは 細胞培養においてSMN2全長mRNA転写産物を増加させるが、効果を維持するためには薬剤投与を繰り返す必要がある。[ 28 ] [ 30 ] [ 29 ] バルプロ酸 バルプロ酸を加えるとSMN2 mRNAとタンパク質のレベルが上昇し、この薬がSMN2プロモーターを直接活性化することがわかった。 [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 35 ] [ 34 ] [ 36 ] [ 37 ] M344 M344は、線維芽細胞培養で有望な結果を示し、SMN2転写産物を調節することが知られているスプライシング因子のレベルを上昇させるベンズアミドですが、この薬剤は毒性があると判断され、研究は生体内試験には進んでいません。[ 27 ] トリコスタチンA トリコスタチンA による治療はマウスで有望な結果を示している。ある研究では、早期発症マウスSMAモデルにおいて、トリコスタチンAと栄養補給を併用することで、運動機能と生存率が向上し、筋肉の進行性神経脱失が遅延した。[ 38 ] [ 39 ] ボリノスタット（SAHA） ボリノスタットは 、毒性が比較的低く、低濃度で細胞培養において有効であることがわかっている第2世代の阻害剤であり[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]
重症筋無力症 重症筋無力症は、神経筋接合部のシナプスに影響を与える自己免疫疾患であり、胸腺で主にB細胞によって産生された抗体が、シナプス後ニコチン性アセチルコリン受容体（AChR）や他の神経筋接合部シナプス後受容体（MuSK-Rおよび低密度リポタンパク質受容体）と結合します。これらの抗体には、アセチルコリン受容体抗体、MuSK抗体、および低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質4抗体（LRP4-Ab）が含まれます。[ 62 ] [ 63 ]
重症筋無力症は比較的まれな疾患で、10万人あたり約3～30人の割合で発生しますが、過去数十年間で増加傾向にあります。重症筋無力症には、年齢と性別の人口統計学的特徴に関して2つのタイプがあります。早期発症型重症筋無力症は女性に多く見られ、晩期発症型重症筋無力症は男性に多く見られます。[ 63 ]
エピジェネティック因子 重症筋無力症の遺伝的基盤については広範な研究が行われてきましたが、遺伝性疾患であるという証拠はありません。[ 64 ] [ 65 ]
miRNA マイクロRNA（miRNA）は、標的mRNAに結合する一本鎖非コードRNAです。miRNAは、翻訳を阻害したりmRNA鎖を分解したりすることで遺伝子発現を調節し、免疫過程におけるB細胞やT細胞でしばしばその働きが見られます。重症筋無力症においては、miRNA機能異常が免疫調節病態と関連しており、それぞれのmiRNAは独自のダウンストリーム効果を持っています。
胸腺は重症筋無力症に関与する重要な内分泌器官です。正常な健康な発達では、胸腺は時間とともに縮小します。胸腺関連重症筋無力症の患者では、晩発性重症筋無力症では胸腺腫との相関があり、早期発症重症筋無力症では胚中心を伴う胸腺過形成があり、これらの各状態は、miRNA 機能の異常に部分的に起因している可能性があります。[ 66 ] [ 67 ] [ 67 ] [ 68 ]
胸腺機能の変化に対応するmiRNA以外にも、重症筋無力症と相関する重要なmiRNAがいくつかあります。miR-15クラスター（miR-15a、miR-15b、miR-15c）は自己免疫と関連していることが示されており、そのダウンレギュレーションはT細胞シグナル伝達に関与する標的遺伝子であるCXCL10の発現を増加させます。CXCL10の発現は重症筋無力症患者の胸腺でも増加していることが示されています。[ 69 ] [ 70 ]
DNAメチル化 DNAメチル化は、メチル基がアデニンまたはシトシン塩基に付加されるエピジェネティックなプロセスであり、シトシンメチル化が起こると、その配列が抑制されます。[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]
CTLA-4 のメチル化に加えて、胸腺腫関連遅発性重症筋無力症の患者では成長ホルモン分泌促進因子受容体遺伝子の過剰メチル化が認められた。[ 75 ]
長鎖ノンコーディングRNA 長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）は、タンパク質をコードする遺伝子発現の重要な転写後修飾因子である、2番目のタイプのノンコーディングRNAです。これらは重症筋無力症にも重要な役割を果たしています。その異常な制御は、下流の遺伝子の発現の差異を引き起こす可能性があります。たとえば、lncRNAインターフェロンγアンチセンスRNAの差異発現は、内因性タンパク質と外来性タンパク質を区別することによって体の自己免疫応答に関与する2つの遺伝子であるHLA-DRBとHLA-DOBの発現を負に制御します[ 75 ] 。 [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]
lncRNAは、下流の標的遺伝子の異常な調節に加えて、競合的内因性RNA（ceRNA）として作用することによっても発現に影響を与える。競合的内因性RNA理論によれば、共通のmiRNA結合部位を持つ転写産物は、これらの同一のmiRNAに結合するために競合することができ、このようにしてlncRNAはmiRNAに結合し、下流の結合活性を調節してその機能に影響を与えることができる。重症筋無力症の場合、lncRNAである小型核小体RNA宿主遺伝子（SNHG）16は、IL-10と一般的に結合するmiRNAであるlet-7c-5pを競合的内因性RNAとして吸着することにより、IL-10の発現を調節する。
エピジェネティック治療 重症筋無力症の診断、個々の予後、および必要な治療レベルは、循環miRNAの量を検出することによって決定できる。
免疫抑制剤は、アセチルコリン受容体結合抗原を提示するT細胞の過剰な免疫応答を抑制するため、重症筋無力症の治療に関する臨床研究において大きなカテゴリーを占めています。[ 66 ] [ 66 ] [ 79 ]
中枢神経系の神経変性疾患
アルツハイマー病（AD）は、高齢者の間で最も一般的な認知症です。この疾患は、行動面では短期記憶喪失から始まる認知機能の慢性的かつ進行性の低下、神経学的にはミスフォールドしたタウタンパク質 とそれに伴う神経原線維変化 の蓄積、およびアミロイドβ老人斑 によって特徴づけられます。アミロイド前駆体タンパク質 （APP ）プレセニリン1および2遺伝子の変異、 アポリポタンパク質E
エピジェネティック因子 脳由来神経栄養因子 ncRNA βアミロイド切断酵素遺伝子BACE1 [ 6 ] BACE1-AS BACE1のエキソン6と重複しており、 BACE1 mRNA転写産物の安定性を高めることに関与している。この遺伝子の名前が示すように、BACE1はアミロイド前駆体タンパク質を不溶性のβアミロイドに切断する酵素タンパク質であり、βアミロイドは老人斑に凝集する。BACE1 -AS によってBACE1 mRNAの安定性が高まると、BACE1タンパク質への翻訳に利用できる BACE1 mRNAが増える。 miRNA これらの因子がADの進行に一貫して関与していることは示されていません。miRNAは、翻訳を阻害したりRNAi 経路に関与したりすることで、転写後遺伝子サイレンシングに関与しています。いくつかの研究では、ヒトAD脳において神経免疫関連のインターロイキン-1R関連キナーゼIRAK1およびIRAK2の発現を異なって調節するmiRNA-146aのアップレギュレーションが示されていますが、他の研究では脳におけるmiRNA-9のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションが示されています。[ 80 ] DNAメチル化 アルツハイマー病の症例では、全般的なDNA低メチル化と遺伝子特異的な高メチル化が観察されているが、特にヒトの脳を対象とした研究では、研究によって結果が異なっている。理論的には、CpGアイランドは遺伝子プロモーターに最も多く存在するため、全般的な低メチル化は全般的な転写の増加と関連しているはずである。しかし、遺伝子特異的な高メチル化は、これらの高メチル化された遺伝子がメチル化マークによって抑制されていることを示唆する。一般的に、学習と記憶に関連する遺伝子の抑制的な高メチル化は、神経炎症遺伝子およびアルツハイマー病の病理的発現に関連する遺伝子の脱抑制的な低メチル化と併せて観察されている。アルツハイマー病の一卵性双生児では、健康な双生児と比較して、長期記憶に関連する側頭葉新皮質ニューロンのメチル化が低下していることがわかっている。[ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] でも観察されている。免疫測定法による調査で得られたこれらの結果は、CpG メチル化状態に敏感な CpG 変換技術であるビスルフィットシーケンス による DNA 配列の解析によって異議を唱えられており、ビスルフィットシーケンスでは全体的な低メチル化が観察されている。[ 84 ] [ 85 ] COX-2 個々の遺伝子レベルでは、炎症や痛みを軽減するCOX-2 BDNFの過メチル化が起こる。 [ 85 ] 他の多くの遺伝子の中でもBDNF の 調節に関与する活動依存性転写因子であるCREB BDNF の転写をさらに減少させている。[ 85 ] シナプトフィジン ( SYP ) は過メチル化され、ひいては抑制されていることが示されており、免疫シグナル伝達に関与する転写因子NF-κB [ 85 ] 低メチル化 プレセニリン 1 [ 86 ] GSK3β [ 87 ] を BACE1 [ 88 ] NEPのプロモーターで、アミロイド β による抑制的な過剰メチル化が観察されている [ 89 ] BACE1-AS の増加と、それに伴う BACE1 タンパク質とアミロイド β の増加と合わせて[ 6 ] APPプロモーターのメチル化レベルが高いが、70歳以上の患者ではメチル化レベルが低いことがわかった。 [ 90 ] ヒストンマーク ヒストン尾部のリジン残基のアセチル化は一般的に転写活性化と関連しており、一方、脱アセチル化は転写抑制と関連している。ADにおける特定のヒストン修飾を調査した研究は少ない。これらの研究では、ヒストン3のN末端尾部のリジン18および23（それぞれH3K18およびH3K23）のアセチル化の減少[ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] 。
治療法 アルツハイマー病の予防や管理のための治療は、この病気が慢性かつ進行性であること、そして多くのエピジェネティック薬が遺伝子特異的ではなく全体的に作用することから、困難を極めている。アルツハイマー病の症状を予防 または軽減する ための他の潜在的な治療法と同様に、これらの治療法は病気を治癒させるものではなく、症状を一時的に軽減するに過ぎない。これは、アルツハイマー病の慢性かつ進行性の性質、そしてアルツハイマー病患者の脳におけるメチル化の多様性を浮き彫りにしている。
