神経新生のエピジェネティック制御

神経発生のエピジェネティック制御とは、エピジェネティクス（DNA配列の変化を伴わない遺伝性特性）が神経発生（神経幹細胞からのニューロンの生成）の制御において果たす役割です。

エピジェネティクスは、 DNA配列の変更に起因しない遺伝子発現の遺伝的変化を研究する学問です。神経発生はニューロンの増殖と分化のメカニズムです。これには、時間と順序に依存する多くの異なる複雑なプロセスが含まれます。^[1]

ニューロンの増殖、運命の決定、分化、成熟、新生細胞の既存のニューロンネットワークへの機能的統合などのプロセスはすべて相互に関連しています。^[2] 過去10年間^{[いつ? ]}に、多くのエピジェネティック制御メカニズムが神経幹細胞系統のタイミングと決定に大きな役割を果たしていることが示されました。^[1]

エピジェネティック制御の3つの重要な方法には、ヒストン修飾、DNAのメチル化と脱メチル化、マイクロRNA（miRNA）の発現があります。ヒストンは、ヒストンテールの正電荷とDNAの負電荷の間、および近くのヌクレオソームのヒストンテール間の電荷相互作用を通じて、真核細胞のDNAをしっかりとパッケージ化します。ヒストン修飾には多くの異なるタイプがありますが、神経エピジェネティクスでは、ヒストンのメチル化とヒストンのアセチル化という2つの主要なメカニズムが研究されています。^{[1] [3]} 前者では、メチル基がヒストンに追加または除去されてその構造が変化し、クロマチンが露出し、遺伝子の活性化または不活性化につながります。後者では、ヒストンのアセチル化により、ヒストンがDNAをより緩く保持するようになり、より多くの遺伝子が活性化されるようになります。 DNAメチル化は、DNA上のシトシンまたはアデノシン残基にメチル基が追加されるもので、ヒストン修飾よりも遺伝子不活性化の持続的な方法ですが、場合によっては可逆的です。^{[1] [3]マイクロRNAは、}非コードRNA （ncRNA）の小さな形態であり、神経細胞内のメッセンジャーRNA（mRNA）を抑制または誘導することで遺伝子発現の「微調整」メカニズムとして機能することがよくありますが、転写因子と直接作用して神経発生を誘導することもできます。^{[1] [3] [4] [5]}

神経幹細胞は、慎重に制御されたタイミング機構によって、正確に「内側から外側へ」皮質の発達に関与しています。早期に生まれたニューロンは皮質の深層を形成し、より新しく生まれたニューロンは上層を形成します。このタイミングプログラムは、in vitro でも in vivo でも見られます。^{[1] [3]}変異体解析により、ヒストンのメチル化がエピジェネティック制御を介して深層ニューロンと上層ニューロンの生成を調節することが示されています。具体的には、ヒストンメチルトランスフェラーゼをコードするPRC2複合体の一部であるEzh2を欠失すると、層 V と VI のニューロン数に影響を与えることなく、 POU3F2 /BRN2 発現およびSATB2発現上層ニューロンが 2 分の 1 に減少しました。マウス胚性幹細胞由来の神経前駆細胞では、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤バルプロ酸によって誘導されるヒストンのアセチル化の増加が神経分化を誘導するだけでなく、上層神経細胞集団を選択的に濃縮した。そのため、HDAC阻害は神経分化の進行を促進し、深層産生前駆細胞から上層産生前駆細胞への運命転換をもたらすと提案されている。しかし、HDAC阻害の結果としてのこの選択的分化とタイミング制御の背後にある理由はまだ完全には解明されていない。^[3]

