ゲノムインプリンティング

ゲノムインプリンティングは、遺伝子が雌親から受け継がれたか雄親から受け継がれたかによって、遺伝子が発現したり、発現しなかったりするエピジェネティックな現象である。 ^{[1] [2] [3] [4] [5]} 遺伝子は部分的にインプリンティングされることもある。部分的なインプリンティングは、一方の親のアレルが完全に発現し、完全に抑制されるのではなく、両親のアレルが異なって発現した場合に起こる。^[6]ゲノムインプリンティングの形態は、真菌、植物、動物で実証されている。^{[7] [8]} 2014年には、マウスで約150個のインプリンティング遺伝子が知られており、ヒトではその半分程度であった。^[9] 2019年現在、マウスでは260個のインプリンティング遺伝子が報告されており、ヒトでは228個のインプリンティング遺伝子が報告されている。^[10]

ゲノム刷り込みは、古典的なメンデル遺伝とは独立した遺伝過程である。^[11]これは、遺伝子配列を変えることなくDNAメチル化とヒストンメチル化を伴うエピジェネティック過程である。これらのエピジェネティックマークは、親の生殖細胞系列（精子または卵子）に定着（「刷り込み」）し、生物の体細胞における有糸分裂を通じて維持される。 ^[12]

特定の遺伝子の適切な刷り込みは正常な発達にとって重要です。ゲノム刷り込みが関与するヒトの疾患には、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群などがあります。^{[13]メチル化欠陥は男性}不妊症とも関連しています。^[3]

二倍体生物（ヒトなど）では、体細胞はゲノムのコピーを2つ持っており、1つは男性から、もう1つは女性から受け継いだものである。したがって、各常染色体遺伝子は2つのコピー、つまり対立遺伝子によって表され、受精時に両親から1つのコピーが受け継がれる。発現する対立遺伝子は、その親の起源に依存する。たとえば、インスリン様成長因子2（IGF2/Igf2）をコードする遺伝子は、男性から受け継いだ対立遺伝子からのみ発現する。インプリンティングは哺乳類遺伝子のわずかな割合を占めるが、胚発生、特に内臓構造と神経系の形成において重要な役割を果たしている。^[14]

「刷り込み」という用語は、昆虫Pseudococcus nipaeにおける現象を説明するために最初に使用されました。^[15]コナカイガラムシ科(半翅目、カイガラムシ上科)では、雄と雌の両方が受精卵から発生します。雌では、すべての染色体が真染色体のまま機能しています。雄になる予定の胚では、6 回目の卵割後に 1 つの半数体染色体セットが異染色体化され、ほとんどの組織でその状態が維持されます。そのため、雄は機能的に半数体です。^{[16] [17] [18]}

刷り込みが哺乳類の発生の特徴である可能性は、相互染色体転座を持つマウスの繁殖実験で示唆された。^[19] 1980年代初頭のマウス接合子の核移植実験では、正常な発生には母親と父親の両方のゲノムの寄与が必要であることが確認された。単為生殖（母体または卵子のゲノムを2つ持つ単為生殖と呼ばれる）および雄性生殖（父方または精子のゲノムを2つ持つアンドロゲノンと呼ばれる）に由来するマウスの胚の大部分は、胚盤胞/着床段階またはその前に死亡する。着床後段階まで発達する稀な例では、雌性発生胚は胎盤発達に比べて胚の発達が良好であるのに対し、アンドロゲノンではその逆となる。しかし、後者については、ほんの数例しか説明されていない（1984年の論文）。^{[20] [21] [22]}それにもかかわらず、2018年にはゲノム編集により父性生殖と母性生殖の両方が可能なマウス^{[23] [24]}、さらには（2022年には）単為生殖が可能になったが、それでも完全な再刷り込みにはほど遠い。^[25]最終的に2023年3月に父性生殖可能な胚が作成された。^[26]