葉酸およびその他のビタミンB群 ビタミンB群はSAM産生につながる代謝経路に関与している。SAMはDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）がCpGをメチル化するために利用するメチル基の供与体である。Fusoらは動物モデルを用いて、プレセニリン1 、BACE1 、APPの低メチル化プロモーターにおけるメチル化の回復を実証した [ 94 ] 。これは仮説上安定したエピジェネティック修飾であり、これらの遺伝子を抑制し、ADの進行を遅らせるはずである。食事によるSAM補給は、トランスジェニックADマウスにおいて酸化ストレス を軽減し、アミロイドβやリン酸化タウタンパク質などのADの神経学的特徴の蓄積を遅らせることも示されている。 AZA カーンらは、ニューログロビン がアミロイド関連神経毒性を 軽減する可能性のある役割を実証した。[ 95 ] DNMT阻害剤である5-アザ-2'-デオキシシチジン （AZA、またはデシタビン）は、ニューログロビン発現を調節するいくつかの証拠を示しているが、この発見はADモデルではテストされていない。[ 96 ] ヒストン標的治療 アルツハイマー病患者の脳におけるヒストン修飾に関する研究はまだ少ないものの、アルツハイマー病治療におけるHDAC阻害剤の効果についてはいくつかの研究が行われている。トリコスタチンA、ボリノスタット、酪酸ナトリウムなどのクラスIおよびII HDAC阻害剤、ならびにニコチンアミドなどのクラスIII HDAC阻害剤は、アルツハイマー病の動物モデルにおいて症状の治療に有効であることが示されている。動物モデルでは治療薬として有望視されているものの、HDAC阻害剤の長期的な有効性に関する研究やヒトでの臨床試験はまだ実施されていない。 酪酸ナトリウム 酪酸ナトリウムはクラスIおよびIIのHDAC阻害剤であり、4週間後に学習と記憶を回復させ、[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] トリコスタチンA トリコスタチンAは、クラスIおよびIIのHDAC阻害剤でもあり、トランスジェニックADマウスの恐怖条件付けパラダイムにおける恐怖学習をヒストン4リジンテールのアセチル化を介して野生型レベルまで回復させる。[ 18 ] ボリノスタット ボリノスタットはクラスIおよびIIのHDAC阻害剤であり、HDAC2を阻害し、AD以外の学習障害モデルにおける記憶機能を回復させるのに特に効果的であることが示されている。[ 97 ] [ 17 ]
これは、構造MRI画像 から得られた線条体の横断面図です。赤色で示された線条体には、尾状核 （上 ）、被殻 （右 ）、そして「線条体体」という用語を含めると淡蒼球 （左下 ）が含まれます。ハンチントン病（HD）は、脳の大脳皮質 と線条体内のニューロンの進行性変性を引き起こす遺伝性疾患であり [ 98 ]、 [ 7 ] 。
遺伝と根本原因 ハンチントン病は、ハンチンチン 遺伝子（Htt）内のグルタミンコドン反復（CAG）の数を増やす常染色体優性突然変異によって引き起こされます。 [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]
この CAG の伸長により、特定の遺伝子の mRNA のダウンレギュレーション、ヒストン アセチル化の減少、およびヒストン メチル化の増加が引き起こされます。[ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 102 ]
H3の低アセチル化に加えて、変異型Httを持つヒト患者とマウスの両方で、ヒストンH3リジン9トリメチル化レベルが増加している。[ 101 ] [ 101 ] [ 101 ]
HDAC阻害剤 ハンチントン病患者、およびマウスとショウジョウバエの モデルでは、ヒストンH3とH4の低アセチル化が認められる。現在、この疾患に対する治療法はないが、多数のHDAC阻害剤が試験され、Htt変異によって引き起こされる特定の症状を改善することが示されている。
酪酸ナトリウム処理はショウジョウバエモデルにおける神経変性を遅らせた。[ 19 ] [ 103 ] バルプロ酸処理により、ショウジョウバエモデルにおいて、変異型HttのH3およびH4アセチル化レベルが野生型Httと同程度に増加した。[ 19 ] フェニル酪酸ナトリウムの第II相ヒト臨床試験では、1日12～15gの投与でHtt変異抑制遺伝子のmRNAレベルが回復したが、吐き気、頭痛、ゲイン不安定などの副作用も認められた。[ 104 ] [ 20 ] トリコスタチン A (TSA) 処理により、ショウジョウバエモデルでは野生型 Htt と同程度の変異型 Htt H3 および H4 アセチル化レベルが増加した。[ 19 ] [ 105 ] [ 21 ] ボリノスタット治療は、成体Htt変異ショウジョウバエの光受容体変性を遅らせ、寿命を延ばした。[ 19 ]
レビー小体 パーキンソン病（PD）は、原因不明の黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性変性を特徴とする疾患です。いくつかの遺伝子や環境要因（例えば、農薬への曝露）がPDの発症に関与している可能性があります。特徴としては、α-シヌクレイン遺伝子SNCA PARK2 、PINK1 、UCHL1 、DJ1 、LRRK2 遺伝子の変異、およびミスフォールドしたα-シヌクレインから生じるレビー小体 の線維状蓄積が挙げられます。症状は、振戦、筋硬直、制御運動の障害、歩行の遅延や困難など、運動障害として最も顕著に現れます。疾患の後期段階では、認知症やうつ病が発症します。レボドパやドーパミン作動薬療法は症状を軽減する可能性がありますが、疾患の進行を止める治療法はありません。
エピジェネティック因子 ncRNA miR-133bの減少は、PD患者の中脳におけるドーパミン作動性ニューロン数の減少と相関している。[ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] DNAメチル化 PD患者のニューロンでは、腫瘍壊死因子（TNF）α をコードする配列の低メチル化が見られ、その過剰発現はニューロンのアポトーシスを引き起こします。[ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] ヒストンマーク SNCA によってコードされるタンパク質である α-シヌクレインは、ヒストンと結合し、HDAC の HDAC1 および Sirt2 と協調してヒストンのアセチル化を阻害することができます。[ 26 ] [ 114 ] さらに、ショウジョウバエ では、α-シヌクレインがヒストン 3 に結合し、そのアセチル化を阻害することが実証されています。[ 26 ]
治療法 PDモデルで試験されたエピジェネティック治療は少ないが、有望な研究がいくつか行われている。これまでに調査された治療のほとんどは、ヒストン修飾と、α-シヌクレインの発現と活性を媒介する役割の分析に向けられている。殺虫剤とパラコートはヒストンアセチル化を増加させ、ドーパミン作動性細胞のアポトーシスなど、PDで見られるものと同様の神経毒性効果を引き起こす。[ 115 ] [ 116 ]
酪酸ナトリウム さまざまな動物モデルを用いた複数の研究により、酪酸ナトリウムがα-シヌクレイン関連神経毒性の軽減に有効である可能性が示されています。[ 22 ] [ 23 ] ショウジョウバエ では、酪酸ナトリウムは運動機能障害を改善し、早期死亡率を低下させました。[ 24 ] バルプロ酸 誘導性PDラットモデルにおいて、バルプロ酸はα-シヌクレインの細胞核への移行を阻害することにより神経保護効果を示した。[ 25 ] ボリノスタット PDのα-シヌクレイン過剰発現ショウジョウバエ モデルでは、ボリノスタット（および酪酸ナトリウム）はα-シヌクレイン媒介神経毒性を軽減した。[ 26 ] siRNAによるSIRT2の阻害 SIRT2阻害siRNAによる治療は、α-シヌクレインの神経毒性AK-1またはAGK-2の減少につながる。[ 114 ]
多発性硬化症 多発性硬化症（MS）は、原因が確定していない脱髄性神経変性疾患ですが、自己免疫疾患であると広く考えられています。[ 117 ] [ 118 ]
エピジェネティック因子 多発性硬化症に先行する外的要因と、通常は母親に遺伝する性質から、エピジェネティックな原因があると考えられています。MSの発症率を高める可能性のある要因としては、喫煙、ビタミン欠乏、および一部のウイルス感染症の既往歴などが挙げられます。これらはエピジェネティックな変化を誘発する要因です。[ 119 ]
ヒト白血球抗原-DRB1*15ハプロタイプは、MSの潜在的なリスク因子です。母親のヒト白血球抗原-DRB1*15アレルが子供に受け継がれる可能性が高いため、これは母親からMSがより多く発生する原因となります。HLA-DRB1はエピジェネティックな手段によって制御されていると考えられています。MSとこのアレルの相関関係は、HLA-DRB1のCpGアイランドの低メチル化の存在によるものと推測されており、このアレルを持つ人はこの低メチル化を示す傾向があります。HLA-DRB1エクソン2は、メチル化が制御において重要であることが示されている特定の領域です。研究により、メチル化によって制御されるメカニズムであるHLA-DRB1 DMRの変異が、HLA-DRB1の発現増加を制御し、MSのリスク増加と疾患の発現を示すという証拠がさらに明らかになりました。[ 119 ] [ 120 ]
miRNA 特定のタイプのmiRNAの発現レベルが高いことは、罹患者の脳でよく見られ、これらのタイプのmiRNAとMSとの関連性を示しています。miR-155とmiR-326の発現レベルが高いことは、CD4+T細胞の分化と関連していることが多く、この分化によって自己免疫性脳炎が発生し、喫煙がMSに対する感受性を高めるエピジェネティックな変化を誘発する可能性があると考えられています。miR-18b、miR-493、miR-599、miR-96の発現レベルが高いことは、MSと診断された患者でよく見られます。miR-145の検出は、健康な患者とMS患者を区別する能力があるため、全血検査で90%の高い特異度と89.5%の感度を持つことから、将来有望な診断ツールであると思われます。 MS患者に関連する症状の一つに脳の白質病変があり、これらの病変を生検するとmiR-155、miR-326、miR-34aの発現量が増加していることが示された。これらのmiRNAの過剰発現はCD47のダウンレギュレーションを引き起こし、マクロファージ活性を阻害するCD47の役割によりミエリン貪食につながるため、これらは特に注目に値する。[ 121 ]
DNAメチル化 MS患者は、炎症やミエリン形成因子発現に関与する遺伝子の異常なDNAメチル化パターンを観察することで特定できます。メチル化はゲノム領域であるCpGアイランドで発生し、転写の調節に不可欠です。メチル化されたCpG領域は通常、遺伝子をサイレンシングするメカニズムですが、低メチル化領域は転写を誘導することができます。メチル化阻害剤を使用すると、サイレンシングを阻止することでT細胞の増殖を促進できることが示されています。メチル化パターンの異常は、CD4+T自己反応性細胞の生成を増加させます。ミエリンを調節するMBPの調節因子であるPAD2遺伝子のCpG領域の低メチル化も、MSの発症率の上昇と関連しています。この低メチル化はPAD2遺伝子の過剰発現につながります。これらのパターンは、MS患者の白質で観察されています。メチル化はMSの指標ですが、その影響はMSの部位により特化しており、たとえば、これらのパターンは白質で観察されます。[ 121 ]
ヒストン修飾 多発性硬化症（MS）患者における異常なヒストン修飾は、脳内の病変に見られ、その多くは時間の経過とともに前頭葉の病変で観察される。時間の経過とともに罹患した患者ではヒストンアセチル化の頻度が高くなるが、疾患の初期段階で脳に見られる病変ではヒストンアセチル化の頻度が低いことで相殺される。ヒストン修飾がMSの進行にどのように作用するかのメカニズムは確認されていないが、アセチル化の変化はしばしばこの疾患と関連している。
