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行動エピジェネティクスは、動物や人間の行動の形成におけるエピジェネティクスの役割を研究する分野です。[1]行動エピジェネティクス は、育ちが自然をどのように形成するかを説明しようとします。 [2 ] ここで、自然とは生物学的遺伝を指し、[3]育ちとは、生涯に起こる事実上すべてのことを指します（例：社会的経験、食事と栄養、毒素への曝露）。[4]行動エピジェネティクスは、遺伝子 の発現が経験と環境によってどのように影響され、[5]行動、[6]認知、[2]性格、[7]精神的健康における個人差を生み出すかを理解するための枠組みを提供しようとします。[8] [9]
エピジェネティックな遺伝子調節には、 DNA配列以外の変化が関与し、ヒストン（DNAが巻き付いているタンパク質）の変化やDNAメチル化が含まれます。 [ 10 ] [ 4] [11]これらのエピジェネティックな変化は、発達中の脳のニューロン の成長に影響を与えるだけでなく、 [12]成人の脳のニューロンの活動を変化させます。[13] [14] これらのニューロンの構造と機能のエピジェネティックな変化は、生物の行動に顕著な影響を及ぼす可能性があります。[1]
背景
生物学、特に遺伝学において、エピジェネティクスはDNA配列の変化によって引き起こされない遺伝子活動の遺伝的変化の研究である。この用語は、必ずしも遺伝的ではない細胞の転写能の安定した長期的な変化の研究を説明するためにも使用される。[15] [16]
このような変化を生み出すメカニズムの例としては、DNAメチル化[17]やヒストン修飾[18]があり、いずれも基礎となるDNA配列を変えることなく遺伝子の発現方法を変化させます。遺伝子発現は、DNAの サイレンサー領域に結合するリプレッサータンパク質の作用によって制御することができます。
DNAメチル化は遺伝子を「オフ」にします。つまり、DNAから遺伝情報を読み取ることができなくなります。メチルタグを除去すると、遺伝子を「オン」に戻すことができます。[19] [20]
ヒストンの修飾はDNAが染色体にパッケージ化される方法を変化させます。これらの変化は遺伝子の発現に影響を与えます。[21]
エピジェネティクスは生物の発達に強い影響を及ぼし、個々の形質の発現を変化させる可能性がある。[11] エピジェネティックな変化は胎児の発達だけでなく、人間の生涯を通じて個体にも起こる。[4] [22] 一部のエピジェネティックな修飾は世代から世代へと受け継がれるため、[23]次の世代は親に起こったエピジェネティックな変化の影響を受ける可能性がある。[23]
発見
エピジェネティクスが行動に影響を与える最初の文書化された例は、マイケル・ミーニーとモシェ・シフによって提供されました。[24] 2004年にモントリオールのマギル大学で研究していたとき、彼らは、ラットの幼少期の最初の数週間に母ラットが提供する育児の種類と量が、ラットがその後の人生でストレスにどう反応するかを決定することを発見しました。 [4]このストレス感受性は、脳内のグルココルチコイド受容体の発現のダウンレギュレーションに関連していました。次に、このダウンレギュレーションは、グルココルチコイド受容体遺伝子のプロモーター領域のメチル化の程度の結果であることがわかりました。[1]ミーニーとシフは、出生直後にメチル基がすべてのラットの子でグルココルチコイド受容体遺伝子を抑制し、遺伝子が転写されるためにヒストンからほどけることができなくなり、ストレス反応が減少することを発見しました。母ネズミの育児行動は、DNAからメチル基を除去するストレスシグナル伝達経路の活性化を刺激することがわかった。これにより、きつく巻かれた遺伝子が解放され、転写のために露出される。グルココルチコイド遺伝子が活性化され、ストレス反応が軽減される。育児の少ない子ネズミは、生涯を通じてストレスに対してより敏感になる。
げっ歯類におけるこの先駆的な研究は、エピジェネティックな変化を測定するためのヒトの脳組織が一般に入手しにくいため、ヒトで再現することが困難でした。[1]
心理学におけるエピジェネティクスの研究
不安とリスクテイク
