SUMOタンパク質

分子生物学において、SUMO（Small U Biquitin-like Modifier）タンパク質は、細胞内の他のタンパク質に共有結合したり分離したりして、その機能を変更する小さなタンパク質のファミリーです。このプロセスはSUMO化（発音はsoo-muh-lā-shun、時にはsumoylationと書かれる）と呼ばれます。SUMO化は、核-細胞質輸送、転写調節、アポトーシス、タンパク質の安定性、ストレスへの反応、細胞周期の進行など、さまざまな細胞プロセスに関与する翻訳後修飾です。^[1]ヒトのタンパク質には53,000を超えるSUMO結合部位があり、基礎生物学の重要な要素となっています。^[2]

SUMO タンパク質はユビキチンに類似しており、ユビキチン様タンパク質ファミリーのメンバーであると考えられています。SUMO 化は、ユビキチン化に関与するものと類似した酵素カスケードによって行われます。ユビキチンとは対照的に、SUMO はタンパク質を分解するためにタグ付けするためには使用されません。成熟した SUMO は、 C 末端の最後の 4 つのアミノ酸が切断され、 SUMO のC 末端グリシン残基と標的タンパク質の受容体リジンとの間にイソペプチド結合が形成されると生成されます。

SUMO ファミリーのメンバーは、しばしば異なる名前を持ちます。たとえば、酵母の SUMO ホモログはSMT3 (suppressor of mif two 3) と呼ばれます。ヒトゲノムの SUMO 遺伝子については、いくつかの疑似遺伝子が報告されています。

関数

タンパク質のSUMO修飾には多くの機能がある。最も頻繁かつ最もよく研究されているのは、タンパク質の安定性、核-細胞質輸送、および転写調節である。通常、特定のタンパク質のごく一部のみがSUMO化され、この修飾は脱SUMO化酵素の作用によって急速に元に戻る。標的タンパク質のSUMO化は、局在や結合パートナーの変化など、さまざまな結果を引き起こすことがわかっている。RanGAP1 （最初に特定されたSUMO基質）のSUMO-1修飾は、細胞質から核膜孔複合体への輸送につながる。[ ^3]^[4]nineinのSUMO修飾は、中心体から核への移動につながる。^[5]多くの場合、転写調節因子のSUMO修飾は転写の阻害と相関している。^[6]詳細については、SUMOタンパク質（例：ヒトSUMO-1）のGeneRIFを参照できる^{[7] 。}

ヒトには、SUMO-1、SUMO-2、SUMO-3、SUMO-4の4つのSUMOアイソフォームが確認されています。アミノ酸レベルでは、SUMO1はSUMO2と約50%同一です。^[^要出典^] SUMO-2/3は互いに高い類似性を示していますが、SUMO-1とは異なります。SUMO-4はSUMO-2/3と類似していますが、位置90にグルタミンではなくプロリンがある点で異なります。その結果、SUMO-4は通常の状況下では処理および結合されませんが、飢餓などのストレス条件下でのタンパク質の修飾に使用されます。^[8]有糸分裂中、SUMO-2/3はセントロメアと凝縮染色体に局在するのに対し、SUMO-1は有糸分裂紡錘体と紡錘体中間領域に局在し、SUMOパラログが哺乳類細胞内の異なる有糸分裂プロセスを制御していることを示しています。^[9]有糸分裂染色体に関連する主要なSUMO結合産物の1つは、有糸分裂中にSUMO-2/3によってのみ修飾されるトポイソメラーゼIIのSUMO-2/3結合から生じました。^[10] SUMO-2/3の修飾は、ストレス応答に特異的に関与しているようです。^[11] SUMO-1とSUMO-2/3は混合鎖を形成できますが、SUMO-1にはSUMO-2/3に見られる内部SUMOコンセンサス部位が含まれていないため、これらのポリSUMO鎖を終結させると考えられています。^[12] SUMO-1のセリン2はリン酸化されており、「修飾修飾子」という概念が生まれています。^[13]

DNA損傷反応

細胞DNAは定期的にDNA損傷因子にさらされています。損傷の潜在的な有害作用に対処するために、よく制御され複雑なDNA損傷応答（DDR）が通常使用されます。DNA損傷が発生すると、SUMOタンパク質が分子接着剤として機能し、修復焦点で大きなタンパク質複合体の組み立てを促進することが示されています。 ^[14] また、SUMO化はタンパク質の生化学的活性と相互作用を変化させる可能性があります。SUMO化は、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、非相同末端結合、相同組換え修復などの主要なDNA修復経路で役割を果たします。 ^[14] SUMO化は、エラーが発生しやすい翻訳合成も促進します。