HDAC阻害剤 トリコスタチン
このHDAC阻害剤を用いた動物実験では、炎症経路の調節と関連した肯定的な反応が観察され、その結果、脳内の炎症反応の発生頻度が低下した。また、マウスがMSの再発期にある場合、障害レベルを低下させるのに効果的であることも示された。トリコスタチンの症状調節のメカニズムはよく分かっていないが、CD4+T細胞のH3およびH4ヒストンのアセチル化を増加させることで作用すると考えられている。MS患者では、これらのヒストンのアセチル化レベルに健常者とは異なる差が見られることが多い。
ボリノスタット
動物実験はヒト骨髄樹状細胞の試験とともに実施された。ボリノスタットの作用機序についてはあまり知られていないが、炎症を誘発するTh1/Th17サイトカインの発現調節が観察され、それによって炎症や脱髄の発生が減少した。トリコスタチンが疾患症状を媒介するのと同様に、T細胞増殖のパターンも減少した。[ 122 ]
バルプロ酸
バルプロ酸は、動物実験において、MSの重症度と持続期間を調節することで疾患を軽減する上で肯定的な結果を示している。そのメカニズムは、miRNAの発現を減少させることである。このようなメカニズムは、ラットにおいてTh1およびTh17をTh2（炎症を誘発する原因）にシフトさせることで観察されており、それによって炎症性サイトカイン、腫瘍媒介メカニズム、および脊髄におけるmiRNAの発現が下方制御される。これは、トリコスタチンやボリノスタットと同様に、その経路への干渉によって増殖を阻害することでT細胞の発現調節が存在するもう1つの例である。VPAのもう1つの効果は、MSラットの脊髄におけるマクロファージおよびリンパ球の増殖を阻害することである。現在、MS患者の症状を軽減するために使用されているHDAC阻害剤はないが、現時点ではいくつかの前臨床試験が行われている。[ 121 ]
参考文献 ↑ 「運動ニューロン疾患ファクトシート：国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）」。2014年4月13日にオリジナルからアーカイブ済み。 2019年8月9日 に取得 。 ↑ ヒトのオンラインメンデル遺伝データベース （OMIM）： 600882 シャルコー・マリー・トゥース病、軸索型、2B型；CMT2B - 600882↑ Sghirlanzoni A、Pareyson D、Lauria G (2005 年 6 月)。「感覚ニューロン疾患」。レビュー。The Lancet Neurology。4 ( 6 ): 349–61。doi : 10.1016/S1474-4422(05 ) 70096 - X。PMID 15907739。S2CID 35053543 。 ↑ Goll MG、Bestor TH ( 2005)。「真核生物のシトシンメチルトランスフェラーゼ」 。Annual Review of Biochemistry。74 ： 481–514。doi ： 10.1146 / annurev.biochem.74.010904.153721。PMID 15952895 。 1 2 3 4 Bernstein BE、Meissner A、Lander ES (2007 年 2 月)。 「 哺乳類 の エピゲノム 」 。 レビュー 。Cell。128 ( 4 ) : 669–81。Bibcode : 2007Cell..128..669B。doi : 10.1016 / j.cell.2007.01.033。PMID 17320505。S2CID 2722988 。 1 2 3 Faghihi MA、Modarresi F、Khalil AM、Wood DE、Sahagan BG、Morgan TE、Finch CE、St Laurent G、Kenny PJ、Wahlestedt C (2008年7月)。 「 アルツハイマー病では非コードRNAの発現が増加し、β-セクレターゼの急速なフィードフォワード制御を促進する 」 。 一 次 。Nature Medicine。14 ( 7 ) : 723–30。Bibcode : 2008NatMe..14..723F。doi : 10.1038 / nm1784。PMC 2826895。PMID 18587408 。 1 2 Urdinguio RG、Sanchez - Mut JV、Esteller M (2009 年 11 月)。「神経疾患におけるエピジェネティック機構：遺伝子、症候群、および治療法」。The Lancet Neurology。8 ( 11 ) : 1056–72。doi : 10.1016 / S1474-4422( 09 )70262-5。PMID 19833297。S2CID 25946604 。 ↑ Peedicayil J (2013年4月) 「アルツハイマー病に対するエピジェネティック薬」 British Journal of Clinical Pharmacology . 75 (4): 1152–3 . doi : 10.1111/j.1365-2125.2012.04444.x . PMC 3612735 . PMID 22905989 . 1 2 Del Signore SJ、Amante DJ、Kim J、Stack EC、Goodrich S、Cormier K、Smith K、Cudkowicz ME、Ferrante RJ (2009 年 4 月)。「トランスジェニック筋萎縮性側索硬化症マウスにおけるリルゾールとフェニル酪酸ナトリウムの併用療法」。primary. Amyotrophic Lateral Sclerosis . 10 (2): 85–94 . doi : 10.1080/17482960802226148 . PMID 18618304 . S2CID 24124109 . 1 2 Petri S、Kiaei M、Kipiani K、Chen J、Calingasan NY、Crow JP、Beal MF (2006 年 4 月)。「筋萎縮性側索硬化症のトランスジェニックマウスモデルにおけるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と触媒抗酸化剤の相加的な神経保護効果 」 。Neurobiology of Disease。22 ( 1 ) : 40–9。doi : 10.1016 / j.nbd.2005.09.013。PMID 16289867。S2CID 22794616 。 1 2 Cudkowicz ME、Andres PL、Macdonald SA、Bedlack RS、Choudry R、Brown RH、Zhang H、Schoenfeld DA、Shefner J、Matson S、Matson WR、Ferrante RJ (2009 年 4 月)。「ALS におけるフェニル酪酸ナトリウムの第 2 相試験」。primary. Amyotrophic Lateral Sclerosis . 10 (2): 99– 106. doi : 10.1080/17482960802320487 . PMID 18688762 . S2CID 12390136 . 1 2 ピーパース S、フェルディンク JH、デ ヨング SW、ファン デル トゥエル I、ファン デル ポル WL、ウイテンダール EV、シェルハース HJ、シェファー H、デ ヴィッサー M、デ ヨング JM、ウォッケ JH、グルーネフェルト GJ、ファン デン ベルク LH (2009 年 8 月)。 「筋萎縮性側索硬化症におけるバルプロ酸のランダム化逐次試験」。主要な。 神経学の年報 。 66 (2): 227–34 . 土井 : 10.1002/ana.21620 。 PMID 19743466 。 S2CID 44949619 。 1 2 3 Yoo YE、Ko CP（2011年9月）。「発症後に開始したトリコスタチンAによる治療は、筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルにおいて疾患の進行を遅らせ、生存率を 高める 」 。Experimental Neurology。231 （ 1 ） ： 147–59。doi ： 10.1016 / j.expneurol.2011.06.003。PMID 21712032。S2CID 42608157 。 1 2 Fischer A 、Sananbenesi F、Wang X、Dobbin M、Tsai LH (2007 年 5 月)。「学習と記憶の回復はクロマチン リモデリングと関連して いる 」 。 プライマリー 。Nature。447 ( 7141 ) : 178–82。Bibcode : 2007Natur.447..178F。doi : 10.1038 / nature05772。PMID 17468743。S2CID 36395789 。 1 2 3 リコバラサ A、クアドラード＝テヘドル M、マルコ S、ペレス＝オターニョ I、ガルシア＝オスタ A (2012 年 5 月)。 「フェニルブチレートは、アルツハイマー病のマウスモデルにおける記憶障害に伴う樹状突起脊椎の損失を救済します。」主要な。 海馬 。 22 (5): 1040–50 . 土井 : 10.1002/hipo.20883 。 PMID 21069780 。 S2CID 20052391 。 1 2 Govindarajan N、Agis-Balboa RC、Walter J、Sananbenesi F、Fischer A (2011)。「酪酸ナトリウムは、疾患進行の進行した段階で投与すると、アルツハイマー病マウスモデルの記憶機能を改善する」。primary. Journal of Alzheimer's Disease . 26 (1): 187–97 . doi : 10.3233/JAD-2011-110080 . PMID 21593570 . 1 2 Kilgore M、Miller CA、Fass DM、Hennig KM、Haggarty SJ、Sweatt JD、Rumbaugh G (2010 年 3 月)。 「 クラス1 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は 、 アルツハイマー病のマウスモデルにおける文脈記憶障害を逆転させる」 。 プライマリ 。Neuropsychopharmacology。35 ( 4 ): 870–80。doi : 10.1038 / npp.2009.197。PMC 3055373。PMID 20010553 。 1 2 Francis YI、Fà M、Ashraf H、Zhang H、Staniszewski A、Latchman DS、Arancio O (2009)。 「 アルツハイマー 病 のAPP/PS1マウスモデルにおけるヒストンアセチル化の調節異常」 。Journal of Alzheimer's Disease。18 ( 1): 131–9。doi : 10.3233 / JAD - 2009-1134。PMC 8962655。PMID 19625751 。 1 2 3 4 5 Steffan JS、Bodai L、Pallos J、Poelman M、McCampbell A、Apostol BL、Kazantsev A、Schmidt E、Zhu YZ、Greenwald M、Kurokawa R、Housman DE、Jackson GR、Marsh JL、Thompson LM (2001 年 10 月)。 