DNA メチル化が皮質形成に極めて重要であることは、マウスのノックアウト実験で実証されています。マウスの胚でDNMT 3b と DNMT1 を別々に除去すると、神経管の発達障害により胚は死滅しました。DNMT3a のサイレンシングは胚致死を引き起こしませんでしたが、出生後の神経発生に重大な悪影響を及ぼしました。^{[1] [3]}これは主に、これらのエピジェネティック メカニズムがアクティブになるタイミングによるものです。DNMT3b は初期の神経前駆細胞で発現し、神経発達が進むにつれて減少し、DNMT3a は胚発生 10 日目 (E.10) までほとんど検出されません。しかし、E.10 では、DNMT3a の発現は E13.5 から成人期にかけて大幅に増加します。出生後の前脳では、DNMT3aは成体神経新生の主な場所である脳室下帯（SVZ）と海馬歯状回で発現している。 ^{[1] [2]出生後の神経前駆細胞におけるDNMT3aの喪失は、} Dlx2、Neurog2、Sp8などのニューロン遺伝子のダウンレギュレーションにつながるが、アストログリア細胞とオリゴデンドログリア細胞の分化に関与する遺伝子のアップレギュレーションをもたらし、神経新生からグリア新生への細胞運命の切り替えにおける役割を示唆している。特定の遺伝子のDNA脱メチル化、およびメチル化により、神経新生は時間依存的に進行する。そのような遺伝子の1つがHes5であり、これはE7.5胚では高メチル化されているが、E9.5までに完全に脱メチル化され、 Notchシグナル伝達経路の標的遺伝子の1つである。 GCM1 と GCM2 はHes5プロモーターを脱メチル化し、NOTCH シグナル伝達に応答して神経幹細胞の生成を開始できるようにします。^[1]もう 1 つの例は、アストロサイトの分化に必要なGfap遺伝子です。神経細胞の運命を持つ神経幹細胞では、グリア細胞への分化能力が抑制されています。この抑制は、主に神経幹細胞がアストロサイト誘導刺激に反応しないことに起因します。神経幹細胞が反応しないのは、Gfapなどのアストロサイト遺伝子のプロモーター領域で DNA が過剰にメチル化されているためです。Gfapのプロモーター領域の STAT3 結合部位は E11.5 で過剰メチル化され、E14.5 でもほとんどメチル化されません。この時点で、アストロサイト誘導刺激を受け取り、サイトカイン誘導性アストロサイト分化を開始できます。^[3]

De Pietri TonelliとKawase-Kogaによる研究では、マウス大脳新皮質でmiRNA合成に主に使用される酵素Dicerを条件付きでノックアウトすると、皮質のサイズが縮小し、ニューロンのアポトーシスが増加し、コルチゾール層の形成が不十分になることが示されています。神経上皮細胞と神経前駆細胞はE.14まで影響を受けませんでしたが、この時点でアポトーシスを起こしました。これは、影響を受けるさまざまな要因の原因がどのmiRNAであるかを示してはいませんが、皮質の発達には段階に応じたmiRNA発現の必要性があることを示しています。^{[1] [5] [6] [7]中枢神経系で最も豊富なマイクロRNAである}miR-124は、 Sox9を標的としてタンパク質産生を抑制することで、脳室下帯神経前駆細胞から神経芽細胞への系統進行を制御します。もう1つの主要なマイクロRNAはmiR-9/9*です。胚性神経発生において、miR-9は神経分化と自己複製を制御することが示されています。^{[1] [4] [5]発達中のマウス皮質におけるmiR-9の異所性発現は、未熟な神経分化を導き、} Foxg1を標的として新しいニューロンの移動を阻害しました。^[1]

マイクロRNAは微調整メカニズムに過ぎないという考えとは反対に、最近の研究では、miR-9とmiR-124が一緒に作用して線維芽細胞を神経細胞に誘導できることが示されています。これまでこの現象の原因と考えられていたNeurod1、Ascr1、Myt1lなどの転写因子と制御遺伝子は、miR-9とmiR-124が存在しない状態ではヒト線維芽細胞を形質転換しませんでしたが、マイクロRNAが存在し、転写因子が存在しない状態では、効率は低いものの、ヒト線維芽細胞の形質転換が進行しました。^{[1] [4] [5]}

神経新生は、発達後も成人期まで継続します。^[2] 成長停止およびDNA損傷誘導性ベータ（GADD45b）は、脳由来神経栄養因子（BDNF）や塩基性線維芽細胞増殖因子（FGF2）など、新生ニューロンの発達に関与する重要な遺伝子のプロモーターの脱メチル化に必要です。 ^[8]そのため、GADD45bの上方制御は、脱メチル化の増加、BDNFとFGF2の増加、そして最終的には神経前駆細胞の増加につながります。^{[1] [8]}