哺乳類では、遺伝子の刷り込みのため、自然に単為生殖が起こる例は存在しない。しかし、2004年に日本の研究者らが、Igf2遺伝子を制御する父親のメチル化刷り込みを実験的に操作した結果、母親由来の染色体2セットを持つマウス（かぐやと名付けられる）が誕生した。ただし、2匹の異なる雌マウスの細胞が使用されたため、真の単為生殖ではない。研究者らは、未成熟の親からの卵子1つを使用することで母親由来の刷り込みを減らし、通常は父親由来の遺伝子のコピーによってのみ発現されるIgf2遺伝子を発現するように改変することで、これに成功した。

単為生殖/雌性生殖胚は、母親由来の遺伝子の通常の2倍の発現レベルを持ち、父親由来の遺伝子の発現を欠いているが、雄性生殖胚ではその逆が当てはまる。現在、ヒトとマウスには少なくとも80の刷り込み遺伝子があり、その多くが胚と胎盤の成長と発達に関与していることがわかっている。^{[12] [27] [28] [29] 2種の} 雑種子孫は、刷り込み遺伝子の新しい組み合わせにより、異常な成長を示す可能性がある。^[30]

刷り込み遺伝子の特定にはさまざまな方法が用いられてきた。ブタでは、BischoffらはDNAマイクロアレイを用いて転写プロファイルを比較し、単為生殖動物（母体ゲノム2つ）と対照胎児（母体ゲノム1つ、父体ゲノム1つ）の間で発現の異なる遺伝子を調査した。^[31]マウス脳組織の転写産物を調査した興味深い研究では、相互交配によって生じたF1雑種からRNAシーケンシングにより、1300を超える刷り込み遺伝子座（これまでの報告の約10倍）が明らかになった。^[32]しかし、この結果は、統計分析に欠陥があるため、1桁多い過大評価であると主張する人々によって異議が唱えられている。^{[33] [34]}

家畜においては、胎児の成長と発達に影響を与える刷り込み遺伝子の一塩基多型が、牛、羊、豚の経済的に重要な生産特性と関連していることが示されている。^{[35] [36]}

上で述べた雌性発生胚と雄性発生胚の生成と同時に、父方または母方由来の小さな領域のみを含むマウス胚も生成されていました。^{[37] [38]ゲノム全体にわたるこのような}片親性ダイソミーの一連の生成により、刷り込みマップの作成が可能になりました。^[39]片親から受け継いだ場合に識別可能な表現型をもたらす領域には、刷り込み遺伝子が含まれています。さらに研究を進めると、これらの領域には多くの場合、多数の刷り込み遺伝子があることがわかりました。^[40]刷り込み遺伝子の約80%は、刷り込みドメインと呼ばれるこのようなクラスター内に存在し、協調制御のレベルを示唆しています。^{[5]最近では、ゲノムワイドスクリーニングによる刷り込み遺伝子の同定には}、遺伝子発現プロファイリングマイクロアレイにハイブリダイズした対照胎児と単為生殖または雄性生殖胎児のmRNAの差次的発現、^[41] SNPジェノタイピングマイクロアレイを使用した対立遺伝子特異的遺伝子発現、^[42]トランスクリプトームシーケンシング、^[43]およびin silico予測パイプラインが使用されている。^[44]

刷り込みは動的なプロセスです。各世代を通じて刷り込みを消去および再構築することが可能でなければならず、そうすることで、成体で刷り込まれた遺伝子がその成体の子孫で依然として発現される可能性があります。(たとえば、インスリン産生を制御する母親の遺伝子は男性に刷り込まれますが、これらの遺伝子を受け継いだ男性の子孫であれば誰でもその遺伝子を発現します。) したがって、刷り込みの性質は、DNA配列に依存するのではなく、エピジェネティックである必要があります。生殖細胞では、刷り込みは個体の性別に応じて消去され、その後再構築されます。つまり、発達中の精子(精子形成中)では父親の刷り込みが確立されるのに対し、発達中の卵母細胞(卵形成)では母親の刷り込みが確立されます。この消去および再プログラミングのプロセス^[45]は、生殖細胞の刷り込みの状態が個体の性別に関連するために必要です。植物と哺乳類の両方で、刷り込みの確立に関与する2つの主要なメカニズムがあります。これらはDNA メチル化とヒストン修飾です。