「 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤はショウジョウバエのポリグルタミン依存性 神経 変性 を 阻止する」 。 プライマリ。Nature。413 ( 6857 ) : 739–43。Bibcode : 2001Natur.413..739S。doi : 10.1038 / 35099568。PMID 11607033。S2CID 4419980 。 1 2 Gardian G、Browne SE、Choi DK、Klivenyi P、Gregorio J、Kubilus JK、Ryu H、Langley B、Ratan RR、Ferrante RJ、Beal MF (2005 年 1 月)。 「ハンチントン病の N171-82Q トランスジェニックマウスモデルにおけるフェニル酪酸の神経保護効果」 。primary. The Journal of Biological Chemistry . 280 (1): 556–63 . doi : 10.1074/jbc.M410210200 . PMID 15494404 . 1 2 Dompierre JP、Godin JD、Charrin BC、Cordelières FP、King SJ、Humbert S、Saudou F (2007 年 3 月)。 「ヒストン脱アセチル化酵素 6 阻害は 、チューブリンのアセチル化を増加させる こと により、ハンチントン病の輸送障害 を 補償する」 。一次。The Journal of Neuroscience。27 ( 13): 3571–83。doi : 10.1523 /JNEUROSCI.0037-07.2007。PMC 6672116。PMID 17392473 。 1 2 Zhou W、Bercury K、Cummiskey J、Luong N、Lebin J、Freed CR (2011 年 4 月)。 「フェニル酪酸は DJ-1 タンパク質を上方制御し、細胞培養およびパーキンソン病の動物モデルにおいて神経細胞 を 保護する」 。 一 次 。The Journal of Biological Chemistry。286 ( 17) : 14941–51。doi : 10.1074 / jbc.M110.211029。PMC 3083206。PMID 21372141 。 1 2 Rane P、Shields J、Heffernan M、Guo Y、Akbarian S、King JA (2012年6月)。「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である酪酸ナトリウムは、運動前段階のパーキンソン病の認知機能障害を軽減する」。primary. Neuropharmacology . 62 (7): 2409–12 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2012.01.026 . PMID 22353286 . S2CID 23078279 . 1 2 St Laurent R、O'Brien LM、Ahmad ST (2013 年 8 月)。 「酪酸ナトリウムは、ロテノン誘発性ショウジョウバエのパーキンソン病モデルにおける運動機能障害と早期死亡率を改善する」 。primary . Neuroscience . 246 : 382–90 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2013.04.037 . PMC 3721507. PMID 23623990 . 1 2 Monti B、Gatta V、Piretti F、Raffaelli SS、Virgili M、Contestabile A (2010 年 2 月)。「バルプロ酸はロテノン誘発パーキンソン病ラットモデルにおいて神経保護作用を示す：α-シヌクレインの関与」。 一 次 。Neurotoxicity Research。17 ( 2 ) : 130–41。doi : 10.1007 / s12640-009-9090-5。PMID 19626387。S2CID 40159513 。 1 2 3 4 Kontopoulos E 、Parvin JD、Feany MB (2006 年 10 月)。 「α-シヌクレインは核内で作用してヒストンアセチル化を阻害し、神経毒性を促進する」 。 一 次。Human Molecular Genetics。15 ( 20): 3012–23。doi : 10.1093/hmg / ddl243。PMID 16959795 。 1 2 Riessland M、Brichta L、Hahnen E、Wirth B (2006 年 8 月)。「新規ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるベンズアミド M344 は、脊髄性筋萎縮症細胞における SMN2 RNA/タンパク質レベルを著しく増加させる」。 ヒト 遺伝 学 。120 ( 1 ) : 101–10。doi : 10.1007 / s00439-006-0186-1。PMID 16724231。S2CID 24804136 。 1 2 3 アンドレアッシ C、アンジェロッツィ C、ティツィアーノ FD、ヴィターリ T、デ ヴィンチェンツィ E、ボニンセーニャ A、ヴィラノヴァ M、ベルティーニ E、ピニ A、ネリ G、ブラーエ C (2004 年 1 月)。 「フェニルブチレートはインビトロでSMN発現を増加させる：脊髄性筋萎縮症の治療との関連性」 。 欧州人類遺伝学ジャーナル 。 12 (1): 59–65 . 土井 : 10.1038/sj.ejhg.5201102 。 PMID 14560316 。 1 2 3 メルクリ E、ベルティーニ E、メッシーナ S、ソラーリ A、ダミーコ A、アンジェロッツィ C、バッティーニ R、ベラルディネッリ A、ボフィ P、ブルーノ C、チーニ C、コリット F、キナリ M、ミネッティ C、モンジーニ T、モランディ L、ネリ G、オルセージ S、パーネ M、ペリッチョーニ M、ピニ A、ティツィアーノ FD、ヴィラノヴァM、Vita G、Brahe C (2007 年 1 月)。 「脊髄性筋萎縮症におけるフェニル酪酸の無作為二重盲検プラセボ対照試験」。主要な。 神経内科 。 68 (1): 51–5 . 土井 : 10.1212/01.wnl.0000249142.82285.d6 。 PMID 17082463 。 S2CID 30429093 。 1 2 ブラーエ C、ヴィターリ T、ティツィアーノ FD、アンジェロッツィ C、ピント AM、ボルゴ F、モスカート U、ベルティーニ E、メルキュリ E、ネリ G (2005 年 2 月)。 「フェニルブチレートは脊髄性筋萎縮症患者におけるSMN遺伝子発現を増加させる」 。主要な。 欧州人類遺伝学ジャーナル 。 13 (2): 256–9 . 土井 : 10.1038/sj.ejhg.5201320 。 PMID 15523494 。 1 2 Sumner CJ、Huynh TN、Markowitz JA、Perhac JS、Hill B、Coovert DD、Schussler K、Chen X、Jarecki J、Burghes AH、Taylor JP、Fischbeck KH (2003 年 11 月)。「バルプロ酸は脊髄性筋萎縮症患者の細胞における SMN レベルを増加させる」。一 次 。Annals of Neurology。54 ( 5 ) : 647–54。doi : 10.1002 / ana.10743。PMID 14595654。S2CID 7983521 。 1 2 Brichta L、Hofmann Y、Hahnen E、Siebzehnrubl FA、Raschke H、Blumcke I、Eyupoglu IY、Wirth B (2003 年 10 月)。 「バルプロ酸は SMN2 タンパク質レベルを増加させる: 脊髄性筋萎縮症の潜在的 な 治療法としてよく知られている薬」 。一次。Human Molecular Genetics。12 ( 19): 2481–9。doi : 10.1093 / hmg / ddg256。PMID 12915451 。 1 2 Tsai LK、Tsai MS、Lin TB、Hwu WL、Li H（2006年11月）。「脊髄性筋萎縮症の標準化された治療試験プロトコルの確立」。 プライマリ 。Neurobiology of Disease。24 （ 2 ） ： 286–95。doi ： 10.1016 / j.nbd.2006.07.004。PMID 16952456。S2CID 31974628 。 1 2 Weihl CC、Connolly AM 、 Pestronk A (2006 年 8 月)。「バルプロ酸は III/IV 型脊髄性筋萎縮症患者の筋力と機能を改善する可能性がある」 。 プライマリー 。Neurology。67 ( 3 ) : 500–1。doi : 10.1212 / 01.wnl.0000231139.26253.d0。PMID 16775228。S2CID 13138072 。 1 2 Piepers S、Cobben JM、Sodaar P、Jansen MD、Wadman RI、Meester-Delver A、Poll-The BT、Lemmink HH、Wokke JH、van der Pol WL、van den Berg LH (2011 年 8 月)。 「脊髄性筋萎縮症患者 の 白血球における SMN タンパク質の定量：バルプロ酸による治療の影響」 。 一 次。Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry。82 ( 8 ) : 850–2。doi : 10.1136 / jnnp.2009.200253。PMID 20551479。S2CID 27844635 。 1 2 Swoboda KJ、Scott CB、Crawford TO、Simard LR、Reyna SP、Krosschell KJ、Acsadi G、Elsheik B、Schroth MK、D'Anjou G、LaSalle B、Prior TW、Sorenson SL、Maczulski JA、Bromberg MB、Chan GM、Kissel JT (2010 年 8 月)。 「 SMA CARNI-VAL 試験パート I: 脊髄 性筋萎縮症 における L- カルニチンとバルプロ酸の二重盲検無作為化プラセボ対照試験」 。primary。PLOS ONE。5 ( 8 ) e12140。Bibcode : 2010PLoSO...512140S。doi : 10.1371 /journal.pone.0012140。PMC 2924376 。 PMID 20808854 。 1 2 Darbar IA、Plaggert PG、Resende MB、Zanoteli E、Reed UC (2011 年 3 月)。 「バルプロ酸で治療された II 型および III 型脊髄性筋萎縮症の小児における筋力と運動能力の評価」 。primary. BMC Neurology 11 36. doi : 10.1186 /1471-2377-11-36 . PMC 3078847 . PMID 21435220 . 1 2 Narver HL、Kong L、Burnett BG、Choe DW、Bosch-Marcé M、Taye AA、Eckhaus MA、Sumner CJ (2008 年 10 月)。 