ヒストンのアセチル化、脱アセチル化、およびヒストン脱アセチル化機構の阻害も、出生後の神経幹細胞の増殖と自己複製に大きな役割を果たしています。成体の神経発生に関与するものを含むゲノム内の遺伝子をコードするDNAは、クロマチンにパッケージ化されています。クロマチン自体はヌクレオソームサブユニットで構成されており、各サブユニットはヒストンタンパク質H2A、H2B、H3、およびH4の 2 つのコピーで構成されています。遺伝子発現の調節においてアセチル化が果たす主要な役割の 1 つは、隣接するヌクレオソーム相互作用の阻害です。H4 ヒストンはアセチル化されていない場合、本質的に塩基性であり、隣接するヌクレオソームの H2A-H2B タンパク質二量体の酸性ポケットに挿入され、ヌクレオソーム間の緊密な結合とクロマチンのさらなるパッキングにつながります。このように、アセチル化によりH4ヒストンの塩基性が失われ、ヌクレオソームの架橋が防止されます。^[9]ヒストン尾部のこのアセチル化により、ATPを利用してプロモーター部位とエンハンサー部位にヌクレオソームのない領域を生成するSWI-SNFやISWIなどのクロマチンリモデリング酵素複合体の親和性もさらに高まります。 ^{[10]これにより、転写因子、特に}転写開始に関与する主要な転写因子であるTFIIDによるこれらの部位の認識能力が向上します。さらに、ヒストン尾部のリジン残基のアセチル化はTFIIDのTAF1成分によって認識され、結合するとTAF1はヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）になり、隣接するH3およびH4ヒストンをさらにアセチル化し、その過程でより多くのHATをリクルートします。^[11] DNAはクロマチンのヒストンに巻き付いており、これらのヒストン尾部のアセチル化によりヒストンの正電荷が減少します。その結果、負に帯電したDNAはヒストンに対する親和性を失い、転写因子がプロモーター領域に結合して発現をさらに促進するためのスペースが増えます。

最終的に、ヒストンのアセチル化とそれに伴うクロマチンリモデリングのプロセスにより、成体神経新生に関与する遺伝子を含む標的遺伝子の発現が促進される。成体神経新生に重要な役割を果たすクロマチンリモデリングの調節因子として最もよく研​​究され、よく理解されているのは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ (HAT) とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC) である。HAT はヌクレオソームにアセチル基を付加し、HDAC はそれを除去する。ヒストンのアセチル化により、標的 DNA へのヌクレオソームの凝縮が減少し、DNA 標的がそれぞれの転写因子に結合できるようになることで遺伝子発現の可能性が高まる。このプロセスは、さまざまな神経細胞遺伝子が発現および抑制されるため、神経増殖の調節に関与している。ヒストンの脱アセチル化は逆の結果を招き、遺伝子発現の抑制の可能性が高まる。^[12]

バルプロ酸（VPA）やトリコスタチンAなどのHDAC阻害剤（HDACi）は、HDAC活性の阻害を通じて成体神経新生の増殖を促進し、成体前駆細胞の分化を誘導することができる。^[12]神経発現HDACは、必須の神経幹細胞制御因子であるTlxと相互作用して、TLX標的遺伝子を抑制します。これには、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤P21と腫瘍抑制遺伝子Ptenが含まれ、神経幹細胞の増殖を促進します。^[1]抗てんかん薬バルプロ酸によるHDACの阻害は、胚神経新生と同様に神経分化を誘導しますが、成体神経幹細胞のグリア細胞分化も阻害します。これは、神経発生の基本的なヘリックスループヘリックス転写因子NEUROD、NEUROGENENIN1、およびMath1などの神経特異的遺伝子の上方制御を介して媒介される可能性があります。神経前駆細胞におけるHDAC1とHDAC2の条件付き喪失は神経細胞への分化を妨げ、オリゴデンドリン前駆細胞におけるそれらの喪失はオリゴデンドロサイトの形成を阻害した。これは、ヒストンの脱アセチル化が神経細胞の発達のさまざまな段階で重要だがさまざまな役割を果たしていることを示唆している。^[1]

