ヘテロクロマチン

ヘテロクロマチンは、複数の種類が存在する、密に凝縮したクロマチンの一種です。これらの種類は、構成的ヘテロクロマチンと選択的ヘテロクロマチンという2つの極端な形態の中間に位置する連続体上にあります。どちらも遺伝子発現に関与し、複製後期のタイミングと相関関係があります。重要なことに、かつてヘテロクロマチンは構造的コンパクト性、相分離、そして決定論的な転写抑制と密接に関連していると考えられていました。しかし、近年、これらの概念はますます疑問視されるようになっています。

多くのエピジェネティック修飾はヘテロクロマチンと関連している。主なものはH3K27me3とH3K9me2/me3である。その他のヘテロクロマチン関連修飾には、H4K20me3、H3K56me3、H3K64me3などがある。一般的に、H3K27me3は選択的ヘテロクロマチンとより頻繁に関連し、H3K9は構成的ヘテロクロマチンとより頻繁に関連している。現在の多くの命名規則では、前者はポリコームファミリータンパク質との相互作用から「ポリコーム」と呼ばれ、後者はより単純に「ヘテロクロマチン」と呼ばれている。

クロマチンには、ユークロマチンとヘテロクロマチンの2種類があります。^{[ 1 ]}元々、この2つの形態は染色強度によって細胞学的に区別されていました。ユークロマチンは染色強度が弱く、ヘテロクロマチンは染色強度が強く、より密に詰まっていることを示しています。ヘテロクロマチンという名前は、植物学者のエミール・ハイツが、ヘテロクロマチンは細胞周期全体を通して濃く染色されたままであるのに対し、ユークロマチンは間期に染色が消えることを発見したことから付けられました。^{[ 2 ]}この初期の二分法にもかかわらず、動物^{[ 3 ]}と植物^{[ 4 ]}の両方における最近の証拠は、2つ以上の異なるヘテロクロマチン状態が存在することを示唆しています。それぞれが異なるエピジェネティックマークの組み合わせによって特徴付けられ、ラミナ相互作用などの他のゲノムおよび核コンテキストに依存する可能性があります。

歴史的に見ると、初期の画像解析に基づくヘテロクロマチン研究は、染色によって最も容易に可視化できる構成的ヘテロクロマチン領域をより反映していた。より高度な画像解析法の開発と、ChIP-seqやCUT&RUNなどのシーケンス解析に基づく手法との組み合わせにより、ヘテロクロマチン構造、特に選択的ヘテロクロマチンの構造に関する理解は、単純な二分法を超えて大きく進展した。同時に、これらの領域が相分離を起こすのか、液体、固体、ゲル状状態のいずれに近い挙動を示すのか、細胞運命の変化の際にどのように、そしてなぜ変化するのかなど、多くの未解決の問題が残されている。

ヘテロクロマチンは、遺伝子調節から染色体の完全性の保護まで、いくつかの機能と関連付けられています。^{[ 5 ]}これらの役割の一部は、DNAの密なパッキングに起因する可能性があります。これにより、通常DNAまたはその関連因子に結合するタンパク質因子がアクセスしにくくなります。たとえば、裸の二本鎖DNA末端は、通常、細胞によって損傷したDNAまたはウイルスDNAとして解釈され、細胞周期の停止、DNA修復、または細菌のエンドヌクレアーゼによる断片の破壊を引き起こします。

ヘテロクロマチンは一般的にクローン的に遺伝します。細胞が分裂すると、2 つの娘細胞は通常、同じ DNA 領域にヘテロクロマチンを保持し、エピジェネティックな遺伝が起こります。この遺伝の正確なメカニズムはまだ不明ですが、3D 構造の役割が重要な構成要素として認識されています^{[ 6 ]}。ゲノムのヘテロクロマチン領域の完全性は、細胞運命の移行と適切な分化にも重要です。既存のヘテロクロマチンは転写因子と相互作用し、大規模および局所的な再編成を受けることができます。たとえば、接合子活性化中、H3K9me3 は、 DNA メチル化などの他のエピジェネティックマークの変化とともに劇的に拡大します。^{[ 7 ]}この意味で、「構成的」という用語は、そのようなヘテロクロマチンが常に静的で完全に保存されていることを意味するべきではありません。

変異により、ヘテロクロマチンが隣接する遺伝子に侵入したり、ドメインの端にある遺伝子から後退したりします。転写可能な物質は、これらの境界ドメインに（シスで）配置されることによって抑制される可能性があります。これにより、細胞ごとに異なる発現レベルが生じます^{[ 8 ]} 。これは、位置効果による変異によって実証される可能性があります^{[ 9 ]} 。構成的ヘテロクロマチンと高活性遺伝子が隣接しているまれなケースでは、インスレーター配列が障壁として機能する可能性があります（たとえば、ニワトリβ-グロビン遺伝子座の上流にある5'HS4インスレーター^{[ 10 ]}、および2つのSaccharomyces属の遺伝子座^{[ 11 ] [ 12 ]}）。

一般的に、構成的ヘテロクロマチンは、高密度パッキング、反復配列に富むまたはサテライト配列を含むDNA、ラミナ結合、Bコンパートメント局在、転写サイレンシング、低発現、ATAC-seqで測定される低クロマチンアクセシビリティ、および複製タイミングの遅延など、多くのゲノムおよび核の特徴と関連付けられています。ヒトの染色体1、9、16、およびY染色体はすべて、構成的ヘテロクロマチンの大きな領域を含んでいます。ほとんどの生物では、構成的ヘテロクロマチンはセントロメア周辺およびテロメア付近に存在します。セントロメアとテロメアの両方はヘテロクロマチンであり、女性の2番目の不活性化X染色体のバール小体も同様です。構成的ヘテロクロマチンは、位置効果変異などを介して、近傍の遺伝子にも影響を与える可能性があります。

