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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | MLH1、mutLホモログ1、COCA2、FCC2、HNPCC、HNPCC2、hMLH1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：120436; MGI : 101938;ホモロジーン：208;ジーンカード：MLH1; OMA :MLH1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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DNA ミスマッチ修復タンパク質 Mlh1またはMutL タンパク質ホモログ 1は、ヒトでは3 番染色体にあるMLH1遺伝子によってコード化されるタンパク質です。この遺伝子は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌と一般的に関連しています。ヒト MLH1 の相同遺伝子は、マウスや出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeなどの他の生物でも研究されています。
関数
この遺伝子の変異は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（リンチ症候群）を引き起こす可能性がある。これは、大腸菌DNAミスマッチ修復遺伝子mutLのヒト相同遺伝子であり、ミスマッチ認識、鎖識別、鎖除去中にタンパク質間相互作用を媒介する。MLH1の欠陥は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌で観察されるマイクロサテライト不安定性と関連している。異なるアイソフォームをコードする代替スプライス転写変異体が記載されているが、その全長の性質は決定されていない。[4]
DNAミスマッチ修復における役割
MLH1タンパク質は、ヒトにおけるDNAミスマッチの修復を開始するために連続的に協調して働く7つのDNAミスマッチ修復タンパク質のシステムの1つの構成要素である。 [5] 大腸がんの約13％に見られるミスマッチ修復の欠陥は、他のDNAミスマッチ修復タンパク質の欠陥よりもMLH1の欠損によるものの方がはるかに多い。[6] ヒトにおける7つのDNAミスマッチ修復タンパク質は、MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6 、 PMS1、およびPMS2である。[5]さらに、 Exo1依存性およびExo1非依存性のDNAミスマッチ修復サブパスウェイ がある。 [7]
DNA の不一致は、1 つの塩基が別の塩基と不適切に対合している場合、または DNA の 1 つの鎖に短い追加または削除があり、それがもう 1 つの鎖と一致していない場合に発生します。不一致は、DNA 複製エラーの結果として、または遺伝子組み換え中によく発生します。これらの不一致を認識して修復することは、細胞にとって重要です。そうしないと、マイクロサテライト不安定性] と自然突然変異率の上昇(ミューテーター表現型) につながるためです。評価された 20 種類の癌のうち、マイクロサテライト不安定性大腸癌 (ミスマッチ修復不全)は、突然変異の頻度が 2 番目に高かった (黒色腫に次いで)。
MSH2とMSH6のヘテロ二量体が最初にミスマッチを認識しますが、MSH2とMSH3のヘテロ二量体もプロセスを開始できます。MSH2-MSH6ヘテロ二量体の形成には、MLH1とPMS2の2番目のヘテロ二量体が含まれますが、MLH1とPMS3またはMLH3のヘテロ二量体がPMS2の代わりに使用できます。2組のヘテロ二量体の間に形成されたこのタンパク質複合体により、ミスマッチ欠陥の修復が開始されます。[5]
ミスマッチ修復に関与する他の遺伝子産物（DNAミスマッチ修復遺伝子による開始後）には、DNAポリメラーゼデルタ、PCNA、RPA、HMGB1、RFC、DNAリガーゼI、ヒストンおよびクロマチン修飾因子などがある。[8] [9]
癌における発現低下
エピジェネティック抑制
DNA修復欠損を伴う散発性癌のうち、DNA修復遺伝子の変異を有するのはごく少数である。しかし、DNA修復欠損を伴う散発性癌の大部分は、DNA修復遺伝子の発現を低下させたり抑制したりする1つ以上のエピジェネティックな変化を有する。 [18]上記の表では、MLH1欠損の大部分は、 MLH1遺伝子 のプロモーター領域のメチル化によるものであった。MLH1発現を低下させる別のエピジェネティックなメカニズムは、miR-155の過剰発現である。[19] miR-155はMLH1とMSH2を標的とし、miR-155の発現とMLH1またはMSH2タンパク質の発現との間には逆相関がヒト大腸癌で確認された。[19]
フィールド欠陥の不足
フィールド欠陥とは、エピジェネティックな変化や突然変異によって前もって条件付けされ、がんの発症にかかりやすい状態になっている上皮の領域または「フィールド」のことです。Rubin が指摘しているように、「がん研究における研究の大部分は、生体内で明確に定義された腫瘍、または生体外で個別の腫瘍性病巣に対して行われてきました。[20] しかし、ミューテーター表現型のヒト大腸腫瘍で発見された体細胞変異の 80% 以上は、末期クローン増殖の開始前に発生するという証拠があります。」[21]同様に、Vogelstein ら[22]は、腫瘍で特定された体細胞変異の半分以上が、明らかに正常な細胞の成長中の前腫瘍性段階 (フィールド欠陥) で発生したことを指摘しています。
