エピジェネティック修飾の進化への貢献

DNAメチル化とは、DNA分子にメチル基が付加される過程である。メチル化は、DNA配列を変えることなく、DNA断片の活性を変化させる可能性がある。ヒストンは細胞核に存在するタンパク質で、 DNAをヌクレオソームと呼ばれる構造単位にパッケージ化して整列させる働きをする。

DNAメチル化とヒストン修飾は、植物や動物を含むほとんどの生物で遺伝子発現を調節するために使用される2つのメカニズムです。DNAメチル化は細胞分裂中に安定し、メチル化状態がゲノム内の他の相同遺伝子に受け継がれることができます。DNAメチル化はDNA脱メチル化酵素と呼ばれる酵素によって逆転させることができ、ヒストン修飾は脱アセチル化酵素によってヒストンアセチル基を除去することによって逆転させることができます。DNAメチル化の逆転プロセスはDNA脱メチル化として知られています。^{[ 2 ]}環境要因による種間差は、一年生と多年生の生活環の違いに関連していることが示されています。これに基づいてさまざまな適応応答が存在する可能性があります。^{[ 3 ]}

ヒストンメチル化の形態は、有糸分裂を通じて安定的に継承される特定の遺伝子の抑制を引き起こしますが、減数分裂中または時間の経過とともに消去されることもあります。シロイヌナズナの冬の低温への曝露による開花の誘導は、この効果を示しています。ヒストンメチル化は、低温時の開花阻害因子の発現抑制に関与しています。シロイヌナズナのような一年生で一回繁殖する種では、このヒストンメチル化は低温から温暖な温度に戻った後、有糸分裂を通じて安定的に継承され、植物は春と夏の間、老化するまで継続的に開花する機会を得ます。しかし、多年生で反復繁殖する近縁種では、温度が上昇するとヒストン修飾が急速に消失し、開花阻害因子の発現が増加して開花が短い期間に制限されます。エピジェネティックなヒストン修飾はシロイヌナズナの重要な適応形質を制御しており、そのパターンは生殖戦略に関連した進化の過程で急速に変化します。^{[ 3 ]}

別の研究では、シロイヌナズナのいくつかのエピジェネティック組換え近交系（epiRIL）（ゲノムは似ているがDNAメチル化レベルが異なる系統）の干ばつ感受性と栄養ストレス感受性を調べた。干ばつや栄養ストレスからの生存に重要な形質に関して、これらの系統にはかなりの遺伝的変異があることがわかった。この研究は、DNAメチル化の変異が、根の分配、干ばつ耐性、栄養可塑性などの生態学的に重要な植物形質の遺伝的変異をもたらす可能性があることを証明した。また、エピジェネティック変異だけでも急速な進化をもたらす可能性があることも示唆した。^{[ 4 ]}

科学者たちは、ストレスによって誘発されるDNAメチル化の変化が、無性生殖のタンポポに遺伝することを発見した。遺伝的に類似した植物をさまざまな生態学的ストレスにさらし、その子孫をストレスのない環境で育てた。メチル化に敏感な増幅断片長多型マーカーを使用して、ゲノム全体規模でメチル化を検査した。環境ストレスの多くが病原体や草食動物に対する防御を誘導し、ゲノムのメチル化を引き起こすことがわかった。これらの変化は、子孫のタンポポに遺伝的に伝達された。ストレス反応の世代を超えた遺伝は、生物の遺伝的可塑性に寄与し、環境ストレスに対する生存能力を高めることができる。また、遺伝的変異が少ない特定の系統の遺伝的変異を増大させ、繁殖成功の可能性を高めることにも役立つ。^{[ 5 ]}