「トリコスタチン A と栄養で治療し た脊髄 性 筋萎縮症マウスの持続 的 な 改善」 。 一次。Annals of Neurology。64 ( 4): 465–70。doi : 10.1002/ ana.21449。PMC 10103738。PMID 18661558。S2CID 5595968 。 1 2 Avila AM、Burnett BG、Taye AA、Gabanella F、Knight MA、Hartenstein P、Cizman Z、Di Prospero NA、Pellizzoni L、Fischbeck KH、Sumner CJ (2007 年 3 月)。 「トリコスタチン A は脊髄性筋萎縮症のマウス モデルで SMN 発現と生存率を増加させる」 。primary. The Journal of Clinical Investigation . 117 (3): 659–71 . doi : 10.1172/JCI29562 . PMC 1797603 . PMID 17318264 . 1 2 Hahnen E、Eyüpoglu IY、Brichta L、Haastert K、Tränkle C、Siebzehnrübl FA、Riessland M、Hölker I、Claus P、Romstöck J、Buslei R、Wirth B、Blümcke I (2006 年 7 月)。 「脊髄性筋萎縮 症 の治療のための第 2 世代ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の in vitro および ex vivo 評価」 。 一次。Journal of Neurochemistry。98 ( 1): 193–202。doi : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03868.x。PMID 16805808 。 1 2 3 Kernochan LE、Russo ML、Woodling NS、Huynh TN、Avila AM、Fischbeck KH、Sumner CJ (2005 年 5 月)。 「 SMN 遺伝子 発現におけるヒストンアセチル化 の 役割」 。一次。Human Molecular Genetics。14 ( 9): 1171–82。doi : 10.1093/hmg / ddi130。PMID 15772088 。 1 2 リースラント M、アッカーマン B、フェルスター A、ヤクビク M、ハウケ J、ガルベス L、フリッシェ I、メンデ Y、ブルムケ I、ハーネン E、ヴィルト B (2010 年 4 月)。 「SAHA は、脊髄性筋萎縮症の 2 つのマウス モデルにおける SMA 表現型を改善します 。 」 主要な。 ヒト分子遺伝学 。 19 (8): 1492–506 . 土井 : 10.1093/hmg/ddq023 。 PMID 20097677 。 ↑ Dewey CM 、 Cenik B、Sephton CF、 Johnson BA、Herz J、Yu G (2012年6月)。 「 神経 変性 における TDP-43凝集：ストレス顆粒が鍵か？」 。 レビュー。Brain Research。1462 ： 16–25。doi ： 10.1016 /j.brainres.2012.02.032。PMC 3372581。PMID 22405725 。 ↑ Polymenidou M、Lagier-Tourenne C 、 Hutt KR、Bennett CF、Cleveland DW、Yeo GW (2012年6月)。 「 筋 萎縮 性側索硬化症におけるRNAプロセシングの異常」 。 レビュー 。Brain Research。1462 ： 3–15。doi ： 10.1016 / j.brainres.2012.02.059。PMC 3707312。PMID 22444279 。 ↑ Rouaux C、Jokic N、Mbebi C、Boutillier S、Loeffler JP、Boutillier AL (2003 年 12 月)。 「神経変性中のカスパーゼ 6 による CBP/p300 ヒストンアセチル化酵素活性の重大な喪失」 。primary。The EMBO Journal。22 ( 24 ) : 6537–49。doi : 10.1093 / emboj / cdg615。PMC 291810。PMID 14657026 。 ↑ バティスティーニ S、リッチ C、ロッティ EM、ベニーニ M、ガリアルディ S、ズッコ R、ボンダヴァッリ M、マルチェッロ N、チェローニ M、セレダ C (2010 年 6 月)。 「SOD1 遺伝子に新規のエクソン 4 変異 (L106F) を伴う重度の家族性 ALS」。主要な。 神経科学ジャーナル 。 293 ( 1–2 ): 112– 5. 土井 : 10.1016/j.jns.2010.03.009 。 PMID 20385392 。 S2CID 24895265 。 ↑ Bruijn LI、Houseweart MK、Kato S、Anderson KL、Anderson SD、Ohama E、Reaume AG、Scott RW、Cleveland DW (1998 年 9 月)。「野生型 SOD1 とは独立した ALS 関連 SOD1 変異体の凝集と運動ニューロン毒性」。 プライマリ 。Science。281 ( 5384 ) : 1851–4。Bibcode : 1998Sci ... 281.1851B。doi : 10.1126 / science.281.5384.1851。PMID 9743498 。 ↑ Furukawa Y, Fu R, Deng HX, Siddique T, O'Halloran TV (2006 年 5 月). "ジスルフィド架橋タンパク質は、モデルマウスの脊髄における ALS 関連 Cu, Zn-スーパーオキシドジスムターゼ凝集体の重要な割合を占める" . primary. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 103 (18): 7148– 53. Bibcode : 2006PNAS..103.7148F . doi : 10.1073/pnas.0602048103 . PMC 1447524 . PMID 16636274 . ↑ Boillée S、Vande Velde C、Cleveland DW (2006 年10 月 )。 「 ALS: 運動ニューロン と その非ニューロン 性隣接細胞の疾患」 。 レビュー。Neuron。52 ( 1): 39–59。doi : 10.1016 / j.neuron.2006.09.018。PMID 17015226。S2CID 12968143 。 ↑ Cudkowicz ME、McKenna-Yasek D、Sapp PE、Chin W、Geller B、Hayden DL、Schoenfeld DA、Hosler BA、Horvitz HR、Brown RH (1997 年 2 月)。 「 筋 萎縮性側索硬化症におけるスーパーオキシドジスムターゼの変異の疫学」 。 一 次。Annals of Neurology。41 ( 2 ): 210–21。doi : 10.1002 / ana.410410212。PMID 9029070。S2CID 25595595 。 1 2 Todd TW、Petrucelli L（2016年8月）。 「染色体9オープンリーディングフレーム72（C9orf72）反復配列伸長の病原性メカニズムに関する考察」 。 レビュー 。Journal of Neurochemistry。138 （ Suppl 1 ）： 145–62。doi ： 10.1111/jnc.13623。PMID 27016280 。 ↑ Yoshimura S, Gerondopoulos A, Linford A, Rigden DJ, Barr FA (2010年10月). "DENNドメインRab GDP-GTP交換因子のファミリー全体の特性解析" . primary. The Journal of Cell Biology . 191 (2): 367–81 . doi : 10.1083/jcb.201008051 . PMC 2958468 . PMID 20937701 . ↑ Deng HX、Chen W、Hong ST、Boycott KM、Gorrie GH、Siddique N、et al. (2011年8月)。 「 UBQLN2 の 変異 は 、優性X連鎖性若年発症および成人発症ALSとALS/認知症 を 引き起こす」 。プライマリー。Nature。477 ( 7363 ): 211–5。Bibcode : 2011Natur.477..211D。doi : 10.1038 / nature10353。PMC 3169705。PMID 21857683 。 ↑ Rouaux C、Loeffler JP、Boutillier AL（2004年9月）。「神経疾患の治療戦略として の CREB結合タンパク質（CBP）機能喪失の標的化」。レビュー。 生化学 薬 理学 。68 （ 6）： 1157–64。doi ： 10.1016 / j.bcp.2004.05.035。PMID 15313413 。 1 2 Ryu H、Smith K、Camelo SI、Carreras I、Lee J、Iglesias AH、Dangond F、Cormier KA、Cudkowicz ME、Brown RH、Ferrante RJ (2005 年 6 月)。 「フェニル酪酸ナトリウムは 、 トランスジェニック筋萎縮性側索硬化症マウスの生存 期間 を延長し、抗アポトーシス遺伝子の発現を調節する」 。 一次。Journal of Neurochemistry。93 (5): 1087–98。doi : 10.1111 / j.1471-4159.2005.03077.x。PMID 15934930 。 ↑ Corcoran LJ、Mitchison TJ、Liu Q (2004 年 3 月 )。 「タンパク質凝集疾患モデルにおけるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の新規作用」 。 一 次 。Current Biology。14 ( 6 ) : 488–92。Bibcode : 2004CBio... 14..488C。doi : 10.1016 / j.cub.2004.03.003。PMID 1504381 3。S2CID 6465499 。 ↑ Crochemore C、Virgili M、Bonamassa B、Canistro D、Pena-Altamira E、Paolini M、Contestabile A (2009年4月)。「バルプロ酸の長期投与は、筋萎縮性側索硬化症モデルであるG93Aマウスの寿命に影響を与えないが、レチノイン酸は寿命を短縮する」。primary. Muscle & Nerve . 39 (4): 548–52 . doi : 10.1002/mus.21260 . PMID 19296491. S2CID 26101773 . ↑ Rouaux C、Panteleeva I、René F、Gonzalez de Aguilar JL、Echaniz-Laguna A、Dupuis L、Menger Y、Boutillier AL、Loeffler JP (2007 年 5 月)。 「バルプロ酸ナトリウムは、CREB 結合タンパク質依存性メカニズムを介して生体内で神経保護効果を発揮するが、 筋萎縮性側索硬化症マウスモデルにおける 生存率 を 改善しない」 。 