上の表では、ほとんどの癌の周囲のフィールド欠陥（組織学的に正常な組織）で MLH1 の欠損が認められました。MLH1 がエピジェネティックに減少またはサイレンシングされている場合、幹細胞に選択的優位性を与える可能性は低いでしょう。しかし、MLH1 の発現が減少または消失すると突然変異率が上昇し、1 つ以上の突然変異遺伝子が細胞に選択的優位性を与える可能性があります。突然変異した幹細胞が拡大クローンを生成すると、発現欠損MLH1遺伝子は選択的に中立またはわずかに有害なパッセンジャー（ヒッチハイカー）遺伝子として運ばれる可能性があります。エピジェネティックに抑制されたMLH1を持つクローンが継続して存在すると、さらなる突然変異が生成され続け、その一部は腫瘍を生成する可能性があります。
他のDNA修復遺伝子と連携した抑制
がんでは、複数の DNA 修復遺伝子が同時に抑制されていることがしばしば見られます。[18] MLH1 に関する一例として、 Jiang ら[23] は、 40 個の星細胞腫における 27 個の DNA 修復遺伝子の mRNA 発現を、星細胞腫でない人の正常脳組織と比較して評価する研究を実施しました。評価した 27 個の DNA 修復遺伝子のうち、 MLH1、MLH3、MGMT、 NTHL1、 OGG1、 SMUG1、 ERCC1、 ERCC2、ERCC3、ERCC4、 RAD50、XRCC4、XRCC5の 13 個の DNA 修復遺伝子は、星細胞腫の 3 つのグレード (II、III、IV) すべてで有意にダウンレギュレーションされていました。低悪性度星細胞腫および高悪性度星細胞腫におけるこれら13遺伝子の抑制は、これらの遺伝子が星細胞腫の早期および後期に重要である可能性を示唆している。別の例として、北島ら[24]は、胃癌の135検体においてMLH1およびMGMT発現の免疫反応性が密接に相関しており、腫瘍の進行中にMLH1およびMGMTの喪失が同時に加速されるように見えることを発見した。
癌では複数のDNA修復遺伝子の発現不全がよく見られ[18]、癌で通常見られる数千の変異に寄与している可能性がある（癌における変異頻度を参照）。
減数分裂
MLH1タンパク質は、DNAミスマッチ修復の役割に加えて、減数 分裂交差にも関与している。[25] MLH1はMLH3 とヘテロ二量体を形成し、卵母細胞が減数分裂の第2中期を通過するために必要と思われる。[26] 雌雄のMLH1（-/-）変異マウスは不妊であり、不妊症はキアズマレベルの低下と関連している。[25] [27] MLH1 （-/-）変異マウスの精子形成 中、染色体はしばしば未熟に分離し、減数分裂の第1分裂で頻繁に停止する。[25]ヒトでは、 MLH1遺伝子 の一般的な変異が、精子損傷および男性不妊のリスク増加と関連している。[28]
MLH1タンパク質は、減数分裂染色体の交差部位に局在すると思われる。[25] 減数分裂中の組み換えは、添付の図に示すように、DNA二重鎖切断（DSB）によって開始されることが多い。組み換え中、切断の5'末端のDNA部分は、切除と呼ばれるプロセスで切り取られる。その後の鎖侵入段階では、切断されたDNA分子の張り出した3'末端が、切断されていない相同染色体のDNAに「侵入」し、置換ループ（Dループ）を形成する。鎖侵入後、その後の一連のイベントは、交差（CO）または非交差（NCO）組み換えにつながる2つの主な経路のいずれかに従う可能性がある（遺伝子組み換えを参照）。COにつながる経路には、二重ホリデイジャンクション（DHJ）中間体が関与する。ホリデイジャンクションは、CO組み換えを完了するために解決する必要がある。
出芽酵母サッカロミセス・セレビシエでは、マウスと同様に、MLH1はMLH3とヘテロ二量体を形成する。減数分裂COは、 MLH1-MLH3ヘテロ二量体の作用によるホリデイジャンクションの解決を必要とする。MLH1-MLH3ヘテロ二量体は、スーパーコイル二本鎖DNAの一本鎖を切断するエンドヌクレアーゼである。 [29] [30] MLH1-MLH3はホリデイジャンクションに特異的に結合し、減数分裂 中にホリデイジャンクションを処理するためのより大きな複合体の一部として機能している可能性がある。[29] MLH1-MLH3ヘテロ二量体（MutLガンマ）は、 EXO1およびSgs1（ブルーム症候群ヘリカーゼの相同遺伝子） とともに、出芽酵母および、おそらく哺乳類における交差の大部分を生成する共同分子解決経路を定義する。[31]
臨床的意義
また、ターコット症候群と関連することもある。[32]
インタラクション
MLH1 は以下と相互作用することが示されています:
- ブルーム症候群タンパク質[33] [34] [35] [36]
- エキソヌクレアーゼ1、[37]
- MBD4 , [38]
- MSH4 , [39]
- Myc、[40] および
- PMS2 . [40] [41] [42]
参照
- ミスマッチ修復#MutH: 大腸菌とサルモネラ菌に存在するエンドヌクレアーゼ
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