2008年に発表された小規模なヒト臨床研究[25]では、一卵性双生児におけるリスクテイクやストレス反応の違いにエピジェネティックな違いが関連していることが示された。[25] この研究では、片方の双生児はリスクテイク行動を示し、もう片方はリスク回避行動を示す、異なる人生を歩む双生児が特定された。DLX1遺伝子に近接するCpGアイランドのDNAメチル化におけるエピジェネティックな違いが、異なる行動と相関していた。[25] この双生児研究の著者らは、エピジェネティックマーカーと性格特性の違いとの関連があるにもかかわらず、エピジェネティクスでは職業選択のような複雑な意思決定プロセスを予測することはできないと指摘した。[25]
ストレス
動物と人間の研究では、乳児期の不適切なケアとエピジェネティックな変化との間に相関関係があり、それがネグレクトによる長期的な障害と相関していることが明らかになっています。[26] [27] [28]
ラットの研究では、親が子をなめるという母親の世話とエピジェネティックな変化との間に相関関係があることが示されている。[26]行動的および生化学的に測定された視床下部-下垂体-副腎系（HPA）の要素で測定されたように、高レベルのなめることはストレス反応の長期的な減少をもたらす。さらに、高レベルのなめることを経験した子孫では、グルココルチコイド受容体遺伝子のDNAメチル化の減少が見られた。グルココルチコイド受容体はHPAの調節に重要な役割を果たしている。 [26] 低レベルのなめることを経験した子孫ではその逆が見られ、子犬を交換するとエピジェネティックな変化は元に戻る。この研究は、根底にあるエピジェネティックなメカニズムの証拠を提供している。[26] メチル化を増加または減少させることができる薬物を使用した同じ設定での実験からも、さらなる裏付けが得られている。[27] 最後に、親の世話におけるエピジェネティックな変異は、母親から雌の子孫へと、ある世代から次の世代に受け継がれる可能性がある。親からのケア（つまり、舐めること）を多く受けた雌の子孫は、舐めることの多い母親になり、舐められることが少ない雌の子孫は舐めることの少ない母親になった。[26]
人間では、小規模な臨床研究で、出生前の母親の気分への曝露と遺伝子発現の関係が示され、その結果、子孫のストレスに対する反応性が高まることが示された。 [4] 3つの乳児グループが検査された。1つは、セロトニン再取り込み阻害剤でうつ病の治療を受けている母親から生まれた乳児、もう1つはうつ病の治療を受けていない母親から生まれた乳児、もう1つはうつ病ではない母親から生まれた乳児である。出生前の抑うつ/不安気分への曝露は、グルココルチコイド受容体遺伝子のDNAメチル化の増加とHPA軸のストレス反応性の増加と関連していた。[26] この結果は、母親がうつ病の薬物治療を受けていたかどうかとは無関係であった。[26]
最近の研究では、母親のグルココルチコイド受容体のメチル化と、ビデオでの母子の相互作用に対する母親の神経活動の関係も示されています。[29] これらの乳児の長期追跡調査は、この高リスク集団における早期の養育が子供のエピジェネティクスと行動に与える影響を理解するために重要になります。
認知
学習と記憶
2010年のレビューでは、記憶の形成と保存におけるDNAメチル化の役割について議論されましたが、神経機能、記憶、メチル化の逆転に関わる正確なメカニズムは当時は不明でした。[30]
さらなる研究では、長期記憶の分子基盤が調査されました。2015年までに、長期記憶には遺伝子転写の活性化とタンパク質の新規合成が必要であることが明らかになりました。[31] 長期記憶の形成は、記憶促進遺伝子の活性化と記憶抑制遺伝子の抑制の両方に依存しており、DNAメチル化/ DNA脱メチル化がこの二重制御を達成するための主要なメカニズムであることがわかりました。[32]
文脈的恐怖条件付けにより新たな強力な長期記憶を獲得したラットは、訓練後24時間で脳の海馬で約1,000個の遺伝子の発現が減少し、約500個の遺伝子の発現が増加し、ラット海馬ゲノムの9.17%の発現が変化した。遺伝子発現の減少はそれらの遺伝子のメチル化と関連しており、シナプス伝達と神経分化に関与する遺伝子の低メチル化が見られた。[33]