最近、新しい研究^{[46]では、ヒトにおいて}胎盤組織に特有で、DNAメチル化（ゲノム刷り込みの主要かつ古典的なメカニズム）に依存しない、新しい遺伝性の刷り込みメカニズムが示唆されている。このメカニズムはヒトでは観察されたがマウスでは観察されなかったことから、ヒトとマウスの進化的分岐（約8000万年前）以降に発生したことが示唆される。この新しい現象に対する仮説的な説明としては、胎盤特異的な新しい刷り込み遺伝子座に刷り込みを付与するヒストン修飾、または、初期栄養膜分化中に発現される 特定の未知の転写因子によってこれらの遺伝子座にDNMTがリクルートされるという2つのメカニズムが提案されている。

クラスター内の刷り込み遺伝子のグループ化により、非コードRNAや差次的メチル化領域（DMR）などの共通の制御要素を共有することが可能になる。これらの制御要素が1つまたは複数の遺伝子の刷り込みを制御する場合、それらは刷り込み制御領域（ICR）として知られている。マウス17番染色体上のアンチセンスIgf2r RNA（Air）やヒト11p15.5染色体上のKCNQ1OT1などの非コードRNAの発現は、対応する領域における遺伝子の刷り込みに必須であることが示されている。^[47]

差次的メチル化領域は、一般的にシトシンとグアニンヌクレオチドに富むDNAの断片であり、一方のコピーではシトシンヌクレオチドがメチル化されているが、もう一方のコピーではメチル化されていない。予想に反して、メチル化は必ずしもサイレンシングを意味するわけではなく、メチル化の効果はその領域のデフォルト状態に依存する。^[48]

ゲノム刷り込みによる特定遺伝子の発現制御は、獣類哺乳類（胎盤哺乳類および有袋類）と顕花植物に特有である。染色体全体の刷り込みは、コナカイガラムシ（属：Pseudococcus）^{[15] [16] [17] [18]}およびキノコバエ（Sciara ） ^[49]で報告されている。また、マウスの胚体外組織および有袋類のすべての組織において、 X染色体の不活性化が刷り込み方式で起こり、常に父方のX染色体がサイレンシングされることも確立されている。^{[5] [50]}

哺乳類の刷り込み遺伝子の大部分は、胎盤の発達を含む胚の成長と発達の制御に役割を果たしていることがわかっています。^{[27] [51]}その他の刷り込み遺伝子は出生後の発達に関与しており、授乳と代謝に影響を与える役割を果たしています。^{[51] [52]}

ゲノム刷り込みの進化に関する広く受け入れられている仮説は、「親の対立仮説」である。^{[53]ゲノム刷り込みの血縁理論としても知られるこの仮説は、刷り込みによる親のゲノム間の不平等は、}遺伝子の進化的適応度に関する各親の異なる利益の結果であると述べている。^{[54] [55]}刷り込みをコードする父親の遺伝子は、母親を犠牲にして、子孫の成功を通じてより大きな適応度を獲得する。母親の進化上の義務は、多くの場合、現在の子孫とその後の子孫に十分な栄養を与えながら、自身の生存のために資源を節約することです。したがって、父親が発現する遺伝子は成長を促進する傾向があり、母親が発現する遺伝子は成長を制限する傾向があります。^[53]この仮説を支持するように、ゲノム刷り込みはすべての胎盤哺乳類で発見されており、受精後の子孫は母親を犠牲にして資源を大量に消費します。しかし、卵生鳥類でもこの遺伝子は発見されており^{[56] [57]}、卵生鳥類では受精後の資源移動が比較的少なく、そのため親子間の争いも少ない。少数の刷り込み遺伝子は、おそらく拮抗的共進化により、ダーウィンの正の選択の下で急速に進化している。^[58]刷り込み遺伝子の大部分は、高度なミクロシンテニー保存性を示し、胎盤哺乳類系統ではほとんど重複していない。^[58]