選択的ヘテロクロマチンにパッケージ化されたDNA領域は、種内の細胞型間で一貫していないため、「選択的」という名前が付けられています。構成的ヘテロクロマチンとは異なり、選択的ヘテロクロマチンはAコンパートメントとBコンパートメントの両方に存在し、ATAC-seqで測定されたクロマチンアクセシビリティとの相関が弱く、高密度ドメインに相分離しません^{[ 13 ] [ 14 ]}。遺伝子制御との関係、例えばH3K27me3がどのように遺伝子サイレンシングを調整するのかも不明です^{[ 14 ]}。選択的ヘテロクロマチン抑制は転写バーストを完全に排除するのではなく、その速度を低下させるという新たな見解が浮上しています^{[ 15 ]}。

選択的ヘテロクロマチンの形成は制御されており、形態形成や分化と関連していることが多い。選択的ヘテロクロマチンの一例として、雌性哺乳類におけるX染色体の不活性化が挙げられる。一方のX染色体は選択的ヘテロクロマチンとしてパッケージ化されて不活性化される一方、もう一方のX染色体はユークロマチンとしてパッケージ化されて発現する。

ヘテロクロマチンの拡散を制御する分子成分としては、ポリコーム群タンパク質やXistなどの非コード遺伝子が挙げられる。H3K27me3がどのように拡散し維持されるかについての現在の見解は、PRC2のアロステリック活性化を介した酵素レベルの正のフィードバックと、クロマチン上での長距離3D拡散の協調によるものである。

PRCタンパク質にはPRC1とPRC2の2種類があります。PRC1にはバリアントPRC1と標準PRC1があります。vPRC1はDNA上の特定の結合モチーフを認識し、H2AK119ub1を沈着させます。これはH3K27メチル化を沈着させる酵素であるPRC2の共リクルートにも役立ちます。cPRC1は独自のタンパク質間相互作用によってH3K27me3とコンパクトなクロマチンを認識します。しかし、上記の図は複雑なPRCファミリーの分子の詳細を単純化したものでは決してありません^{[ 16 ]}。それらが本当にフィードバックループを形成するのか、それとも単なる線形依存性なのかはまだ議論中です。それにもかかわらず、それらの機能的関連性は高いです。PRCを介したエピジェネティック異常はゲノム不安定性や悪性度と関連しており、 DNA損傷応答、DNA修復、複製忠実度に役割を果たしています。^{[ 17 ]}

出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）はモデル真核生物であり、そのヘテロクロマチンは詳細に解明されている。ゲノムの大部分はユークロマチンとして特徴づけられるが、 S. cerevisiaeには転写が非常に少ないDNA領域が存在する。これらの遺伝子座は、いわゆるサイレント接合型遺伝子座（HMLおよびHMR）、rDNA（リボソームRNAをコードする）、およびサブテロメア領域である。分裂酵母（ Schizosaccharomyces pombe ）は、セントロメアにおけるヘテロクロマチン形成に別のメカニズムを使用している。この部位での遺伝子サイレンシングは、 RNAi経路の構成要素に依存している。二本鎖RNAは、一連のステップを経てこの領域のサイレンシングを引き起こすと考えられている。

分裂酵母Schizosaccharomyces pombeでは、2 つの RNAi 複合体、RITS 複合体と RNA 指向性 RNA ポリメラーゼ複合体 (RDRC) が、ヘテロクロマチン構築の開始、伝播、および維持に関与する RNAi 機構の一部です。これらの 2 つの複合体は、 siRNA依存的に染色体上のヘテロクロマチン構築部位に局在します。RNAポリメラーゼ II は、RITS、RDRC、およびおそらくヘテロクロマチン構築に必要な他の複合体をリクルートするためのプラットフォームとして機能する転写産物を合成します。^{[ 18 ] [ 19 ]} RNAi とエクソソーム依存的 RNA 分解プロセスの両方が、ヘテロクロマチン遺伝子サイレンシングに寄与します。Schizosaccharomyces pombeのこれらのメカニズムは、他の真核生物でも起こる可能性があります。^{[ 20 ]} RevCenと呼ばれる大きなRNA構造も、一部の分裂酵母におけるヘテロクロマチン形成を媒介するsiRNAの産生に関与していることが示唆されている。^{[ 21 ]}

• セントロメアヘテロクロマチン

• 組織学画像：20102loa – ボストン大学の組織学学習システム 
• Avramova ZV (2002 年 5 月). 「動物と植物のヘテロクロマチン。類似点と相違点」 .植物生理学. 129 (1): 40–9 . doi : 10.1104/pp.010981 . PMC 1540225 . PMID 12011336 .  
• Caron H、van Schaik B、van der Mee M、Baas F、Riggins G、van Sluis P、 他(2001 年 2 月)。「ヒトトランスクリプトームマップ: 染色体ドメインにおける高度に発現された遺伝子のクラスター化」。科学。291 (5507): 1289–92。Bibcode : 2001Sci...291.1289C。土井：10.1126/science.1056794。PMID 11181992。 
• Cha, Ariana Eunjung; Bernstein, Lenny (2015年4月30日). 「科学者たちが老化の重要な新たな要因を発見」 .ニューヨーク・タイムズ. 2015年5月4日閲覧.