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エピジェネティクスにおいて、パラミューテーションとは、単一の遺伝子座における2つの対立遺伝子間の相互作用であり、一方の対立遺伝子が他方の対立遺伝子に遺伝可能な変化を誘発するものである。[ 1 ]この変化は、 DNAメチル化パターンまたはヒストン修飾の変化である可能性がある。[ 2 ]変化を誘発する対立遺伝子はパラミューテーション誘発性対立遺伝子と呼ばれ、エピジェネティックに変化した対立遺伝子はパラミュータブルと呼ばれる。[ 1 ]パラミュータブル対立遺伝子は遺伝子発現レベルを変化させる可能性があり、パラミューテーション誘発性対立遺伝子が存在しなくなったとしても、その対立遺伝子を受け継いだ子孫にその変化が継続する可能性がある。[ 1 ] 適切な交配によって、パラミューテーションは、同じ遺伝子配列を持つが表現型が大きく異なる兄弟姉妹を生み出す可能性がある。[ 3 ]
パラミューテーションは主にトウモロコシで研究されているが、ショウジョウバエやマウスなどの動物系を含む他の多くのシステムでも報告されている。 [ 1 ] [ 4 ]この現象は広く分布しているにもかかわらず、その例は少なく、そのメカニズムは完全には解明されていない。
後にパラミューテーションと呼ばれるようになる現象の最初の記述は、1915年にウィリアム・ベイツソンとキャロライン・ペリューによってなされ、彼らは常に「異常な」表現型を子孫に伝える「異常な」エンドウ豆について記述した。 [ 5 ]しかし、パラミューテーションの最初の正式な記述は、1950年代にウィスコンシン大学マディソン校のRAブリンクによってなされ、彼はトウモロコシ（Zea mays ）で研究を行った。[ 5 ]ブリンクは、トウモロコシのred1 （r1）遺伝子座の特定の弱く発現する対立遺伝子が、トウモロコシの種子に赤い色素を与える転写因子をコードしており、特定の強く発現する対立遺伝子を遺伝的に弱い発現状態に変化させることができることに気づいた。[ 1 ]変化した対立遺伝子が採用する弱い発現状態は遺伝性があり、二次パラミューテーションと呼ばれるプロセスで、今度は他の活性対立遺伝子の発現状態を変化させることができる。[ 1 ]ブリンクは、パラ変異原性対立遺伝子の影響が何世代にもわたって持続する可能性があることを示した。[ 1 ]
接触する対立遺伝子に遺伝性の変化を引き起こす対立遺伝子はパラミュータジェニックと呼ばれ、それによって変化を受ける対立遺伝子はパラミュータブルと呼ばれます。この相互作用に関与しない対立遺伝子は中立と呼ばれます。生物体内でパラミュータブル対立遺伝子が共存する場合、パラミュータブル対立遺伝子はパラミュータジェニック対立遺伝子に変換され、そのパラミュータジェニック性は後世代にも引き継がれます。この変換に伴ってDNA配列に変化は生じませんが、エピジェネティック修飾（例えばDNAメチル化）によってパラミュータジェニック対立遺伝子とパラミュータブル対立遺伝子が区別されます。ほとんどの場合、パラミュータブル対立遺伝子は高度に転写され、パラミュータジェニック対立遺伝子はほとんど、あるいは全く転写されません。
最初に記述され、最も広範に研究された例は、トウモロコシのr1遺伝子座です。この遺伝子座の遺伝子は、活発に転写されると、アントシアニン生成を促進する転写因子をコードし、その結果、紫色の種子ができます。この遺伝子座の一方の対立遺伝子（B'と呼ばれる）は、もう一方の対立遺伝子（BI）のメチル化を引き起こすことができます。このメチル化により転写が減少し、結果としてアントシアニン生成が減少します。これらの対立遺伝子はDNA配列は異なりますが、DNAメチル化の程度が異なります。他のパラミューテーションの例と同様に、BI対立遺伝子からB'対立遺伝子へのこの変化は安定しており、遺伝します。他の同様のパラミューテーションの例は、トウモロコシの他の遺伝子座だけでなく、モデル植物であるシロイヌナズナや遺伝子組み換えペチュニアなどの他の植物にも存在します。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
パラミューテーションは、ショウジョウバエ、C. elegans、マウスなどの動物でも記録されている。[ 1 ] [ 4 ] [ 9 ]
パラミューテーションが作用する具体的なメカニズムは生物によって異なるが、十分に記録されたすべての事例は、エピジェネティック修飾とRNAサイレンシングがパラミューテーションの根本的なメカニズムであることを示している。[ 1 ]
トウモロコシのr1遺伝子座の場合、遺伝子のコード領域付近のタンデム リピート領域のDNA メチル化は、パラミューテーション B' アレルに特徴的であり、パラミューテーション可能な BI アレルがパラミューテーションになると、これも同じ DNA メチル化パターンをとる。 [ 10 ]このメチル化が正常に伝達されるためには、 RNA 依存性 RNA ポリメラーゼおよびRNA サイレンシング経路の他の構成要素をコードする多数の遺伝子が必要であり、パラミューテーションは内因性 RNA サイレンシング経路を介して媒介されることが示唆される。[ 1 ]タンデム リピート領域からの短鎖干渉 RNAの転写がこれを裏付けている。ショウジョウバエなどの動物系では、piRNA もパラミューテーションの媒介に関与している。この場合、パラミューテーションは、パラミューテーション遺伝子座とパラミューテーションされた遺伝子座の間に可能なペアリングがない場合でも発生し、50 世代以上安定している可能性がある。[ 4 ]特徴的なDNAメチル化状態の変化に加えて、メチル化されたDNA領域におけるヒストン修飾パターンの変化、および/またはパラミューテーションを媒介するためのヒストン修飾タンパク質の必要性も複数のシステムで指摘されている。 [ 2 ] [ 9 ]これらのヒストン修飾はパラミューテーション状態の維持に役割を果たしていると考えられている。[ 2 ]前述のr1遺伝子座のタンデムリピート領域は、パラミューテーションまたはパラミューテーション様現象を示す他の遺伝子座にも典型的である。[ 5 ]
しかし、RNAiを介した転写抑制について知られていることだけでは、パラミューテーションのすべての発生と特徴を説明することは不可能であり、他の経路やメカニズムも関与していることが示唆されている。[ 7 ]
特定の集団では、パラ変異誘発性対立遺伝子（トウモロコシのr1遺伝子座のB'など）の浸透率が高いため、パラ変異誘発性対立遺伝子またはパラ変異可能な対立遺伝子のいずれかが固定されるため、観察可能なパラ変異を示す遺伝子は比較的少ないと推測されている。[ 3 ]ただし、浸透率の低いパラ変異誘発性対立遺伝子を持つ他の遺伝子座でのパラ変異は持続する可能性があり、植物育種家はこれを考慮に入れる必要があるかもしれない。[ 3 ]
ショウジョウバエやマウスなどの動物にはパラミューテーション、あるいはパラミューテーションに似た現象の例があるため、パラミューテーションはメンデル遺伝パターンに従わないヒトの疾患の発生を説明できる可能性があると示唆されている。[ 11 ]