しかし、ゲノム刷り込みの分子メカニズムに関する私たちの理解は、受精卵における自身の遺伝子と父親由来の遺伝子の両方の刷り込みの多くを制御するのは母親のゲノムであることを示しており、対立仮説に照らして母親の遺伝子が父親由来の遺伝子に自ら優位性を譲る理由を説明することは困難である。^[59]

提案されている別の仮説は、刷り込まれた遺伝子の一部が共適応的に作用して胎児の発育と母親の栄養とケアの提供を改善するというものである。^{[9] [59] [60]}この仮説では、父親が発現する遺伝子のサブセットが胎盤と母親の視床下部の両方で共発現している。これは、乳児の生存率を向上させるための親子の共適応による選択圧によって起こると考えられる。父親が発現する遺伝子3（PEG3）は、この仮説が当てはまる可能性がある遺伝子である。^[9]

他の人たちは、ゲノム刷り込みの起源の研究に別の側面からアプローチし、自然選択は減数分裂中の相同染色体認識の装置としてのエピジェネティックマークの役割に基づいていると主張している。^[61]この議論は、遺伝子発現に直接影響しないが、染色体がどの親から由来したかに依存する染色体に対するエピジェネティック効果の存在に焦点を当てている。^[62]染色体の起源の親に依存するこのグループのエピジェネティックな変化（遺伝子発現に影響を与えるものと影響を与えないものの両方を含む）は、親起源効果と呼ばれ、有袋類の父方X染色体不活性化、シダ植物の非ランダムな親の染色分体分布、さらには酵母の交配型の切り替えなどの現象が含まれる。^[62]親の起源の影響を示す生物の多様性は、理論家がゲノム刷り込みの進化の起源を、10億年以上前の植物と動物の最後の共通祖先よりも前に置くことを促しました。^[61]

ゲノム刷り込みの自然選択には、集団内の遺伝的変異が必要である。この遺伝的変異の起源に関する仮説は、ウイルス由来の遺伝子などの外来DNA要素をサイレンシングする宿主防御システムが、サイレンシングが生物にとって有益であることが判明した遺伝子を誤ってサイレンシングしたというものである。 ^{[63]刷り込み遺伝子の中には、レトロ}トランスポーズ遺伝子、つまりウイルスによってゲノムに挿入された遺伝子が過剰に存在するように思われる。レトロトランスポーズ遺伝子が別の刷り込み遺伝子の近くに挿入された場合、その刷り込みを獲得する可能性があるとも仮定されている。^[64]

残念ながら、刷り込み遺伝子の表現型と遺伝子型の関係は、あくまでも概念的なものである。この考え方は、単一の遺伝子座にある2つの対立遺伝子を使用して枠組みが作られ、3つの異なる遺伝子型のクラスが存在する可能性がある。^[65]相互ヘテロ接合体の遺伝子型クラスは、刷り込みが遺伝子型と表現型の関係にどのように影響するかを理解する上で役立つ。相互ヘテロ接合体は遺伝的には同等であるが、表現型的には同等ではない。 ^[66]それらの表現型は、遺伝子型の同等性に依存しない可能性がある。これにより、最終的に遺伝子クラスの多様性が高まり、刷り込み遺伝子の柔軟性が拡大する可能性がある。^[67]この増加により、刷り込みの存在を判断するための検査能力と検査の種類もさらに高度化する必要がある。

ある遺伝子座が刷り込み遺伝子として特定されると、2つの異なるクラスが異なる対立遺伝子を発現する。 ^[65]子孫に受け継がれた刷り込み遺伝子は、単一対立遺伝子発現であると考えられている。2つの対立遺伝子が受け継がれているにもかかわらず、1つの遺伝子座が1人の表現型を完全に生成する。この遺伝子型クラスは、親の刷り込み、または優性刷り込みと呼ばれる。^[68]表現型パターンは、父方および母方の遺伝子型からの可能な発現に対して多様である。異なる親から受け継がれた異なる対立遺伝子は、異なる表現型の性質を有する。1つの対立遺伝子はより大きな表現型値を持ち、もう1つの対立遺伝子は沈黙する。^[65]遺伝子座の劣優性は、表現型発現の別の可能性である。一方が大きな値をもち、他方を沈黙させるのではなく、母方および父方の表現型の両方が小さな値を持つ。