構造

SUMOタンパク質は小さく、そのほとんどが長さ約100アミノ酸、質量12kDaである。正確な長さと質量はSUMOファミリーのメンバーによって異なり、タンパク質がどの生物に由来するかによっても異なる。SUMOはアミノ酸レベルではユビキチンと配列同一性が非常に低い（20％未満）が、構造フォールドはほぼ同じである。SUMOタンパク質は、他のユビキチン様タンパク質にはない、10〜25アミノ酸のユニークなN末端延長部を有する。このN末端はSUMO鎖の形成に関連していることが判明している。^[15]

右にヒト SUMO1 の構造を示します。SUMO1 は球状のタンパク質として示されており、アミノ酸鎖の両端 (赤と青で表示) がタンパク質の中心から突き出ています。球状のコアは、アルファヘリックスおよびベータシートで構成されています。示されている図は、溶液中のタンパク質のNMR分析に基づいています。

SUMOの付着予測

SUMO 修飾タンパク質のほとんどには、テトラペプチドコンセンサスモチーフΨ-KxD/E が含まれています。ここで、Ψ は疎水性残基、K はSUMO に結合したリジン、x は任意のアミノ酸 (aa)、D または E は酸性残基です。基質特異性は、Ubc9 とそれぞれの基質モチーフから直接得られるようです。現在利用可能な予測プログラムは次のとおりです。

SUMOplot - SUMOコンセンサス配列（SUMO-CS）がSUMO結合に関与する確率を予測するために開発された、無料でアクセスできるオンラインソフトウェア。^{[16] SUMOplotスコアシステムは、2つの基準に基づいています。1）Ubc9に結合することが観察され示されているSUMO-CSへの直接アミノ酸の一致、および2）同様の}疎水性を示すアミノ酸残基によるコンセンサスアミノ酸残基の置換。SUMOplotは、過去にUbc9依存部位を予測するために使用されていました。
seeSUMO -文献から収集されたデータに基づいて訓練されたランダムフォレストとサポートベクターマシンを使用する^[17]
SUMOsp - PSSMを使用して潜在的なSUMO化ペプチド部位をスコアリングします。ψKXEモチーフに続く部位と他の非標準的なモチーフを含む異常なSUMO化部位を予測できます。^[18]
JASSA - SUMO化部位（古典的および逆コンセンサス）およびSIM（SUMO相互作用モチーフ）のオンライン無料アクセス予測器。JASSAは、実験的なSUMO化部位またはSIMのアラインメントから得られた位置頻度マトリックスに基づくスコアリングシステムを使用します。クエリ配列に一致するデータベースヒットの識別、二次構造要素内の候補部位の表現、および/または寄託されたPDBファイルから取得可能な対象タンパク質の3Dフォールドなど、予測のより良い評価に向けて新しい機能が実装されました。^[19]
SumoPred-PLMまたはタンパク質言語モデルを使用したSUMO化部位予測 - 2021年にElnaggarらによって開発されたProtT5-XL-UniRef50として知られる別の事前トレーニング済みPLMツールからの知識を組み込んだ、ヒトタンパク質におけるSUMO2とSUMO3の結合に関する既知の生物学的ルールに基づいて予測するAIディープラーニングユーティリティ。 [ ^2]このような学際的なAIツール間のコラボレーションは、一般的な慣行になりつつあります。

SUMOアタッチメント（SUMO化）

SUMO のターゲットへの結合は、ユビキチンの結合と似ています (NEDD 8 などの他のユビキチン様タンパク質の場合も同様です)。SUMO 前駆体には除去する必要がある余分なアミノ酸がいくつかあるため、SUMO 前駆体から C 末端ペプチドがプロテアーゼ (ヒトでは SENP プロテアーゼ、酵母では Ulp1) によって切断され、ジグリシンモチーフが現れます。得られた SUMO は、ヘテロ二量体 (サブユニットSAE1およびSAE2 ) である E1 酵素 (SUMO 活性化酵素 (SAE)) に結合します。次に、結合酵素 (Ubc9) である E2 に渡されます。最後に、少数の E3 連結タンパク質の 1 つがそれをタンパク質に結合します。

^{出芽酵母には、Cst9、 [20]} Mms21、Siz1、およびSiz2の4つのSUMO E3タンパク質がある。ユビキチン化ではE3が標的にユビキチンを付加するために不可欠であるが、コンセンサス配列が存在する限り、SUMO化ではE2で十分であることが証拠から示唆されている。E3リガーゼはSUMO化の効率を促進すると考えられており、場合によってはSUMO結合を非コンセンサスモチーフに向けることが示されている。E3酵素は、Mms21（Smc5/6複合体のメンバー）などのPIASタンパク質、およびPias-gammaおよびHECTタンパク質に大きく分類できる。ヒトゲノムの17番染色体上では、SUMO2はSUMO1+E1/E2やSUMO2+E1/E2などの近くにある。しかし、RanBP2などの一部のE3はどちらでもない。^[21]

