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医学および健康関連分野において、基準範囲または基準区間とは、健康な人の生理学的測定値（例えば、血液中のクレアチニン量や酸素分圧など）において正常とみなされる値の範囲または区間を指します。これは、医師やその他の医療専門家が特定の患者の検査結果を解釈する際の比較基準となります。医学における重要な基準範囲としては、血液検査の基準範囲や尿検査の基準範囲などがあります。
基準範囲の標準的な定義（特に指定がない限り、通常はこの範囲を指す）は、一般人口（つまり全人口）から抽出された参照グループにおいて最も多く見られる値に基づいています。これが一般基準範囲です。しかし、最適な健康範囲（最適な健康効果をもたらすと考えられる範囲）や、特定の状態や状況に応じた範囲（例えば、ホルモンレベルの妊娠基準範囲など）も存在します。
基準範囲内の値（WRR）は、正常値の範囲内の値（WNL）です。これらの範囲は、基準上限値（URL）または正常上限値（ULN）と基準下限値（LRL）または正常下限値（LLN）と呼ばれます。医療関連の出版物では、非専門的な意味での正常と統計的な意味での正常が混同されるのを防ぐため、スタイルシートで「正常」よりも「基準」という言葉が好まれることがあります。基準範囲外の値は必ずしも病理的ではなく、統計的な意味以外では必ずしも異常ではありません。しかしながら、それらは病理の可能性を示す指標となります。根本的な原因が明らかな場合もあれば、何が問題なのか、そしてどのように治療すべきかを判断するために、困難な鑑別診断が必要となる場合もあります。
カットオフ値または閾値とは、主に正常と病理（または病理の可能性が高い）を区別するための二値分類に用いられる境界値です。カットオフ値の設定方法としては、基準範囲の上限値または下限値を用いる方法などがあります。
特定の測定値の基準範囲の標準的な定義は、基準集団の値の 95% が収まる区間として定義され、その値の分布に関係なく、2.5% の確率で値がこの区間の下限より小さくなり、2.5% の確率で値がこの区間の上限より大きくなるように定義されます。[ 1 ]
この定義によって示される参照範囲は、標準範囲と呼ばれることもあります。
範囲は最小値と最大値の間の区間を表す定義された統計値（範囲（統計））であるため、国際臨床化学連盟を含む多くの人々は、参照範囲ではなく参照区間という表現を使用することを好みます。[ 2 ]
対象集団に関して、特に指定がない限り、標準参照範囲とは一般的に、健康な個人、または設定範囲に直接影響を与える既知の疾患のない個人の参照範囲を指します。これらも同様に、健康な集団の参照グループを使用して設定され、正常範囲または正常値（または「通常の」範囲/値）と呼ばれることもあります。ただし、範囲外の人が必ずしも異常とは限らず、特定の疾患を持つ人でもこの範囲内に収まる可能性があるため、「正常」という用語の使用は適切ではない場合があります。
しかし、基準範囲は、疾患や状態の有無にかかわらず、全人口からサンプルを採取することによって設定することもできます。場合によっては、疾患のある個人を対象集団として、疾患や状態のある人々の間で基準範囲を設定することもあります。好ましくは、測定に影響を与える要因を持つ人口の各サブグループごとに、特定の基準範囲を設定すべきです。例えば、性別、年齢層、人種、その他の一般的な決定要因ごとに特定の範囲を設定するなどです。
基準範囲を設定する方法は、正規分布または対数正規分布を仮定する方法、あるいは関心のある割合から直接設定する方法があり、それぞれ次のセクションで詳しく説明します。両側の器官（視覚や聴覚など）から基準範囲を設定する場合、同一人物の両方の結果を使用できますが、被験者内相関を考慮する必要があります。[ 3 ]
95% 区間は、測定パラメータが正規分布に従うと仮定して推定されることが多く、その場合、母平均（期待値とも呼ばれる）の両側から1.96 [ 4 ]（多くの場合、2 に切り上げられる）母標準偏差で制限された区間として定義できます。しかし、現実の世界では、母平均も母標準偏差も既知ではありません。どちらも標本から推定する必要があり、その標本サイズはnとします。母標準偏差は標本標準偏差によって推定され、母平均は標本平均（平均または算術平均とも呼ばれる）によって推定されます。これらの推定値を考慮すると、95%予測区間（95% PI）は次のように計算されます。