マイクロRNA（miRNA）は、真核生物のエピジェネティック制御において重要な役割を果たす小さな非コードRNAです。miRNAは、目的の遺伝子の配列に影響を与えることなく、mRNA標的のタンパク質発現レベルを調節するように機能します。miRNAはエピジェネティックメカニズムの調節に大きな役割を果たしますが、DNAメチル化、ヒストン修飾、その他のRNA修飾などの他のエピジェネティック因子によっても修飾および制御されます。^[13] miRNAは一緒になって、他のエピジェネティック因子とエピジェネティックフィードバックループを作成し、特定の遺伝子の発現レベルに影響を与えます。いくつかの特定のmiRNAは、成体神経発生におけるエピジェネティック制御の因子として関与していると考えられています。miR-9は、成体神経発生における核受容体TLXを標的とし、神経分化を促進し、神経幹細胞の増殖を阻害します。 miR-124は神経幹細胞の恒常性維持分子であるHES1との相互作用を通じて、ニューロンのサブタイプの指定にも影響を及ぼし、中枢神経系における軸索の成長、分岐、標的化を制御します。miR-124は、成体神経発生における細胞周期の終了とニューロンの分化を促進します。マウスの研究では、miR-124の異所性発現により、脳室下帯での神経前駆細胞の未熟な分化と疲弊が示されたことが示されています。

miR-9とmiR-124に加えて、他のmiRNAも成体神経新生の調節に重要な役割を果たしています。miR-137、miR-184、miR-195は成体神経幹細胞の増殖を調節し、それらの過剰発現は増殖の上方制御につながり、それらのダウンレギュレーションは神経細胞の増殖の減少につながります。^[14] メチルCpG結合タンパク質1（MBD1）は、成体神経幹/前駆細胞（aNSC）の増殖とこれらの細胞の分化の阻害に関与するマイクロRNAであるmiR-184を抑制します。miR-184は、Numblike（Numbl）タンパク質のmRNAに結合してその発現を変化させることにより、胎児の脳の発達を制御します。MBD1、Numbl、およびmiR-184はすべて連携してaNSCの増殖と分化を制御します。^[15]さらに、miR-195はMBD1と密接に連携してaNSCの増殖と分化を制御します。mIR-194とMBD1はaNSC内で負の調節ループを形成し、お互いの発現を抑制するように働きます。miR-195の阻害はaNSCの分化を促進します。分化が起こると、miR-195のレベルは低下します。^[16]

アストロサイトは血液脳関門を形成し、シナプスをサポートし、軸索を導くグリア細胞です。 ^[17]ニューロンとは異なり、これらの特殊なグリア細胞は、主にエピジェネティック因子により、完全に成熟する前に細胞運命を変えて「脱分化」することができます。この脱分化により、アストロサイトは、完全な成熟が起こる前に脱分化が起これば、完全に異なる細胞運命に到達する可能性があり、その結果、成体の脳でグリア細胞からニューロンへの分化と変換につながる可能性があります。^[18]完全な成熟の前に脱分化がまだ可能である間に、遺伝子Mash1、NeuroG1 、およびNeuroG2の発現により、アストロサイトをニューロンに再プログラムできます。^[19]脳細胞でのこれらの遺伝子の発現に加えて、複数のエピジェネティック因子がこれらの遺伝子の発現パターンに役割を果たしています。 NeuroG1 および NeuroG2 遺伝子の両方に隣接する H3K9 および H3K14 残基でのアセチル化の上方制御は、アストロサイトの脱分化を伴うことが示されており、これらの遺伝子の過剰発現および/または強制発現は、アストロサイトの分化を直接誘導する可能性があります。