最近の証拠によると、PIAS-γは転写因子yy1のSUMO化に必要であるが、亜鉛RINGフィンガー（E3リガーゼの機能ドメインとして特定）とは独立している。SUMO化は可逆的であり、特定のSUMOプロテアーゼによって標的から除去される。出芽酵母では、Ulp1 SUMOプロテアーゼは核孔に結合しているのに対し、Ulp2は核質に結合している。脱SUMO化酵素の明確な核内局在は、高等真核生物で保存されている。^[22]

脱SUMO化

SUMOは基質から除去することができ、これを脱SUMO化と呼びます。特定のプロテアーゼがこの過程を媒介します（ヒトではSENP、酵母ではUlp1とUlp2）。^[15]

酵母では、SMT3 が SUMO タンパク質をコードし、SUMO E3 リガーゼが SUMO を標的タンパク質に結合します。細胞周期の制御では、SUMO ライゲーションが常に行われ、適切な標的タンパク質のポリ SUMO 化につながるというのが基本ケースです。これは、ポリ SUMO グループを切断する SUMO プロテアーゼ Ulp2 によって打ち消され、タンパク質はモノ SUMO 化状態になります。Biorender の図に示されているように、ULP2 がモノ SUMO 化状態を維持するために受動的かつ熱心に SUMO を切断し、ポリ SUMO 化状態が下流のアクターによって作用されるほど安定しないようにするフィードバックメカニズムがあります。この脱 SUMO 化は、いくつかの研究で議論されているように、細胞周期の早熟な進行を防ぐために重要です。^[23]

脱SUMO化は、ポロ様キナーゼCdc5によるUlp2 SUMOプロテアーゼの阻害性リン酸化によって阻止される可能性がある。Ulp2の脱SUMO化を阻害することで、標的タンパク質の新しい安定状態としてポリSUMO化が促進され、細胞内の主要な変化を制御するために他のタンパク質と結合することが多いが、常に結合するわけではない。Cdc5はRts1-PP2Aホスファターゼによって打ち消され、Cdc5キナーゼによって追加されたリン酸基を除去することでUlp2 SUMOプロテアーゼの活性状態を維持する。^[23]

対抗する脱SUMO化を阻害すると、次のような結果になります。まず、標的タンパク質がポリSUMO化されます。次に、SUMO標的ユビキチンリガーゼ、またはSTUbL（酵母の場合はSLX5またはSLX8）がポリSUMO化された標的に結合し、ユビキチン基を付加します（多くの場合、すでにポリSUMO化されたタンパク質をポリユビキチン化します）。^[24] 3番目に、Cdc48などの分離酵素が、SUMO化およびユビキチン化された標的を結合タンパク質から解離します。4番目に、結合していた未結合タンパク質は、結合中にできなかったことを自由に実行できるようになりますが、解離したタンパク質は、標準的なユビキチン-プロテアソーム経路によって分解される可能性があります。^[23]

出芽酵母で研究されたように、Tof2-Cdc14の場合、核小体からのCdc14の放出により有糸分裂終了ネットワークが開始されますが、これはSUMO化の対象となるタンパク質であるTof2の結合によって制御されます。同様に、中期の姉妹染色分体に結合するコヒーシンタンパク質は、SUMO化の標的となり、Cdc48分離酵素がコヒーシンを分離し、後期初期に姉妹染色分体を分離できるようにします。^[23]

研究では、よくあることですが、科学者は生体システムに大きな影響を与えることが知られている薬をテストします。その一例は、ラパマイシン（医薬品ではシロリムスとして知られています）で、これはよく知られているラパマイシンの機械的標的（mTOR ）の阻害剤です。SUMO化に関しては、ラパマイシンは「スレッジハンマー」効果を持つと考えられています。この効果では、この薬は細胞のオートファジーを促進し、その一部には多くのタンパク質に対する非特異的SUMO化の広範囲な促進が含まれます。これは、蓄積された老廃物の分解をサポートするため、状況によっては有益である可能性があります。^[25]

酵母などのモデルにおけるこれらの研究の重要性は、さまざまな臨床面で人間の健康の改善につながる正確な生物医学的介入の研究開発において科学者に情報を提供できる可能性にある。