どこは、自由度n − 1のスチューデントの t 分布の 97.5% 分位点です。
サンプルサイズが大きい場合（n ≥30）
標準偏差が平均値に比べてそれほど大きくない場合は、この方法は概ね十分な精度を発揮します。より精度の高い方法は、後述の別のセクションで説明するように、対数変換した値を用いて計算を行うことです。
この（対数化されていない）方法の次の例は、 12人の被験者からなる参照グループから得られた空腹時血漿グルコース値に基づいています。 [ 5 ]
例えば、スチューデントのt分布の選択された値の表からわかるように、自由度(12-1)の97.5パーセンタイルは、
続いて、標準参照範囲の下限値と上限値は次のように計算されます。
したがって、この例における標準参照範囲は4.4～6.3mmol /Lと推定される。
正規分布を仮定して推定された標準参照範囲限界の90%信頼区間は、次のように計算できます。[ 6 ]
ここで、SDは標準偏差、nはサンプル数である。
前のセクションの例を用いると、サンプル数は12、標準偏差は0.42 mmol/Lとなり、結果は以下のようになる。
したがって、基準範囲の下限値は4.4（90%信頼区間4.1～4.7）mmol/Lと表すことができる。
同様に、同様の計算により、基準範囲の上限は6.3（90％信頼区間6.0～6.6）mmol/Lと表すことができます。
これらの信頼区間はランダム誤差を反映していますが、系統誤差を補正するものではありません。この場合、系統誤差は、例えば、参照グループが採血前に十分な時間絶食していなかったことなどから生じる可能性があります。
比較として、臨床で使用されている空腹時血漿グルコースの実際の基準範囲は、下限が約 3.8 [ 7 ]～ 4.0 [ 8 ]、上限が約 6.0 [ 8 ]～ 6.1 [ 9 ]と推定されています。
実際には、生物学的パラメータは正規分布やガウス分布ではなく、対数正規分布に従う傾向がある[ 10 ] 。
生物学的パラメータの対数正規分布の説明は次のとおりです。サンプルの値が平均値または中央値の半分になる事象は、サンプルの値が平均値または中央値の2倍になる事象とほぼ同じ確率で発生する傾向があります。また、対数正規分布だけが、ほとんどすべての生物学的パラメータが負の数にならないこと（少なくとも絶対尺度で測定した場合）を補うことができ、その結果、高い方の外れ値（極端な値）の大きさに明確な制限はありませんが、一方で、外れ値がゼロ未満になることはなく、結果として正の歪度が生じます。
右図に示すように、この現象は、標準偏差（平均値と比較して）が比較的小さい場合、対数正規分布が正規分布と類似した外観になるため、影響は比較的小さくなります。したがって、利便性の点から、標準偏差が小さい場合は正規分布を、標準偏差が大きい場合は対数正規分布を用いる方が適切かもしれません。
対数正規分布においては、幾何標準偏差と幾何平均は、算術標準偏差と幾何平均よりも95%予測区間をより正確に推定する。
電解質のように、通常は比較的狭い範囲内にある物質（変動係数が0.213未満、詳細は後述）の基準範囲は正規分布を仮定して推定できますが、ほとんどのホルモン[ 11 ]のように大きく変動する物質（変動係数が一般的に0.213を超える）の基準範囲は、対数正規分布によってより正確に確立されます。
正規分布ではなく対数正規分布によって基準範囲を設定する必要性は、そうしない場合にどれだけの違いが生じるかによって決まると考えられ、それは次の比率で表すことができます。
どこ：
この差は、右図のように変動係数のみに関係づけることができる。
どこ：
実際には、差分比が 0.1 を超える場合、つまり、正規分布を仮定して推定した（下限または上限）限界値が、（より正確な）対数正規分布から推定した対応する限界値と 10% 以上異なる場合は、対数正規分布の確立方法を使用する必要があると考えられます。図に示すように、下限の差分比が 0.1 に達するのは変動係数が 0.213（または 21.3%）のときであり、上限の差分比が 0.413（41.3%）のときです。下限は変動係数の増加による影響をより大きく受け、その「臨界」変動係数 0.213 は（上限）/（下限）の比率が 2.43 に相当します。したがって、経験則として、正規分布を仮定して推定した上限が下限の 2.4 倍を超える場合は、対数正規分布を使用して再度計算することを検討する必要があります。