ヒトと霊長類のCpGメチル化パターンを比較分析した結果、オランウータン、ゴリラ、チンパンジー、ボノボの間でメチル化パターンが異なる遺伝子が800以上あることが分かった。これらの類人猿は同じ遺伝子を持っているにもかかわらず、表現型の多様性はメチル化の違いによって生じている。問題となっている遺伝子は発生に関与している。ヒトと類人猿の身体的特徴の違いは、タンパク質配列の違いによるものではなく、遺伝子のエピジェネティックな変化によるものである。ヒトと類人猿はDNAの99%を共有しているため、メチル化パターンの違いが両者の差異の原因であると考えられている。これまでのところ、ヒトで特異的にメチル化されている遺伝子は171個、チンパンジーで特異的にメチル化されている遺伝子は101個、ゴリラで特異的にメチル化されている遺伝子は101個、オランウータンで特異的にメチル化されている遺伝子は450個あることが知られています。たとえば、血圧調節や内耳の半規管の発達に関わる遺伝子は、ヒトでは高度にメチル化されていますが、類人猿ではメチル化されていません。また、ヒトとチンパンジーの間でタンパク質レベルでは保存されているものの、エピジェネティックな違いがある遺伝子が184個あります。複数の独立した遺伝子カテゴリーの濃縮は、これらの遺伝子の調節変化がヒトに特有の形質を与えたことを示しています。この研究は、エピジェネティクスが霊長類の進化において重要な役割を果たしていることを示しています。^{[ 6 ]} また、シス調節エレメントの変化が遺伝子の転写開始部位（TSS）に影響を与えることも示されています。チンパンジー、ヒト、マカクザルの前頭前皮質において、ヒストンH3K4のトリメチル化に関して、471個のDNA配列が濃縮または枯渇していることが判明した。これらの配列のうち、33個は小児および成人の神経細胞クロマチンで選択的にメチル化されているが、非神経細胞クロマチンではメチル化されていない。選択的にメチル化されていた遺伝子座の1つはDPP10であり、これはヒト科動物の適応の証拠を示す調節配列である。例えば、ヌクレオチド置換率が高く、他の霊長類には存在しない特定の調節配列が存在する。TSSクロマチンのエピジェネティック制御は、ヒト脳における遺伝子発現ネットワークの進化における重要な発達として認識されている。これらのネットワークは、認知プロセスや神経疾患において役割を果たしていると^考えられている。^{7 ]}ヒトと霊長類の精子細胞 のメチル化プロファイルの分析により、ここでもエピジェネティック制御が重要な役割を果たしていることが明らかになった。哺乳類細胞は生殖細胞の発達中にDNAメチル化パターンの再プログラミングを受けるため、ヒトとチンパンジーの精子のメチロームは胚性幹細胞（ESC）のメチル化と比較することができる。精子細胞とESCの両方に、構造的な違いを示す低メチル化領域が多数存在した。また、プロモーター、メチル化の量が異なっていた。本質的に、DNAメチル化パターンは生殖細胞と体細胞でなく、ヒトとチンパンジーの精子細胞の間でも異なっている。つまり、プロモーターのメチル化の違いが、ヒトと霊長類の表現型の違いを説明できる可能性がある。 ^{[ 8 ]}また、研究により、系統発生的関連性に沿って、驚くほど多くの保存された組織特異的メチル化が示されている^{[ 9 ]}

家禽の祖先であるアカジャングルニワトリの視床と視床下部の遺伝子発現とメチル化プロファイルは、家禽の産卵鶏とは大きく異なっていた。メチル化の違いと遺伝子発現は子孫にも維持されており、エピジェネティックな変異が遺伝することを示している。遺伝したメチル化の違いの一部は特定の組織に特異的であり、アカジャングルニワトリと家禽の産卵鶏を8世代にわたって交配した後も、特定の遺伝子座におけるメチル化の差異はほとんど変化しなかった。これらの結果は、家禽化がエピジェネティックな変化をもたらしたことを示唆しており、家禽のニワトリは70%以上の遺伝子でより高いレベルのメチル化を維持している。^{[ 10 ]}