統計的枠組みとマッピングモデルは、遺伝子と複雑な形質に対する刷り込み効果を識別するために使用されます。対立遺伝子の親の起源は、遺伝子型クラスの刷り込みから派生した表現型の多様性に影響を与えます。^[65]これらのマッピングと刷り込み効果の識別モデルには、順序付けられていない遺伝子型を使用してマッピングモデルを構築することが含まれます。^[67]これらのモデルは、古典的な量的遺伝学と刷り込まれた遺伝子の優性の影響を示します。

刷り込みはクローン作成において問題を引き起こす可能性があり、クローンの DNA は正しい位置でメチル化されていない。これは、再プログラミングが完全に達成される時間が足りないことが原因である可能性がある。体細胞核移植中に卵子に核が追加されると、胚発生中に再プログラミングに数日または数か月かかるのに対し、卵子は数分で分裂を開始する。時間の問題であれば、クローンの細胞分裂を遅らせ、適切な再プログラミングが発生する時間を与えることができるかもしれない。^{[引用が必要]}

羊の「カリピゲ」（ギリシャ語で「美しいお尻」の意味）またはCLPG遺伝子の対立遺伝子は、脂肪がほとんどない筋肉でできた大きなお尻を生み出します。大きなお尻の表現型は、対立遺伝子が羊の父親から受け継いだ18番染色体のコピーに存在し、その羊の母親から受け継いだ18番染色体のコピーに存在しない場合にのみ発生します。 ^[69]

ICSIを含む体外受精は、インプリンティング障害のリスク増加と関連しており、オッズ比は3.7（95％信頼区間1.4～9.7）である。^[70]

精子中のH19インプリント遺伝子におけるエピジェネティックな調節異常は、男性不妊症と関連していることが観察されている。^{[71]実際、H19インプリント遺伝子のメチル化喪失は、}不妊男性の精液サンプル中のMTHFR遺伝子プロモーターの過剰メチル化と関連していることが観察されている。^[71]

人間で最初に記述された刷り込み遺伝性疾患は、相互遺伝性のプラダー・ウィリー症候群とアンジェルマン症候群でした。両症候群は、染色体領域 15q11-13 (染色体 15 の長腕のバンド 11) の喪失に関連しています。この領域には、父親由来の遺伝子SNRPNとNDNおよび母親由来の遺伝子UBE3A が含まれています。

• この領域の欠失の父系遺伝は、プラダー・ウィリー症候群（筋緊張低下、肥満、性腺機能低下症を特徴とする）と関連している。
• 同じ欠失の母性遺伝は、アンジェルマン症候群（てんかん、震え、常に笑っている表情を特徴とする）と関連しています。

刷り込み脳仮説は、自閉症スペクトラム障害と統合失調症スペクトラム障害の原因に関する進化心理学における根拠のない仮説であり、2008年にバーナード・クレスピとクリストファー・バドックによって初めて発表されました。この仮説では、自閉症と統合失調症の特定の特性は正反対であり、このことは2つの疾患の病因が相反しているに違いないということを示唆していると主張しています。

刷り込み脳仮説は、ゲノム刷り込み、つまり遺伝子が片方の親の寄与がもう片方の親の寄与よりも大きな影響を及ぼし、異なる形で発現するエピジェネティックプロセスに基づいています。具体的には、刷り込み脳仮説の支持者は、自閉症スペクトラム障害は父親の過剰刷り込みによって引き起こされ、統合失調症スペクトラム障害は母親の過剰刷り込みによって引き起こされると主張しています。彼らは、この仮説を裏付けるために、障害と他の特性の間に見られるとされる相関関係と反相関関係の数々を指摘しています。

この仮説はポピュラーサイエンスの 分野では多少の注目を集めているが、科学的な裏付けがない。^{[72] [73]また、反証}不可能、誇張、範囲が広すぎると批判されている。 ^[74]この仮説の具体的な問題点としては、遺伝性疾患についての予測が反証されていること、この2つの疾患が共感とメンタライジングに与える影響がクレスピとバドックのモデルに反していること、多くの神経画像診断の知見が仮説を裏付けていないことなどが挙げられる。