さらに、メチル化機構のサイレンシング、具体的には、それ自体が発現のサイレンシングに関与する多くのクラスのDNAメチルトランスフェラーゼのサイレンシングは、アストロサイトの前駆細胞がグリア細胞としての本来の運命に戻る分化を阻害する。^[20]メチル化抑制のメカニズムに関するこの知識にもかかわらず、これらのサイレンシングされた遺伝子の正体はまだ完全にはわかっていない。この全体的なメチル化の抑制は、アストロサイトが完全に成熟してアストロサイト細胞の運命に達するために必要な特定の遺伝子の発現を防ぐために必要であるが、H3K27のトリメチル化を触媒する1つの特定のヒストンメチルトランスフェラーゼ、Ezh2の過剰発現は、アストロサイトの維持に必要な遺伝子を抑制し、その結果、細胞が神経幹細胞の形態を保持できるようになることが判明した。これは、異なるメチルトランスフェラーゼによる異なるメチル化と、その結果生じる抑制または過剰発現が、アストロサイトの脱分化からニューロン形成までの役割が異なることを示しています。さらに、アストロサイトの脱分化を単独で誘導するには十分ではありませんが、Ezh2 は、アストロサイトが元の細胞運命に完全に成熟するのを阻害するため、脱分化に必要です。この阻害段階に入ると、これらの特定のグリア細胞で NeuroD4 遺伝子が発現し、成体哺乳類の脳の脱分化アストロサイトからニューロン形成、ひいては神経発生につながることが示されています。^[18]

Gadd45（成長停止およびDNA損傷誘導性45）遺伝子ファミリーは、海馬で大きな役割を果たしています。Gadd45は海馬の長期増強を促進し、運動能力、嫌悪条件付け、および空間ナビゲーションの持続記憶を強化します。^[21]さらに、DNAメチル化は、GADD45bによって媒介される海馬での成体神経新生の活動依存的調節に重要であることが示されています。GADD45bは、メチル化の変化を通じて表現される環境変化に対する成熟ニューロンのセンサーとして機能するようです。^[1]これは、正常マウスとGADD45bノックアウトマウスの海馬歯状回（DG）に電気刺激を加えた効果を調べることで判明しました。正常マウスでは、DGに電気刺激を加えると、BDNFが増加して神経新生が増加しました。しかし、GADD45b欠損マウスでは、電気刺激の効果は小さくなりました。さらに調査を進めると、DGニューロンのCpGアイランドの約1.4%が電気ショックを受けると活発に​​メチル化および脱メチル化されることが明らかになった。これは、ニューロンの有糸分裂後のメチル化状態が静的ではないことを示し、研究で使用されたような電気ショック装置がうつ病やその他の精神疾患の患者に治療効果があることが示されていることを考えると、エピジェネティックメカニズムが神経精神疾患の病態生理学において重要な役割を果たす可能性が残っている。^{[2] [8]} DNMT1とDNMT3aはどちらも学習、記憶、シナプス可塑性に必要である。^[8]

エピジェネティックな調節異常、つまりエピゲノム機構の変化は、DNAメチル化やヒストンアセチル化のプロセスに異常を引き起こす可能性があります。エピジェネティック機構は神経分化調節（神経新生）に影響を及ぼし^[22]、健康な人の記憶の統合や学習に関連するプロセスにも関与しています。^[23]加齢は、全体的なヘテロクロマチンの減少、ヌクレオソームのリモデリング、ヒストンマークの変化、DNAメチル化の変化など、さまざまなエピジェネティックな変化を引き起こす可能性があります。たとえば、ヌクレオソームの損失は、コアヒストンタンパク質が失われ、タンパク質合成が減少するため、加齢によって発生します。^[24]老化は多くの神​​経疾患の主なリスクであるため、エピジェネティックな調節異常は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害などの神経変性疾患の発症に関与する遺伝子の転写レベルの変化につながる可能性があります。^{[1] [25]}

マイクロRNAの発現は神経新生に極めて重要である。アルツハイマー病患者ではmiR-9とmiR-128がアップレギュレーションされ、miR-15aがダウンレギュレーションされる。^[4] アルツハイマー病患者では脳由来神経栄養因子の減少も見られ、これはDNAメチル化によって抑制されることが示されている。^{[8]アルツハイマー病におけるエピジェネティックな影響の最も大きな証拠として議論されているのは、}アミロイドプラーク形成の原因となるタンパク質を制御する遺伝子Appである。この遺伝子はプロモーター領域に非常に高いGC含有量を持ち、DNAメチル化の影響を非常に受けやすいことを意味している。このプロモーター部位は加齢とともに自然にメチル化を減少させることが示されており、すでによく知られている加齢とアルツハイマー病の類似点を例示している。^{[26] [27]}重金属もエピジェネティックなメカニズムを妨げるようである。特にAPPの場合、幼少期の鉛への曝露はAPPタンパク質の顕著な過剰発現を引き起こし、高齢の脳でアミロイドプラークの増加につながることが示されています。^[27]