2022年にレビューされたように、長期記憶に関するさらなる研究により、メチル化が生成または除去される分子メカニズムが明らかになりました。 [34] これらのメカニズムには、たとえば、シグナル応答性TOP2B誘導性前初期遺伝子の二本鎖切断が含まれます。文脈恐怖条件付けの10分後と30分後に、海馬と内側前頭前野（mPFC）の両方で100を超えるDNA二本鎖切断が発生しました。[35] これは、文脈恐怖条件付けの1時間後と24時間後に測定された海馬のニューロンDNAのDNAメチル化と脱メチル化よりも早いようです。
二重鎖切断は、ニューロンの活性化後にニューロン内の既知の記憶関連前初期遺伝子（およびその他の遺伝子）で発生します。[36] [35] これらの二重鎖切断により、遺伝子が転写され、活性タンパク質に翻訳されるようになります。
二本鎖切断後に新たに転写される最初期遺伝子の1つはEGR1です。EGR1は記憶形成における重要な転写因子で、脳ニューロンのエピジェネティックな再プログラミングに不可欠な役割を果たしています。EGR1は、 DNA脱メチル化の経路を開始するTET1タンパク質をリクルートします。DNAメチル化マークを除去すると、下流の遺伝子が活性化されます（遺伝子発現の調節#学習と記憶における転写の調節を参照）。EGR1は、記憶形成中に脱メチル化されて活性化（転写）される必要がある遺伝子のプロモーター部位にTET1を運びます。 [37] EGR-1はTET1とともに、記憶形成中および長期的なニューロン可塑性における脳DNA上のDNA脱メチル化部位の分布のプログラミングに使用されます。[37]
DNMT3A2は、持続的なシナプス活動によってニューロン内での発現が誘導されるもう1つの前初期遺伝子です。[38] DNMTはDNAに結合し、ゲノム内の特定の場所でシトシンをメチル化します。このメチル化がDNMT阻害剤によって妨げられると、記憶は形成されません。[39] DNMT3A2が若い成体マウスの海馬で過剰発現すると、弱い学習体験が長期記憶に変換され、恐怖記憶の形成も強化されます。[32]
2022年にレビューされた別のメカニズムでは、[34]メチル化制御による増加または減少を受けた多くの遺伝子のメッセンジャーRNAが神経顆粒（メッセンジャーRNP）によって樹状突起スパインに輸送されます。これらの場所で、メッセンジャーRNAはニューロンのシナプスでのシグナル伝達を制御するタンパク質に翻訳されます。
げっ歯類の研究では、学習と記憶の点で、環境が認知に関連するエピジェネティックな変化に影響を及ぼすことがわかっています。 [4] 環境の充実はヒストンのアセチル化の増加と相関しており、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の投与による検証では、樹状突起の発芽、シナプス数の増加、学習行動の回復、長期記憶へのアクセスが誘発されました。[1] [40] 研究では、正常に機能し、損傷のない脳を持つ動物の海馬と皮質の可逆的なエピジェネティックな変化と学習と長期記憶の形成が関連付けられています。[1] [41] 人間の研究では、アルツハイマー病患者の死後脳でヒストン脱アセチル化酵素レベルの上昇が見られます。[42] [43]
精神病理学とメンタルヘルス
薬物中毒
環境とエピジェネティックな影響は相互に作用して依存症のリスクを高めるようです。[51]例えば、環境ストレスは薬物乱用のリスクを高めることが示されています。[52]ストレスに対処するために、アルコールや薬物が逃避手段として使用されることがあります。[53]しかし、薬物乱用が始まると、エピジェネティックな変化が依存症に関連する生物学的および行動的変化をさらに悪化させる可能性があります。[51]
短期間の薬物乱用でも、げっ歯類の脳にDNAメチル化とヒストン修飾を介して長期的なエピジェネティック変化を引き起こす可能性があります。[51]エピジェネティック修飾は、エタノール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、アヘン剤を含むげっ歯類の研究では観察されています。[4]具体的には、これらのエピジェネティック変化は遺伝子発現を変更し、その結果、将来的に繰り返し薬物過剰摂取を起こす可能性が高まります。次に、薬物乱用の増加は、げっ歯類の報酬系のさまざまな要素（例えば、側坐核[ 54] ）でさらに大きなエピジェネティック変化をもたらします。