一 次 。The Journal of Neuroscience。27 (21): 5535–45。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.1139-07.2007。PMC 6672753。PMID 17522299 。 ↑ Brzustowicz LM、Lehner T、Castilla LH、Penchaszadeh GK、Wilhelmsen KC、Daniels R、Davies KE、Leppert M、Ziter F、Wood D (1990 年 4 月)。「慢性小児期発症脊髄性筋萎縮症の遺伝子マッピングによる染色体 5q11.2–13.3 へ の マッピング 」 。 プライマリー 。Nature。344 ( 6266 ) : 540–1。Bibcode : 1990Natur.344..540B。doi : 10.1038 / 344540a0。PMID 2320125。S2CID 4259327 。 ↑ Prior TW、Krainer AR、Hua Y、Swoboda KJ、Snyder PC、Bridgeman SJ、Burghes AH、Kissel JT（2009年9月）。 「 SMN2 遺伝子 における脊髄性筋萎縮症の正の修飾因子」 。American Journal of Human Genetics。85 （ 3）： 408–13。doi ： 10.1016 /j.ajhg.2009.08.002。PMC 2771537。PMID 19716110 。 ↑ Schreml J、Riessland M、Paterno M、Garbes L、Roßbach K、Ackermann B、Krämer J、Somers E、Parson SH、Heller R、Berkessel A、Sterner-Kock A、Wirth B (2013 年 6 月)。 「重症 SMA マウス は HDAC 阻害剤 JNJ-26481585 による治療では改善できない臓器障害を示す」 。European Journal of Human Genetics。21 ( 6): 643–52。doi : 10.1038 / ejhg.2012.222。PMC 3658191。PMID 23073311 。 ↑ Lazaridis K 、Tzartos SJ ( 2020)。 「重症筋無力症における自己抗体の特異性；診断と治療の改善 へ の 示唆 」 。Frontiers in Immunology。11 212。doi : 10.3389 / fimmu.2020.00212。ISSN 1664-3224。PMC 7033452。PMID 32117321 。 1 2 Avidan N、 Le Panse R、Berrih-Aknin S、Miller A ( 2014-08-01)。 「重症筋無力症の遺伝的基盤 – 包括的なレビュー」 。Journal of Autoimmunity 。重症筋無力症：包括的なレビュー 。52 ： 146–153。doi ： 10.1016 / j.jaut.2013.12.001。ISSN 0896-8411。PMID 24361103 。 ↑ 「重症筋無力症」 。www.hopkinsmedicine.org 。2021年8月8日 。 2022年5月18日 取得 。 ↑ Golfinopoulou R、Papageorgiou L、Efthimiadou A、Bacopoulou F、Chrousos GP、Eliopoulos E、Vlachakis D (2021-07-01)。 「 重症筋無力症患者 の病理 、自己免疫、体重管理に関する臨床ゲノム、表現型、エピジェネティックな知見 （ レビュー）」 。 Molecular Medicine Reports。24 ( 1) 512: 1– 9。doi : 10.3892 / mmr.2021.12151。ISSN 1791-2997。PMID 34225443。S2CID 235744938 。 1 2 3 Wang L 、Zhang L ( 2020)。 「 重症筋無力症における調節異常マイクロRNAの新た な 役割 」 。Frontiers in Neuroscience。14 507。doi : 10.3389 / fnins.2020.00507。ISSN 1662-453X。PMC 7253668。PMID 32508584 。 1 2 Ströbel P、Rosenwald A、Beyersdorf N、Kerkau T、Elert O、Murumägi A、Sillanpää N、Peterson P、Hummel V、Rieckmann P、Burek C (2004)。「胸腺腫における制御性T細胞の選択 的 喪失 」 。Annals of Neurology。56 ( 6 ) : 901–904。doi : 10.1002 / ana.20340。ISSN 0364-5134。PMID 15562414。S2CID 43398892 。 ↑ Cron MA、Maillard S、Delisle F、Samson N、Truffault F、Foti M、Fadel E、Guihaire J、Berrih-Aknin S、Le Panse R (2018)。 「 重症 筋無力症患者の胸腺におけるマイクロRNA発現の解析により、新たな研究の道が 開か れる 」 。Autoimmunity Reviews。17 ( 6 ) : 588–600。doi : 10.1016 / j.autrev.2018.01.008。ISSN 1873-0183。PMID 29655674。S2CID 4882702 。 ↑ Liu XF, Wang RQ, Hu B, Luo MC, Zeng QM, Zhou H, Huang K, Dong XH, Luo YB, Luo ZH, Yang H (2016-03-01). "MiR-15aはCXCL10を標的とすることで重症筋無力症における異常な免疫応答に寄与する" . Clinical Immunology . 164 : 106– 113. doi : 10.1016/j.clim.2015.12.009 . ISSN 1521-6616 . PMID 26845678 . ↑ Lu J, Yan M, Wang Y, Zhang J, Yang H, Tian Ff, Zhou W, Zhang N, Li J (2013-10-25). "重症筋無力症におけるmiR-146aの発現変化" . Neuroscience Letters . 555 : 85– 90. doi : 10.1016/j.neulet.2013.09.014 . ISSN 0304-3940 . PMID 24036458 . S2CID 5317928 . ↑ Vanyushin BF (2004). "酵素的DNAメチル化は細胞の遺伝機能に対するエピジェネティック制御である" . Biochemistry (Moscow) . 70 (5): 488– 499. doi : 10.1007/s10541-005-0143-y . PMID 15948703 . S2CID 25973184 . ↑ Fang TK, Yan CJ, Du J (2018). "CTLA-4 メチル化は重症筋無力症の病態形成と関連サイトカインの発現を調節する" . Medicine . 97 (18) e0620. doi : 10.1097/MD.0000000000010620 . ISSN 0025-7974 . PMC 6393147 . PMID 29718870 . ↑ Cron MA、Guillochon É 、Kusner L 、 Le Panse R ( 2020-06-10 )。 「正常および重症筋無力症胸腺におけるmiRNA の 役割 」 。Frontiers in Immunology。11 1074。doi : 10.3389 / fimmu.2020.01074。ISSN 1664-3224。PMC 7297979。PMID 32587589 。 ↑ Fang TK, Yan CJ, Du J (2018). "CTLA-4 メチル化は重症筋無力症の病態生理と関連サイトカインの発現を調節する" . Medicine . 97 (18) e0620. doi : 10.1097/MD.0000000000010620 . ISSN 1536-5964 . PMC 6393147 . PMID 29718870 . 1 2 Xu S, Wang T, Lu X, Zhang H, Liu L, Kong X, Li S, Wang X, Gao H, Wang J, Wang L (2021). "Identification of LINC00173 in Myasthenia Gravis by Integration Analysis of Aberrantly Methylated- Differentially Expressed Genes and ceRNA Networks" . Frontiers in Genetics . 12 726751. doi : 10.3389/fgene.2021.726751 . ISSN 1664-8021 . PMC 8481885. PMID 34603387 . ↑ 「HLA-DRB1遺伝子：MedlinePlus Genetics」 . medlineplus.gov . 2022年4月12日 取得 。 ↑ De Waal Malefyt R、Abrams J、Bennett B、Figdor CG、De Vries JE (1991-11-01)。 「インターロイキン10（IL-10）はヒト単球によるサイトカイン合成を阻害する：単球によって産生されるIL-10の自己調節的 役割 」 。The Journal of Experimental Medicine。174 （ 5 ） ： 1209–1220。doi ： 10.1084 / jem.174.5.1209。ISSN 0022-1007。PMC 2119001。PMID 1940799 。 ↑ Fujii Si, Shimizu K, Shimizu T, Lotze MT (2001-10-01). "インターロイキン-10は、in situでの抗腫瘍CD8+ T細胞エフェクター機能の維持を促進する". Blood . 98 (7): 2143– 2151. doi : 10.1182/blood.V98.7.2143 . ISSN 0006-4971 . PMID 11568001 . ↑ Punga AR、Andersson M、Alimohammadi M、Punga T (2015-09-15)。 「重症筋無力症患者における循環miR-150-5pおよびmiR-21-5pの疾患特異的 シグネチャー 」 。Journal of the Neurological Sciences。356 ( 1 ) : 90–96。doi : 10.1016 / j.jns.2015.06.019。ISSN 0022-510X。PMID 26095457。S2CID 9099858 。 ↑ ベネット DA、ユウ L、ヤン J、スリバスタヴァ GP、オービン C、デ・ジャガー PL (2015 年 1 月)。 「アルツハイマー病のエピゲノミクス」 。レビュー。 トランスレーショナルリサーチ 。 165 (1): 200–20 . 土井 : 10.1016/j.trsl.2014.05.006 。 PMC 4233194 。 