前のセクションの例を用いると、標準偏差 (sd) は 0.42、算術平均 (m) は 5.33 と推定されます。したがって、変動係数は 0.079 となります。これは 0.213 と 0.413 の両方よりも小さいため、空腹時血糖値の下限と上限は、正規分布を仮定することでほぼ確実に推定できます。より具体的には、変動係数 0.079 は、下限では 0.01 (1%)、上限では 0.007 (0.7%) の差率に相当します。
対数正規分布に従うパラメータの参照範囲を推定する方法は、すべての測定値を任意の底（例えばe）で対数化し、これらの対数の平均と標準偏差を求め、その平均から 1.96 標準偏差下と上に位置する対数（95% 予測区間の場合）を決定し、その後、それらの 2 つの対数を指数として使用し、対数化に使用したのと同じ底を使用して指数化し、結果として得られる 2 つの値が 95% 予測区間の下限と上限となることです。
この方法の次の例は、前のセクションで使用したのと同じ空腹時血漿グルコース値に基づいており、 e をベースとして使用しています。[ 5 ]
続いて、基準範囲の対数化された下限値は次のように計算されます。
基準範囲の上限値は以下のとおりです。
その後、対数変換されていない値への変換が次のように実行されます。
したがって、この例における標準参照範囲は4.4～6.4と推定される。
対数正規分布を仮定して基準範囲を設定する別の方法として、算術平均と標準偏差を用いる方法があります。この方法はやや手間がかかりますが、研究で算術平均と標準偏差のみが示され、元のデータが省略されている場合などに役立ちます。正規分布という元の仮定が対数正規分布よりも適切でない場合、算術平均と標準偏差を用いることが、基準範囲を決定するために利用できる唯一のパラメータとなる可能性があります。
この場合、期待値が算術平均を表すと仮定すると、パラメータμ logとσ logは、算術平均( m )と標準偏差( sd )から次のように推定できます。
前のセクションで例として挙げた参照グループに続いて：
その後、対数化された下限値と上限値、そして後に対数化されていない下限値と上限値は、対数化されたサンプル値と同様の方法で計算されます。
基準範囲は、基準グループにおける測定値の2.5パーセンタイル値と97.5パーセンタイル値から直接設定することもできます。例えば、基準グループが200人で構成され、測定値の最小値から最大値まで数えると、基準範囲の下限値は5番目の測定値に、上限値は195番目の測定値に対応します。
この方法は、測定値が正規分布やその他の関数に都合よく適合しない場合でも使用できます。
しかしながら、このように推定された基準範囲の限界値は、算術分布または対数正規分布（適用可能な場合）によって推定された値よりも分散が大きく、信頼性が低くなります。これは、後者の推定値は、 2.5パーセンタイルと97.5パーセンタイルの測定値だけでなく、基準群全体の測定値から統計的検出力を得るためです。とはいえ、この分散は基準群の規模が大きくなるにつれて減少するため、大規模な基準群を容易に収集でき、かつ測定値の分布モードが不確実な場合には、この方法が最適となる可能性があります。
二峰性分布（右図参照）の場合、その理由を突き止めることが重要です。2つの異なるグループに対して2つの基準範囲を設定することで、各グループが正規分布に従うと仮定することが可能になります。このような二峰性パターンは、前立腺特異抗原（PSA）検査のように、男性と女性で異なる検査でよく見られます。
検査結果が連続値となる医療検査の場合、個々の検査結果の解釈には基準範囲を用いることができます。これは主に診断検査やスクリーニング検査に用いられますが、モニタリング検査の場合は、同一人物の過去の検査結果に基づいて解釈する方が最適な場合もあります。