したがって、報酬系の領域の変化が、依存症の可能性の増加、依存症の維持、および再発に関連する長期的な神経的および行動的変化に寄与するというサイクルが発生します。[51]ヒトでは、アルコール摂取はアルコールへの渇望の増加に寄与するエピジェネティックな変化を引き起こすことが示されている。そのため、エピジェネティックな修飾は、アルコール摂取の制御から制御の喪失への進行に関与している可能性がある。[55] これらの変化は長期にわたる可能性があり、禁煙後10年経ってもニコチン関連のエピジェネティックな変化が残っている喫煙者でそれが証明されている。[56] したがって、エピジェネティックな修飾[51]は、一般的に依存症に関連する行動の変化の一部を説明する可能性がある。これには、病気や個人的および社会的問題のリスクを高める反復的な習慣、即時の満足感の必要性、治療後の高い再発率、および制御の喪失感などが含まれる。[57]
関連するエピジェネティック変化の証拠は、アルコール、[58]、ニコチン、およびアヘン剤の乱用に関する人間の研究から得られました。アンフェタミンとコカインの乱用に起因するエピジェネティック変化の証拠は、動物研究から得られました。動物では、父親の薬物関連のエピジェネティック変化も、空間作業記憶の低下、注意力の低下、および脳容積の減少という点で子孫に悪影響を及ぼすことが示されています。[59]
不正確なDNA修復はエピジェネティックな傷跡を残す可能性がある
げっ歯類の脳では、依存性物質であるコカイン[60] 、メタンフェタミン[61 ] 、[62]、 アルコール[63]、タバコの煙[64]の投与によってDNA損傷が増加します。 このようなDNA損傷が修復される際、不正確なDNA修復により、 DNAのメチル化や修復部位のヒストンのアセチル化またはメチル化などの永続的な変化が生じる可能性があります。 [65]これらの変化は、依存症に見られる永続的なエピジェネティックな変化に寄与するクロマチンのエピジェネティックな傷跡 である可能性があります。
摂食障害と肥満
エピジェネティックな変化は、幼少期の環境や生涯を通じて影響を及ぼし、摂食障害の発症や維持を促進する可能性がある。 [22] 母親のストレス、行動、食事による出生前のエピジェネティックな変化は、後に子孫に持続的な不安や不安障害を増大させる可能性がある。これらの不安の問題は摂食障害や肥満の発症を早め、摂食障害から回復した後も持続する可能性がある。[66]
生涯にわたって蓄積されるエピジェネティックな違いが、一卵性双生児に見られる摂食障害の不一致の原因である可能性がある。思春期には、性ホルモンが遺伝子発現にエピジェネティックな変化（DNAメチル化を介して）をもたらす可能性があり、これが女性と比較して男性の摂食障害の発生率が高いことを説明する[要出典] 。全体として、エピジェネティクスは過食衝動に関連する持続的で無秩序な自己制御行動に寄与している。[22]
統合失調症
統合失調症患者の死後脳におけるグルタミン酸遺伝子（NMDA受容体サブユニット遺伝子NR3BおよびAMPA受容体サブユニット遺伝子GRIA2のプロモーター）の低メチル化を含むエピジェネティック変化は、神経伝達物質グルタミン酸のレベルの上昇と関連している。[67] グルタミン酸は最も一般的な、高速で興奮性の神経伝達物質であるため、レベルの上昇は統合失調症に関連する精神病エピソードを引き起こす可能性がある。統合失調症の男性では、女性と比較して、より多くの遺伝子に影響を与えるエピジェネティック変化が検出されている。[68]
集団研究では、高齢の父親から生まれた子供と統合失調症との強い関連性が確立されている。[69] [70]具体的には、35歳以上の父親から生まれた子供は、統合失調症を発症する可能性が最大で3倍高い。[70]多数の遺伝子に影響を与える男性の精子細胞のエピジェネティックな機能障害は、加齢とともに増加することが示されている。これは、男性の疾患率の上昇の可能性のある説明を提供する。[68] [70] [検証に失敗]この目的のために、毒素[68] [70] (例、大気汚染物質) はエピジェネティックな分化を増加させることが示されている。製鉄所や高速道路からの大気にさらされた動物は、曝露から離れたあとも持続する劇的なエピジェネティックな変化を示す。[71]したがって、高齢の人間の父親にも同様のエピジェネティックな変化が起こる可能性が高い。[70]統合失調症の研究は、精神病理学の分野における遺伝と環境の論争は、遺伝子と環境が連動して作用するという概念を取り入れるために再評価されるべきであるという証拠を提供している。そのため、他の多くの環境要因（例えば、栄養不足や大麻の使用）が、エピジェネティクスを介して統合失調症のような精神病の感受性を高めると提案されている。[70]