DNA メチル化の加齢との関係は、死後発症型アルツハイマー病患者の脳内のいくつかのアルツハイマー病関連遺伝子のプロモーター領域でさらに調査された。高齢患者は、両者ともアルツハイマー病で死亡したにもかかわらず、若年患者よりも異常なエピジェネティック機構を持っているようである。これ自体は決定的な証拠ではないが、加齢に伴うエピジェネティックドリフト理論につながっており、エピジェネティック機構の異常と、人生の早い時期に起こる特定の環境要因への曝露が、はるか後になって異常な DNA メチル化パターンを引き起こし、散発性アルツハイマー病素因に寄与している。^[27]

ヒストン修飾はアルツハイマー病にも影響を及ぼす可能性があるが、げっ歯類の脳とヒトの脳におけるHDAC効果の違いは研究者を困惑させている。^[27]神経変性疾患の焦点がエピジェネティック薬理学へと移り始めるにつれて、神経新生に関するヒストン修飾の相互作用がより明確になることが期待できる。

ヒストンのアセチル化は、エピジェネティックな調節異常がHDに寄与する遺伝子発現の変化につながるという提案されたメカニズムとして、長年にわたって支持されてきました。^[28] HDのマウスと野生型（WT）のマウスを比較した研究では、特定の遺伝子座（Drd2、Penk1、Actb、およびGrin1）でヒストンのアセチル化レベルが低下することが示されており、ハンチントン（HTT）遺伝子の変異とその過剰発現がこのエピジェネティックな調節異常の原因である可能性があることを示唆しています。

HDAC阻害剤（HDACi）は、HD患者に見られる低アセチル化レベルを部分的に逆転させることができると考えられてきました。HDACIおよびHDACIIを標的とするさまざまなHDACi（サブエロキシラニリドヒドロキサム酸（SAHA）、トリコスタチンA（TSA）、フェニル酪酸、酪酸ナトリウム（NaB）など）を使用した前臨床研究が行われてきました。これらの阻害剤は、神経病理学や運動機能など、マウスのHDのいくつかの表現型を改善しますが、これらの有益な効果は、HD患者のアセチル化レベルを高めることが決定的に必要であるという結論にはつながりません。しかし、SAHAの標的であるHdac 4の不活性化は、変異Htt凝集プロセスに作用する転写非依存メカニズムを介して、HDマウスの神経変性合併症を軽減します。これは、非ヒストンタンパク質が関与するメカニズムがあることを示唆している可能性があります。^[29] SAHAが作用するメカニズムとして提案されているのは、RANBP2を介したプロテアソーム分解モデルによるもので、これはHDAC阻害剤の作用の一般的な結果として生じる可能性が高い。このメカニズムでは、SAHAはHdac 4のSUMO化の増加を介してダウンレギュレーションし、その後プロテアソーム経路による分解の活性化が続くことが示される。このメカニズムは、アセチル化、脱アセチル化、SUMO化プロセス間のつながりを明らかにしている。^[30]

2014年現在、HDACi治療によってニューロンアイデンティティ遺伝子の正常な発現が回復することは示されていません。^[31]しかし、HDACiを使用した臨床試験は現在進行中で、結果は保留中ですが、第II相試験ではフェニルブチレートなどのいくつかの化合物の安全で耐容性のある使用が期待できることが示されています。

HDACi のヒストンを介さない有益な効果はパーキンソン病のモデルでも実証されており、いくつかの神経変性疾患に共通のメカニズムがあることを示唆しています。

DNAメチル化解析により、PD患者では健常者と比較してCpGアイランドのメチル化が著しく異常であることが示された。これはゲノムワイドに起こったが、PDリスク遺伝子の多くでも発生していた。^[32]