基準範囲は、検査結果が平均値から逸脱している原因が、ランダムな変動によるものか、基礎疾患や病態によるものかを評価する際に役立ちます。基準範囲を設定するために使用された基準群が、健康な状態にある個人を代表するものとみなせる場合、その個人の検査結果が基準範囲よりも低い、あるいは高い場合、疾患やその他の病態がない状態でランダムな変動によってこのような結果が生じる確率は2.5%未満であると解釈できます。これは、基礎疾患や病態が原因であると強く示唆するものです。
このようなさらなる検討は、例えば疫学に基づいた鑑別診断手順によって行うことができる。この手順では、所見を説明できる可能性のある候補となる疾患を列挙し、それらがそもそも発生した確率を計算し、さらにその結果がランダムな変動によって発生した確率と比較する。
基準範囲の設定が正規分布を仮定して行われた場合、結果がランダムな変動の影響である確率は、さらに次のように特定できます。
標準偏差は、既に与えられていない場合、平均値と基準範囲の上限または下限との差の絶対値が約2標準偏差（より正確には1.96）であるという事実から逆算して計算できます。したがって、次のようになります。
個人のテストの標準スコアは、次のように計算できます。
標準スコアと予測区間の関係から、ある値が平均値から一定の距離にある確率を計算できます。たとえば、標準スコアが2.58の場合、予測区間は99%となり[ 12 ] 、これは疾患がない場合に結果が平均値から少なくともその距離だけ離れている確率が0.5%であることを意味します。
例えば、ある人が血液中のイオン化カルシウム を測定する検査を受け、その結果が1.30 mmol/Lだったとします。そして、その人を適切に代表する参照群が、1.05～1.25 mmol/Lの参照範囲を設定しているとします。その人の値は参照範囲の上限値よりも高いため、ランダムな変動によるものである確率は2.5%未満であり、考えられる原因疾患の鑑別診断を行うべき強い根拠となります。
この場合、疫学に基づいた鑑別診断手順が用いられ、その最初のステップは、今回の所見を説明できる候補となる疾患を見つけることである。
高カルシウム血症（通常、基準範囲を超えるカルシウム値と定義される）は、主に原発性副甲状腺機能亢進症または悪性腫瘍によって引き起こされるため、[ 13 ]これらを鑑別診断に含めることは妥当である。
例えば疫学と個人の危険因子を用いて、高カルシウム血症がそもそも原発性副甲状腺機能亢進症によって引き起こされた確率が0.00125（または0.125%）と推定され、癌の場合の同等の確率は0.0002、その他の疾患の場合は0.0005であるとします。疾患がない確率が0.025未満であるとすると、これは高カルシウム血症がそもそも発生した確率が最大0.02695であることを意味します。しかし、高カルシウム血症は100%の確率で発生しており、その結果、原発性副甲状腺機能亢進症が高カルシウム血症を引き起こした確率は少なくとも4.6%、癌の場合は少なくとも0.7%、その他の疾患の場合は少なくとも1.9%、疾患がなく高カルシウム血症がランダムな変動によって引き起こされた確率は最大92.8%となります。
この場合、ランダム変動の確率を指定することで、その後の処理にメリットが得られます。
この値は正規分布に許容範囲内で適合すると仮定されるため、参照グループの平均は1.15と仮定できます。標準偏差は、既に与えられていない場合は、平均値と、例えば参照範囲の上限との差の絶対値が約2標準偏差（より正確には1.96）であることを知っていれば、逆算できます。したがって、次のようになります。
個人のテストの標準スコアは、以下のように計算されます。
値が平均値よりもはるかに大きく、標準スコアが3になる確率は、約0.14%の確率に相当します（(100% − 99.7%)/2で与えられ、ここで99.7%は68–95–99.7ルールから得られます）。
他の候補となる疾患によって高カルシウム血症が最初に発生した確率と同じ値を用いると、高カルシウム血症が最初に発生した確率は0.00335であり、高カルシウム血症が発生したという事実を考慮すると、原発性副甲状腺機能亢進症、癌、その他の疾患、および疾患なしの場合の調整済み確率はそれぞれ37.3%、6.0%、14.9%、41.8%となる。