PMID 24905038 。 ↑ Mastroeni D、McKee A、Grover A、Rogers J、Coleman PD (2009 年 8 月)。 「アルツハイマー病 に関して 不一致な一卵性双生児の皮質ニューロンにおけるエピジェネティックな差異」 。 原著 論文 。PLOS ONE。4 ( 8 ) e6617。Bibcode : 2009PLoSO...4.6617M。doi : 10.1371 / journal.pone.0006617。PMC 2719870。PMID 19672297 。 ↑ Chouliaras L、Mastroeni D、Delvaux E、Grover A、Kenis G、Hof PR、Steinbusch HW、Coleman PD、Rutten BP、van den Hove DL (2013 年 9 月)。 「 アルツハイマー病患者の海馬における全般的 DNA メチル化およびヒドロキシメチル化の一貫した減少」 。 プライマリ 。Neurobiology of Aging。34 ( 9 ) : 2091–9。doi : 10.1016 /j.neurobiolaging.2013.02.021。PMC 3955118。PMID 23582657 。 ↑ Mastroeni D、Grover A 、 Delvaux E、Whiteside C、Coleman PD、Rogers J (2010 年 12 月)。 「 アルツハイマー病におけるエピジェネティックな変化：DNA メチル化の減少」 。 一 次。Neurobiology of Aging。31 ( 12 ) : 2025–37。doi : 10.1016/ j.neurobiolaging.2008.12.005。PMC 2962691。PMID 19117641 。 ↑ Bakulski KM、Dolinoy DC、Sartor MA、Paulson HL、Konen JR、Lieberman AP、Albin RL、Hu H、Rozek LS (2012)。 「 ヒト前頭皮質における晩発性アルツハイマー病と認知正常対照群間のゲノムワイドDNAメチル化の違い」 。Journal of Alzheimer 's Disease。29 ( 3 ): 571–88。doi : 10.3233/ JAD - 2012-111223。PMC 3652332。PMID 22451312 。 1 2 3 4 Rao JS、Keleshian VL、Klein S、Rapoport SI (2012年7月)。 「アルツハイマー病および双極性障害患者の前頭皮質におけるエピジェネティック修飾」 。 一 次 。Translational Psychiatry。2 ( 7 ) : e132。doi : 10.1038 / tp.2012.55。PMC 3410632。PMID 22760556 。 ↑ Wang Y, Zhang JX, Du XX, Zhao L, Tian Q, Zhu LQ, Wang SH, Wang JZ (2008年9月). "グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3の活性化によって誘発される記憶障害とアルツハイマー様病変の時間的相関" . Journal of Neurochemistry . 106 (6): 2364–74 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2008.05578.x . PMID 18643871 . ↑ Nicolia V、Fuso A、Cavallaro RA、Di Luzio A、Scarpa S (2010)。「ビタミンB欠乏はGSK3betaおよびPP2Aの調節を介してタウリン酸化を促進する」。原著論文。Journal of Alzheimer 's Disease。19 ( 3): 895–907。doi : 10.3233 / JAD -2010-1284。PMID 20157245 。 ↑ Byun CJ, Seo J, Jo SA, Park YJ, Klug M, Rehli M, Park MH, Jo I (2012年1月). "+298および+351の5'非翻訳領域のDNAメチル化はマウスBV-2ミクログリア細胞におけるBACE1発現を抑制する". primary. Biochemical and Biophysical Research Communications . 417 (1): 387–92 . Bibcode : 2012BBRC..417..387B . doi : 10.1016/j.bbrc.2011.11.123 . PMID 22166205 . ↑ Chen KL, Wang SS, Yang YY, Yuan RY, Chen RM, Hu CJ (2009年1月). "マウス脳内皮細胞におけるアミロイドβ(1–40)のゲノムDNAおよびネプリライシン遺伝子に対するエピジェネティック効果" . primary. Biochemical and Biophysical Research Communications . 378 (1): 57– 61. doi : 10.1016/j.bbrc.2008.10.173 . PMID 19007750 . ↑ Tohgi H, Abe T, Yamazaki K, Murata T, Ishizaki E, Isobe C (1999年7月). "加齢およびアルツハイマー病患者における脳脊髄液中の3-ニトロチロシン濃度の変化". primary. Neuroscience Letters . 269 (1): 52–4 . doi : 10.1016/S0304-3940(99)00406-1 . PMID 10821643 . S2CID 20536297 . ↑ Zhang K、Schrag M、Crofton A、Trivedi R、Vinters H、Kirsch W (2012年4月)。 「アルツハイマー病におけるヒストンアセチル化の定量化のための標的プロテオミクス」 。primary. Proteomics . 12 (8): 1261– 8. doi : 10.1002/pmic.201200010 . PMC 6812507 . PMID 22577027 . ↑ Gräff J、Rei D、Guan JS、Wang WY、Seo J、Hennig KM、Nieland TJ、Fass DM、Kao PF、Kahn M、Su SC、Samiei A、Joseph N、Haggarty SJ、Delalle I、Tsai LH (2012年2月)。 「 神経 変性 脳 における認知機能のエピジェネティックな阻害」 。 一 次 。Nature。483 ( 7388 ) : 222–6。Bibcode : 2012Natur.483..222G。doi : 10.1038 / nature10849。PMC 3498952。PMID 22388814 。 ↑ Peleg S、Sananbenesi F、Zovolis A、Burkhardt S、Bahari-Javan S、Agis-Balboa RC、Cota P、Wittnam JL、Gogol-Doering A、Opitz L、Salinas-Riester G、Dettenhofer M、Kang H、Farinelli L、Chen W、Fischer A (2010 年 5 月)。「ヒストンアセチル化の変化は、マウスの加齢に伴う記憶障害と関連している」。 一 次 。Science。328 ( 5979 ) : 753–6。Bibcode : 2010Sci ... 328..753P。doi : 10.1126 / science.11 86088。PMID 20448184。S2CID 7370920 。 ↑ Fuso A (2013年3月) 「 神経変性疾患におけるDNAメチル化の「黄金時代」」 レビュー 。 臨床 化学および検査医学 。51 ( 3): 523–34。doi : 10.1515 / cclm - 2012-0618。PMID 23183753。S2CID 36486849 。 ↑ Khan AA、Mao XO、Banwait S、Jin K、Greenberg DA (2007 年 11 月)。 「ニューログロビンは 、試験管内で の β アミロイド神経毒性を、生体内でのトランスジェニック アルツハイマー病表現型を減弱させる」 。 米国 科学 アカデミー 紀要 。104 ( 48 ) : 19114–9。Bibcode : 2007PNAS..10419114K。doi : 10.1073 / pnas.0706167104。PMC 2141917。PMID 18025470 。 ↑ Zhang W, Tian Z, Sha S, Cheng LY, Philipsen S, Tan-Un KC (2011). "Functional and sequence analysis of human neuroglobin gene promoter region". primary. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms . 1809 (4– 6): 236– 44. doi :10.1016/j.bbagrm.2011.02.003. PMID 21362510. ↑ Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J, Nieland TJ, Zhou Y, Wang X, Mazitschek R, Bradner JE, DePinho RA, Jaenisch R, Tsai LH (May 2009). "HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity". primary. Nature . 459 (7243): 55– 60. Bibcode :2009Natur.459...55G. doi :10.1038/nature07925. PMC 3498958 . PMID 19424149. 1 2 Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Huntington Disease - 143100↑ Nasir J, Floresco SB, O'Kusky JR, Diewert VM, Richman JM, Zeisler J, Borowski A, Marth JD, Phillips AG, Hayden MR (June 1995). "Targeted disruption of the Huntington's disease gene results in embryonic lethality and behavioral and morphological changes in heterozygotes". primary. Cell . 81 (5): 811– 23. doi :10.1016/0092-8674(95)90542-1 . PMID 7774020. S2CID 16835259. ↑ Chen S, Ferrone FA, Wetzel R (September 2002). "Huntington's disease age-of-onset linked to polyglutamine aggregation nucleation". primary. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (18): 11884– 9. Bibcode :2002PNAS...9911884C. doi :10.1073/pnas.182276099 . PMC 129363 . PMID 12186976. 1 2 3 4 Ryu H、Lee J、Hagerty SW、Soh BY、McAlpin SE、Cormier KA、Smith KM、Ferrante RJ (2006 年 12 月)。 「ハンチントン病における ESET/SETDB1 遺伝子発現とヒストン H3 (K9) トリメチル化」 。primary 。 米国 科学 アカデミー 紀要 。103 ( 50 ) : 19176–81。Bibcode : 2006PNAS..10319176R。doi : 10.1073 / pnas.0606373103。PMC 1748195。PMID 17142323 。 1 2 3 Hazeki N, Tsukamoto T, Yazawa I, Koyama M, Hattori S, Someki I, Iwatsubo T, Nakamura K, Goto J, Kanazawa I (2002年6月). "拡張ポリグルタミンを発現して形成された核凝集体の超微細構造". primary. Biochemical and Biophysical Research Communications . 294 (2): 429–40 . Bibcode : 2002BBRC..294..429H . doi : 10.1016/S0006-291X(02)00498-9 . PMID 12051730 . 1 2 3 Sadri-Vakili G、Bouzou B、Benn CL、Kim MO、Chawla P、Overland RP、Glajch KE、Xia E、Qiu Z、Hersch SM、Clark TW、Yohrling GJ、Cha JH (2007 年 6 月)。 「ハンチントン病モデルでは 、ダウンレギュレーションさ れ た遺伝子に関連するヒストンは低アセチル化されている」 。 一 次。Human Molecular Genetics。16 ( 11): 1293–306。doi : 10.1093/hmg / ddm078。PMID 17409194 。 ↑ Hogarth P、Lovrecic L、Krainc D (2007 年 10 月)。「ハンチントン病におけるフェニル酪酸ナトリウム：用量探索研究」。primary. Movement Disorders . 22 (13): 1962–4 . doi : 10.1002 / mds.21632 . PMID 17702032. S2CID 10846780 . ↑ Entrez Gene。 「BDNF」 。 米国国立生物工学情報センター 。 ↑ Kim J, Inoue K, Ishii J, Vanti WB, Voronov SV, Murchison E, Hannon G, Abeliovich A (2007年8月). "中脳ドーパミンニューロンにおけるマイクロRNAフィードバック回路" . primary. Science . 317 (5842): 1220–4 . Bibcode : 2007Sci...317.1220K . doi : 10.1126/science.11 40481. PMC 2782470. PMID 17761882 . ↑ Jankovic J、Chen S、Le WD (2005)。「ドーパミン作動性ニューロン の発達 とパーキンソン 病 における Nurr1の役割」レビュー。Progress in Neurobiology。77 ( 1–2 ) : 128–38。doi : 10.1016 / j.pneurobio.2005.09.001。PMID 16243425。S2CID 22764367 。 ↑ Doxakis E (2010年4月) 「mir-7およびmir-153によるα-シヌクレイン発現の転写後調節」 . primary. The Journal of Biological Chemistry . 285 (17): 12726–34 . doi : 10.1074/jbc.M109.086827 . PMC 2857101. PMID 20106983 . ↑ Pieper HC、Evert BO、Kaut O、Riederer PF、Waha A、Wüllner U (2008 年 12 月)。「皮質と黒質における TNF-α プロモーターの異なるメチル化: 選択的神経脆弱性への示唆」。 プライマリ 。Neurobiology of Disease。32 ( 3 ) : 521–7。doi : 10.1016 / j.nbd.2008.09.010。PMID 18930140。S2CID 8673158 。 ↑ Mogi M, Harada M, Narabayashi H, Inagaki H, Minami M, Nagatsu T (1996年6月). "若年性パーキンソン症候群およびパーキンソン病の脳室脳脊髄液中のインターロイキン（IL）-1β、IL-2、IL-4、IL-6および形質転換成長因子-αレベルが上昇する". primary. Neuroscience Letters . 211 (1): 13– 6. doi : 10.1016/0304-3940(96)12706-3 . PMID 8809836 . S2CID 54279479 . ↑ Bönsch D、Lenz B、Kornhuber J、Bleich S（2005年2月）。「アルコール依存症患者におけるαシヌクレインプロモーターのDNA過剰メチル化」。primary. NeuroReport . 16 （ 2）： 167–70 . doi ： 10.1097/00001756-200502080-00020 . PMID 15671870. S2CID 43289612 . ↑ Jowaed A、Schmitt I、Kaut O、Wüllner U (2010 年 5 月)。 「メチル化は α-シヌクレインの発現を調節し、パーキンソン病患者の脳では減少している」 。primary . The Journal of Neuroscience . 30 (18): 6355–9 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.6119-09.2010 . PMC 6632710. PMID 20445061 . ↑ Desplats P、Spencer B、Coffee E、Patel P、Michael S、Patrick C、Adame A、Rockenstein E、Masliah E (2011 年 3 月)。 「アルファシヌクレインは Dnmt1 を核から隔離する: レビー小体病 における エピジェネティック変化 の 新規メカニズム」 。primary。The Journal of Biological Chemistry。286 ( 11): 9031–7。doi : 10.1074 / jbc.C110.212589。PMC 3059002。PMID 21296890 。 1 2 Outeiro TF、Kontopoulos E、Altmann SM、Kufareva I、Strathearn KE、Amore AM、Volk CB、Maxwell MM、Rochet JC、McLean PJ、Young AB、Abagyan R、Feany MB、Hyman BT、Kazantsev AG (2007年7月)。「Sirtuin 2阻害剤はパーキンソン病モデルにおけるα-シヌクレイン媒介毒性を救済する」 。 プライマリ 。Science。317 ( 5837 ) : 516–9。Bibcode : 2007Sci ... 317..516O。doi : 10.1126 / science.11 43780。PMID 17588900。S2CID 84493360 。 ↑ Song C、Kanthasamy A、Jin H、Anantharam V 、 Kanthasamy AG (2011 年 10 月)。 「パラコートは、ドーパミン作動性変性の細胞培養モデルにおいてヒストンアセチル化を促進することによりエピジェネティックな変化を誘発 する 」 。 一 次 。Neurotoxicology。32 ( 5 ) : 586–95。Bibcode : 2011NeuTx..32..586S。doi : 10.1016 / j.neuro.2011.05.018。PMC 3407036。PMID 21777615 。 ↑ Harrison IF、Dexter DT (2013 年10 月)。「ヒストン脱アセチル化酵素 の エピジェネティック標的化：パーキンソン病の治療可能性？」。レビュー。Pharmacology & Therapeutics。140 ( 1): 34–52。doi : 10.1016 /j.pharmthera.2013.05.010。PMID 23711791 。 ↑ 「多発性硬化症」 . medlineplus.gov . 2022年3月28日 取得 。 ↑ 「多発性硬化症 – 症状と原因」 。 メイヨー・クリニック。 2022年3月28日 取得 。 1 2 Graves MC、Benton M、Lea RA、Boyle M、Tajouri L、Macartney-Coxson D、Scott RJ、Lechner-Scott J (2013-12-12)。 「 CD4+ T細胞のHLA-DRB1遺伝子 座におけるメチル化 の違いは多発 性 硬化症と関連している」 。Multiple Sclerosis Journal。20 ( 8 ) : 1033– 1041。doi : 10.1177 / 1352458513516529。ISSN 1352-4585。PMID 24336351。S2CID 45718656 。 ↑ Kular L、Liu Y、Ruhrmann S、Zheleznyakova G、Marabita F、Gomez-Cabrero D、James T、Ewing E、Lindén M、Górnikiewicz B、Aeinehband S (2018-06-19)。 「 HLA-DRB1*15:01のメディエーターとしてのDNAメチル化 と 多発性 硬化症における保護バリアント」 。Nature Communications。9 ( 1 ) : 2397。Bibcode : 2018NatCo ... 9.2397K。doi : 10.1038 / s41467-018-04732-5。ISSN 2041-1723。PMC 6008330。PMID 29921915 。 1 2 3 Küçükali Cİ、Kürtüncü M、チョバン A、チェビ M、トゥズン E (2015)。 「多発性硬化症のエピジェネティクス: 最新のレビュー」。 神経分子医学 。 17 (2): 83–96 。 土井 : 10.1007/s12017-014-8298-6 。 ISSN 1559-1174 。 PMID 24652042 。 S2CID 9147572 。 ↑ Peedicayil J (2016). "多発性硬化症に対するエピジェネティック薬" . Current Neuropharmacology . 14 (1): 3– 9. doi : 10.2174/1570159X13666150211001600 . ISSN 1570-159X . PMC 4787283 . PMID 26813117 .