DIRAS3は、ヒトの第1染色体に位置する、父親由来の発現と母親由来の刷り込みを受けた遺伝子である。DIRAS3発現の低下は、卵巣がんおよび乳がんのリスク増加と関連しており、乳がんおよび卵巣がんの41%ではDIRAS3によってコードされるタンパク質が発現していないことから、腫瘍抑制遺伝子として機能することが示唆されている。^[75]したがって、片親性二染色体性症候群が発生し、人が母親から両方の染色体を受け継いだ場合、遺伝子は発現されず、乳がんおよび卵巣がんのリスクが増大する。

刷り込みが関与する他の疾患としては、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、シルバー・ラッセル症候群、偽性副甲状腺機能低下症などがある。^[76]

一過性新生児糖尿病にも刷り込みが関与している可能性がある。^[77]

「刷り込み脳仮説」は、不均衡な刷り込みが自閉症や精神病の原因である可能性があると主張しています。

昆虫では、刷り込みは染色体全体に影響を及ぼします。昆虫の中には、父親由来のゲノム全体が雄の子孫でサイレンシングされ、性別決定に関与しているものもあります。刷り込みは、アレノトキを含む、父親由来の染色体を雄の子孫で排除する他の昆虫のメカニズムと同様の効果を生み出します。^[78]

社会性ミツバチでは、攻撃行動の根底にあるエピジェネティックなメカニズムを探るために、相互交配から起源親と対立遺伝子特異的遺伝子が研究されてきた。^[79]

胎盤を持つ種では、親子間の対立により、胚が母親の栄養供給を妨害するゲノム刷り込みなどの戦略が進化する可能性がある。ゲノム刷り込みを見つけようとする試みはいくつかあったが、カモノハシ、爬虫類、鳥類、魚類ではゲノム刷り込みは発見されていない。胎盤を持つ爬虫類であるPseudemoia entrecasteauxiiにゲノム刷り込みがないことは興味深い。ゲノム刷り込みは胎生と胎盤の栄養輸送の進化に関連していると考えられていたためである。^[80]

乳牛や肉牛などの家畜に関する研究では、刷り込み遺伝子（IGF2など）がさまざまな経済的形質に関係していることが示唆されており^{[81] [82] [35]}、ホルスタイン・フリージアン牛の乳牛生産能力もこれに含まれます^{[83] 。}

研究対象となったマウスの採餌行動は性的二形性対立遺伝子発現の影響を受けており、これは体全体で変化し、表現を支配し行動を形作る可能性のある異性刷り込みの影響を示唆している。^{[84] [85]}

同様の刷り込み現象は、被子植物（花粉症植物）でも説明されている。^[86]卵細胞の受精の際、2度目の別の受精によって胚乳が形成される。胚乳は、哺乳類の胎盤に似た方法で胚に栄養を与える胚外構造である。胚と異なり、胚乳は2つの母細胞と雄性配偶子の融合によって形成されることが多い。この結果、三倍体ゲノムが形成される。母系ゲノムと父系ゲノムの比率が2:1であることが、種子の発達に非常に重要であると思われる。一部の遺伝子は両方の母系ゲノムから発現しているのに対し、他の遺伝子は父系コピー1つからのみ発現している。^[87]これらの刷り込み遺伝子が、顕花植物において二倍体と四倍体との交雑を防ぐ三倍体ブロック効果の原因であると示唆されている。 ^[88]植物の相互交配からインプリンティング遺伝子を検出するための計算手法がいくつか提案されている。^{[89] [90] [91]}

• ブックマーク
• 女性の精子
• 雄の卵
• 代謝の刷り込み
• 原初抗原罪、免疫学的刷り込み

• ジーンプリント
• 刷り込み遺伝子と親由来効果データベース
• J. キンボールのインプリント遺伝子サイト
• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるゲノム+インプリンティング
• ハーウェルマウス刷り込み地図
• ゲーリング研究室 (MIT) インプリンティング データベース