最適な（健康）範囲または治療目標（生物学的目標と混同しないように）とは、集団における正規分布に基づく標準範囲ではなく、最適な健康状態または関連する合併症や疾患のリスクが最小限となる濃度またはレベルに基づく参照範囲または限界値である。
例えば葉酸の場合、北米人の約90％が多かれ少なかれ葉酸欠乏症に苦しんでいる可能性があるが[ 14 ]、最も低いレベルの2.5％だけが標準参照範囲を下回るため、これを使用する方が適切かもしれない。この場合、最適な健康のための実際の葉酸範囲は、標準参照範囲よりもかなり高い。ビタミンDも同様の傾向にある。対照的に、例えば尿酸の場合、標準参照範囲を超えないレベルであっても、痛風や腎結石になるリスクを排除することはできない。さらに、ほとんどの毒素の場合、標準参照範囲は一般的に毒性影響のレベルよりも低い。
最適な健康範囲に関する問題点の一つは、その範囲を推定する標準的な方法が存在しないことである。限界値は、健康リスクが一定の閾値を超える範囲として定義できるかもしれないが、異なる測定値（葉酸やビタミンDなど）間でリスクプロファイルが異なり、さらに同じ測定値でも異なるリスク側面（ビタミンAの欠乏と過剰など）が存在するため、標準化は困難である。その結果、最適な健康範囲は、様々な情報源から提示される場合、パラメーターの定義の違いによってさらにばらつきが生じる。また、標準的な参照範囲と同様に、性別や年齢など、値に影響を与える様々な決定要因ごとに特定の範囲を設定する必要がある。理想的には、個々の重要な要因をすべて考慮に入れた上で、各個人にとって最適な値が何であるかを推定すべきである。これは研究によって達成するのは難しいかもしれないが、医師の長年の臨床経験によって、参照範囲を用いるよりもこの方法の方が望ましい場合がある。
多くの場合、基準範囲の片側のみが重要となります。例えば、癌抗原19-9などの病理マーカーでは、集団における通常の値よりも低い値であっても、臨床的に意味を持つことはほとんどありません。そのため、このような目標値は、基準範囲の一方の限界値のみが示されることが多く、厳密に言えば、これらの値はカットオフ値または閾値と言えます。
これらは、標準範囲と最適な健康範囲の両方を表している可能性があります。また、健康な人と特定の疾患を区別するための適切な値を表している可能性もありますが、区別される疾患が異なるため、さらにばらつきが生じます。たとえば、NT-proBNPの場合、健康な赤ちゃんを非チアノーゼ性心疾患の赤ちゃんから区別する場合に使用されるカットオフ値と比較して、より低いカットオフ値が使用されます。[ 15 ]
標準的な健康範囲および最適な健康範囲、ならびにカットオフ値に関して、不正確さや不精密さの原因としては、以下のようなものが挙げられます。
また、基準範囲は「良い」値と「悪い」値を明確に区別する明確な閾値があるかのような印象を与えがちですが、実際には、通常値や最適値から離れるほどリスクは継続的に増加するのが一般的です。
こうした点や、補償されない要因を考慮すると、検査結果の理想的な解釈方法は、他人の基準範囲を用いて値を厳密に「良い」か「悪い」かに分類するのではなく、その個人のあらゆる要因や条件を考慮した場合に期待される値や最適な値と比較することである。
2018年の論文で、Rappoportら[ 16 ]は、電子カルテシステムから基準範囲を再定義する新しい方法について説明した。このようなシステムでは、より高い人口解像度（年齢、性別、人種、民族別など）を実現できる。
この記事は、 CC0ライセンス ( 2012 )の下で以下のソースから改変されました(査読者レポート): Mikael Häggström (2014). "月経周期中のエストラジオール、プロゲステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンの基準範囲" (PDF) . WikiJournal of Medicine . 1 (1). doi : 10.15347/WJM/2014.001 . ISSN 2002-4436 . Wikidata Q44275619 .
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