双極性障害
双極性障害のエピジェネティックな修飾の証拠は不明である。[72]ある研究では、双極性障害患者の死後脳サンプルで前頭葉酵素（膜結合型カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ、またはCOMT）の遺伝子プロモーターの低メチル化が見つかった。COMTはシナプスでドーパミンを代謝する酵素である。これらの発見は、プロモーターの低メチル化が酵素の過剰発現につながることを示唆している。その結果、脳内のドーパミンレベルの分解が増加する。これらの発見は、前頭葉のエピジェネティックな修飾が双極性障害の危険因子であるという証拠を提供している。[73]しかし、2番目の研究では、双極性障害患者の死後脳にエピジェネティックな違いは見られなかった。[74]
大うつ病性障害
大うつ病性障害（MDD）の原因は神経科学の観点からは十分に理解されていない。[75] グルココルチコイド受容体の発現の変化につながるエピジェネティックな変化と、それがHPAストレスシステムに与える影響は、MDDを理解するための試みにも応用されてきた。[76]
動物モデルにおける研究の多くは、ストレス軸の過剰活性化による脳由来神経栄養因子（BDNF）の間接的なダウンレギュレーションに焦点を当てています。 [77] [78] うつ病のさまざまなげっ歯類モデルの研究では、ストレスの誘発を伴うことが多く、BDNFの直接的なエピジェネティックな調節も発見されています。[79]
精神病質
エピジェネティクスは、メチル化とヒストン修飾を通じて精神病質行動の側面に関連している可能性がある。[80] これらのプロセスは遺伝性であるが、喫煙や虐待などの環境要因によっても影響を受ける可能性がある。 [81] エピジェネティクスは、環境がゲノムの発現に影響を与えるメカニズムの1つである可能性がある。[82] 研究では、女性のニコチンやアルコール依存症、ADHD、薬物乱用に関連する遺伝子のメチル化も関連付けられている。[83] [84] [85]精神病質者の環境と遺伝学の関係を研究する上で、エピジェネティック制御とメチル化プロファイリングがますます重要な役割を果たす可能性がある。[86]
社会性昆虫
いくつかの研究は、DNAシトシンメチル化がミツバチやアリなどの昆虫の社会的行動に関連していることを示唆している。ミツバチでは、看護蜂が巣の中での任務から外での採餌に切り替わると、シトシンメチル化マークが変化する。採餌蜂が看護任務に切り替えられたとき、シトシンメチル化マークも逆転した。[87]幼虫のDNMT3をノックダウンすると、働き蜂は女王のような表現型に変化した。[88]女王蜂と働き蜂は、異なる形態、行動、生理学を持つ2つの異なる階級である。DNMT3サイレンシングの研究は、DNAメチル化が遺伝子の選択的スプライシングとpre-mRNA成熟を制御する可能性も示唆した。[89]
限界と今後の方向性
多くの研究者がヒトエピゲノムコンソーシアムに情報を提供しています。[90]将来の研究の目的は、エピジェネティックな変化を再プログラムして、依存症、精神疾患、加齢に伴う変化、[2]記憶力の低下、その他の問題を改善することです。[1]しかし、コンソーシアムベースのデータの量が膨大であるため、分析は困難です。[2]また、ほとんどの研究は1つの遺伝子に焦点を当てています。[91] 実際には、多くの遺伝子とそれらの相互作用が、性格、行動、健康における個人差に寄与している可能性があります。[92]社会科学者は多くの変数を扱うことが多いため、影響を受ける遺伝子の数を特定することも方法論的な課題となります。この研究分野の知識を増やすために、医療研究者、遺伝学者、社会科学者間のコラボレーションを強化することが提唱されています。[93]