ミトコンドリアDNAのシトシンのメチル化も、加齢により時間とともに変動することが示されており、mtDNAのメチル化と老化や酸化ストレスとの関連を示す文献が増えている。^[33]  2015年の橋爪らによる研究では、高齢者の線維芽細胞では若年者と比較してSHMT2 mRNAレベルが大幅に低下していることが示された。この研究ではさらに、若年患者の線維芽細胞におけるshRNAおよびsiRNAを介したGCATおよびSHMT2遺伝子発現レベルの低下が、老年者に典型的な呼吸鎖機能不全につながることも示されており、表現型の変化の原因はエピジェネティックなメカニズムである可能性が示唆されている。ミトコンドリアはPDの発症に役割を果たしているため、^[34]この分野のさらなる研究は、ミトコンドリアDNAのメチル化がPDの発症にどのような影響を与えているかを明らかにするのに役立つだろう。

PD患者から分離されたドーパミン作動性ニューロンの使用は、年齢対照群と比較してアセチル化（H2A、H3およびH4）の増加を示した。^[32] MPP+（PDを患う哺乳類やヒトに似た病態を引き起こす可能性がある化合物^[35]）処理細胞および（MPP+）処理マウス脳に関する別の研究では、PD患者の中脳サンプルと同様に、HDACレベルの低下が示された。これは、MPP+がオートファジーを介してHDAC1およびHDAC2の分解を促進する方法による可能性があると考えられている。オートファジーは、より新しく健康な細胞のための場所を作るために古い細胞を循環させる身体のプロセスである。^[36]これらの結果は、クロマチンリモデリングに関するヒストン修飾のストレスと、PDの 発症におけるその意味を示唆している。

miRNA も、 PD における神経変性の重要な原因として浮上しています。特に、前頭皮質のPD 患者は、健康な個人と比較して、LRRK2 レベルが高く、miR-205 レベルが低いことが示されています。これを、LRRK2 mRNA の 3' UTR に結合して発現を抑制する miR-205 の能力、および R1441G LRRK2 変異の導入後の欠陥を miR-205 が予防するという発見と結び付けると、これらの結果は miR-205 と LRRK2 発現におけるその調節的役割を指し示しており、これは PD の病因における調節的役割を示唆しています。

別の研究では、脱アセチル化酵素阻害剤またはチューブリンアセチル化酵素αTAT1を使用して微小管のアセチル化を増加させると、変異LRRK2と微小管との結合が阻害され、ノックダウンプロセスによる脱アセチル化酵素HDAC6とSirt2の阻害により、軸索輸送と運動行動の両方が回復しました。^[37]これはさらに、さまざまな神経変性疾患におけるHDACiの一般的なメカニズムに関連しています。

双極性障害は非常に複雑かつ遺伝性があるため、エピジェネティックな変化を調べるのに興味深い疾患です。DNAメチル化、DNA ヒドロキシメチル化、ヒストンの修飾はすべて、双極性障害の形成に寄与する可能性があります。  

例えば、一卵性双生児の研究により、双極性障害の患者はペプチジルプロリルイソメラーゼ E 様 (PPIEL) 遺伝子のメチル化が低いことが明らかになりました。これはドーパミン伝達に起因する可能性があります。研究により、セロトニントランスポーター遺伝子である SLC6A4 の過剰メチル化も双極性障害に関係していることが示されました。皮質 GABA 作動性介在ニューロンにおける DNA メチルトランスフェラーゼ 1 の発現が高いと、過剰メチル化が起こる可能性があります。過剰メチル化は、過剰メチル化の抑制効果を過剰に補償するために、ヒドロキシメチル化を引き起こす可能性があります。CpG 領域のメチル化は双極性障害に関連しています。双極性障害の患者は、電位依存性 K+ チャネルに関与する KCNQ3 遺伝子の CpG 領域のメチル化レベルが低いことが示されました。小児期の虐待は、5-ヒドロキシトリプタミン 3A の CpG2 III のメチル化状態に寄与し、虐待が双極性障害に与える影響を変化させます。

さらに、人工転写因子などの治療介入によりクロマチン構造を変更し、双極性障害患者に見られるエピジェネティックな変化に対処することができます。DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT) 阻害剤とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC) 阻害剤は、エピジェネティックな変更を逆転させ、双極性障害を治療的に解決できる可能性があります。DNMT 阻害剤と HDAC は、抗うつ薬のような効果をもたらすことがよくあります。

• 既知のマイクロRNAのデータベース: http://www.miRbase.org
• 蛍光イメージングによるヒストンメチル化の可視化に関する記事