ヒト病理学における役割

SUMOタンパク質は、がん、動脈硬化症、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、肝疾患、腸疾患、感染症に限らず、多くの生物医学的疾患の病因に関与していると考えられています。^[2]^[26]

p53として知られるよく研究されている癌腫瘍抑制因子の場合、ヒトにはマウスダブルミニッツ2タンパク質（MDM2）と呼ばれる調節性ユビキチンリガーゼタンパク質があり、細胞からp53を除去する働きをします。MDM2は、RINGフィンガードメインを介した自己ユビキチン化によって自身を制御し、プロテアソームによる破壊を自ら標的とします。RINGフィンガードメインでSUMO化されると、 MDM2は細胞内での自身の機能を制限しなくなります。自身から保護されると、同様にp53をユビキチン化し、代わりに保護的なp53を破壊対象としてマークします。p53がないと癌が促進されると理解されています。ここでも、ベースケースはSUMO化であり、これは新たに発見されたSUMOプロテアーゼSUSP4、およびMDM2とp53の両方を脱SUMO化すると理解されているSMT3IP1/SENP3のSUMOプロテアーゼ相互作用によって積極的に解除されています。^[27]^[28] p53の機能の1つはDNA結合テトラマーとして機能することである。興味深いことに、p53のSUMO化は核から脱局在化し、そのような活性を妨げる。^[29] p53の重要性はいくら強調してもし過ぎることはない。実際、ヒトが機能しないp53のコピーを1つでも持っていると、リ・フラウメニ症候群として知られる致命的な癌の予後につながる。p53以外にも、癌では、癌が進行するかどうかを決めるために、多くの癌遺伝子と腫瘍抑制因子がSUMO化されることが発見されており、それぞれのSUMO化イベントはさまざまな効果のいずれかをもたらす。^[30] IκBがSUMO化されると、SUMOの翻訳後修飾がユビキチン化に打ち勝ち、分解から保護し、ひいては転写因子NF-κBがIκBと複合体を形成し、DNA損傷を伴う細胞のアポトーシスを引き起こす可能性のある遺伝子の発現を阻止する。一部の癌で生じる低酸素状態では、通常SUMO化され、続いてフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子のユビキチンリガーゼ活性によりユビキチン化および分解されるHIF-1αが脱SUMO化され、腫瘍形成細胞の生存が促進される。^[31] HIF-1αの脱SUMO化による副産物として、癌の特徴であるEMTの進行に寄与するとされるMMPの促進がある。^[32]

アテローム性動脈硬化症では、p53 と ERK5 の両方が、血流障害の刺激によって SUMO 化されます。刺激は、p90RSK と呼ばれるセリン/スレオニンキナーゼの活性化によって伝達され、これがヒト SUMO プロテアーゼ SENP2 をスレオニンアミノ酸残基 368 でリン酸化します。このリン酸化は、SENP2 を核から脱局在化させるのに十分です。このリン酸化依存性の核輸出による SENP2 阻害の影響には、内皮細胞のアポトーシスにつながる p53 の SUMO 化と、炎症につながる ERK5 の SUMO 化が含まれます。SENP2 の核輸出は、さらに、炎症性接着分子を上方制御する一方で、内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS) を下方制御します。 ^[33] eNOSは健康な血管生理に必要であるため、血管内皮細胞に病的な酸化ストレスが発生します。^{[34]酸化ストレスに続いて細胞脂質が蓄積し、その結果、}アテローム性動脈硬化症に代表される炎症性泡状細胞状態や、 SCIで慢性炎症を引き起こすことが知られている同様に炎症性のミエリン含有マクロファージが発生します。^[35]^[36]

ヒトSUMOタンパク質

SUMO1
相撲2
相撲3
SUMO4
NSMCE2 ^[37]^[38]

タンパク質精製における役割

大腸菌で発現した組み換えタンパク質は適切に折り畳まれず、凝集体を形成して封入体として沈殿することがあります。^{[39]この不溶性は、}大腸菌によって効率的に読み取られないコドンの存在、真核生物と原核生物のリボソームの違い、または適切なタンパク質折り畳みのための適切な分子シャペロンの欠如が原因である可能性があります。 ^[40]このようなタンパク質を精製するには、タンパク質の溶解性を高めるために、目的のタンパク質をSUMOやMBP（マルトース結合タンパク質）などの溶解性タグと融合する必要がある場合があります。^{[40] SUMOは、}Ulp1ペプチダーゼなどのSUMO特異的プロテアーゼを使用して、目的のタンパク質から後で切断できます。^[40]

参照

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外部リンク

HomoloGene の SUMO1 相同性グループ
ExPASy 上のヒト SUMO タンパク質: SUMO1 SUMO2 SUMO3 SUMO4

SUMO化を予測するプログラム:

SUMOplot 分析プログラム — タンパク質の SUMO 化部位を予測し、スコア付けします (Abgent 社)
seeSUMO - SUMO化部位の予測
SUMOsp - SUMO化部位の予測
JASSA - SUMO化部位とSIM（SUMO相互作用モチーフ）を予測しスコア付けします

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