人間の脳組織へのアクセスが限られているため、人間を対象とした研究を行うのは困難です。[2]血液や（脳以外の）組織におけるエピジェネティックな変化が脳の変化と並行しているかどうかはまだわかっていないため、脳研究への依存はさらに高まります。[90]一部のエピジェネティック研究では動物から得られた知見を人間に適用していますが、[94]動物研究の人間への外挿については警告する研究者もいます。[1]ある見解では、動物研究で細胞内および細胞成分、臓器、個体全体が環境の影響とどのように相互作用するかを考慮しないと、結果は行動を説明するにはあまりにも単純化されてしまうと指摘されています。[92]
一部の研究者は、エピジェネティックな視点が薬物治療に取り入れられる可能性が高いと指摘している。[ 8]薬物は複数の遺伝子の活動を変化させることが知られており、そのため深刻な副作用を引き起こす可能性があるため、さらなる研究が必要であると警告する研究者もいる。 [1]しかし、最終的な目標は、精神疾患の治療や、例えば幼少期のストレス要因の影響を逆転させるために標的とすることができるエピジェネティックな変化のパターンを見つけることである。そのような治療可能なパターンが最終的に確立された場合、生きた人間の脳にアクセスしてそれらを特定できないことが薬物治療の障害となる。[90]将来の研究は、心理療法が性格や行動に与える影響を媒介するエピジェネティックな変化にも焦点を当てる可能性がある。[26]
エピジェネティクス研究のほとんどは相関関係に基づくものであり、単に関連性を確立するだけです。因果関係を確立するためには、より多くの実験研究が必要です。[95]リソース不足により、世代間研究の数も限られています。[2]したがって、心理学におけるエピジェネティクスの役割をさらに理解するには、縦断的[93]および多世代の経験依存的研究を進めることが重要になります。[5]
参照
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精神刺激薬] は線条体の cAMP レベルを上昇させ、タンパク質キナーゼ A (PKA) を活性化し、その標的のリン酸化を引き起こします。これには cAMP 応答エレメント結合タンパク質 (CREB) が含まれ、そのリン酸化によりヒストンアセチルトランスフェラーゼである CREB 結合タンパク質 (CBP) との結合が誘導され、ヒストンがアセチル化されて遺伝子活性化が促進されます。これは
精神刺激薬への曝露に反応してfosB や
c-fos を
含む多くの遺伝子で起こることが知られています。 ΔFosB は慢性的な精神刺激薬治療によってもアップレギュレーションされ、特定の遺伝子 (例: cdk5) を活性化し、他の遺伝子 (例:
c-fos
) を抑制することが知られており、そこで HDAC1 をコリプレッサーとしてリクルートします。... 精神刺激薬への慢性的な曝露は、前頭前野から NAc へのグルタミン酸作動性 [シグナル伝達] を増加させます。グルタミン酸作動性シグナル伝達は NAc シナプス後要素の Ca2+ レベルを上昇させ、そこで CaMK (カルシウム/カルモジュリン プロテイン キナーゼ) シグナル伝達を活性化し、CREB のリン酸化に加えて HDAC5 もリン酸化します。
図2: 精神刺激薬誘発シグナル伝達イベント - ^ Broussard JI (2012 年 1 月). 「ドーパミンとグルタミン酸の共伝達」. The Journal of General Physiology . 139 (1): 93–96. doi :10.1085/jgp.201110659. PMC 3250102. PMID 22200950. 同時
収束入力は、シナプス後ニューロンの可塑性を誘発することが多い。NAc は、基底外側扁桃体、海馬、前頭前野 (PFC) からの処理済み環境情報と、中脳ドーパミンニューロンからの投射を統合する。これまでの研究で、ドーパミンがこの統合プロセスを調整する仕組みが実証されている。たとえば、高頻度刺激は、NAc への海馬入力を増強すると同時に、PFC シナプスを抑制します (Goto and Grace, 2005)。逆もまた真であることが示されており、PFC を刺激すると PFC-NAc シナプスが強化されるが、海馬-NAc シナプスは抑制される。中脳ドーパミン/グルタミン酸共伝達の新しい機能的証拠 (上記参考文献) を考慮すると、NAc 機能の新しい実験では、中脳グルタミン酸作動性入力が目標指向行動を導くために大脳辺縁系または皮質入力のいずれかを偏向またはフィルタリングするかどうかをテストする必要がある。
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中毒性薬物のほとんどは、中脳皮質辺縁系ドーパミン (DA) ニューロンの投射領域であり、「脳報酬回路」の主要構成要素である側坐核 (NAc) と内側前頭前野 (mPFC) におけるドーパミン (DA) の細胞外濃度を上昇させます。アンフェタミンは、シナプス末端からの流出を促進することで、この DA の細胞外レベルの上昇を実現します。... アンフェタミンへの慢性曝露は、脳の長期的な適応変化に重要な役割を果たす独自の転写因子 delta FosB を誘導します。
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性ヒストンメチル化を減少させます。最終結果は、遺伝子活性化とCDK5発現の増加です。...対照的に、ΔFosBは
c-fos
遺伝子に結合し、HDAC1（ヒストン脱アセチル化酵素1）やSIRT 1（サーチュイン1）を含むいくつかのコリプレッサーをリクルートします。...最終結果は
c-fos
遺伝子抑制です。
図4: 遺伝子発現の薬物制御のエピジェネティックな基礎 - ^ abc Nestler EJ (2012 年 12 月). 「薬物依存の転写メカニズム」. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience . 10 (3): 136–143. doi :10.9758/cpn.2012.10.3.136. PMC 3569166. PMID 23430970. 35
～37 kD の ΔFosB アイソフォームは、半減期が非常に長いため、慢性的な薬物曝露によって蓄積します。... ΔFosB タンパク質は、その安定性により、薬物曝露の停止後も少なくとも数週間はニューロン内に残ります。 ... 側坐核におけるΔFosBの過剰発現はNFκBを誘導する... 対照的に、
c-Fos
遺伝子を抑制するΔFosBの能力は、ヒストン脱アセチル化酵素およびおそらく抑制性ヒストンメチルトランスフェラーゼなどの他のいくつかの抑制タンパク質のリクルートメントと連携して発生する。
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c-fos
遺伝子も抑制することが示されています。分子
スイッチとは 、急性薬物曝露後のいくつかの短命 Fos ファミリータンパク質の誘導から、慢性薬物曝露後の ΔFosB の優位な蓄積への分子スイッチです。
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さらに読む
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外部リンク
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Moshe Szyf
との音声インタビューでは、エピジェネティックな変化が社会経済的地位の違いとどのように関連しているかが議論されています。
- Oz M (2011)。「妊娠をコントロールする」。ドクター・オズ・ショー。
エピジェネティクスが胎児にどのような影響を与えるかを説明するビデオ。
- Paylor B (2010)。「エピジェネティック ランドスケープ」。2013 年 12 月 15 日にオリジナルからアーカイブされました。
このビデオでは、原理的に、蓄積されたエピジェネティックな変化が一卵性双生児の性格の違いにどのように影響するかについて説明しています。このビデオは、実験医学の博士課程の学生であり、受賞歴のある映画製作者である Ben Paylor によって作成されました。
ページのテキスト。 - Rusting R (2011 年 11 月)。「エピジェネティクスの説明 (アニメーション)」。Scientific American。
エピジェネティック マークが遺伝子発現にどのように影響するかを説明する一連の図。