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細胞周期、または細胞分裂周期とは、細胞内で起こり、細胞が2つの娘細胞に分裂する一連の出来事のことです。これらの出来事には、細胞の成長、DNAの複製（DNA複製）、細胞小器官の複製、そして細胞質、染色体、その他の構成要素が2つの娘細胞に分配される細胞分裂と呼ばれる過程が含まれます。
動物細胞、植物細胞、菌類細胞、原生生物細胞を含む真核細胞（細胞核を持つ細胞）では、細胞周期は主に2つの段階に分けられます。間期と、有糸分裂と細胞質分裂を含むM期です。[ 1 ]間期では、細胞は成長し、有糸分裂に必要な栄養素を蓄積し、DNAと一部の細胞小器官を複製します。連続する段階は、細胞分裂の開始に向けて細胞を準備する特殊な生化学的プロセスで異なりますが、通常は形態的に区別できません。M期では、複製された染色体、細胞小器官、細胞質が分離して2つの新しい娘細胞になります。細胞構成要素の適切な複製と分裂を保証するために、細胞周期チェックポイントが周期の各主要段階に続いており、細胞が次の段階に進むかどうかを制御します。
核を持たない細胞（原核生物：細菌と古細菌）では、細胞周期はB期、C期、D期に分けられます。B期は細胞分裂の終了からDNA複製の開始までです。DNA複製はC期に起こります。D期はDNA複製の終了から細菌細胞が2つの娘細胞に分裂するまでの段階を指します。[ 2 ]
単細胞生物では、1回の細胞分裂サイクルによって生物は繁殖します。植物や動物などの多細胞生物では、一連の細胞分裂サイクルによって、単細胞の受精卵から成熟した生物へと発達します。また、このプロセスによって、毛髪、皮膚、血液細胞、および一部の内臓が再生・修復されます（神経は例外となる場合があります。神経損傷の項を参照）。細胞分裂後、それぞれの娘細胞は新たな細胞周期の間期を開始します。
真核細胞の細胞周期は、G 1期、S期（合成期）、G 2期（まとめて間期と呼ばれる） 、 M期（有糸分裂と細胞質分裂）の4つの明確な段階から構成されます。M期自体は、細胞核が分裂する有糸分裂と、細胞質と細胞膜が分裂して2つの娘細胞を形成する細胞質分裂という、密接に連動した2つのプロセスから構成されます。各段階の活性化は、前の段階が適切に進行し完了することに依存します。一時的または可逆的に分裂を停止した細胞は、 G 0期または休止期と呼ばれる静止状態に入ったと言われます。
G 0 は、細胞が細胞周期から離脱し、分裂を停止した休止期です。細胞周期はこの段階から始まります。多細胞真核生物の非増殖性（非分裂性）細胞は、一般的にG 1から静止期の G 0状態に入り、長期間、場合によっては無期限に静止状態を維持することがあります（ニューロンの場合によくあるように）。これは、完全に分化した細胞によく見られます。一部の細胞は半永久的にG 0期に入り、分裂後細胞とみなされます（例：肝臓、腎臓、胃の細胞の一部）。多くの細胞は G 0期に入らず、生物の生涯を通じて分裂を続けます（例：上皮細胞）。
「分裂後」という言葉は、静止細胞と老化細胞の両方を指す場合に使われることがあります。細胞老化は、DNA損傷や外部ストレスに反応して起こり、通常はG1期での細胞周期停止を伴います。細胞老化によって細胞の子孫が生存不能になる場合があり、多くの場合、損傷した細胞がアポトーシスによって自己破壊されるのに代わる生化学的な手段となります。
間期とは、連続する2つのM期の間の段階を指します。間期は、新たに形成された細胞とその核が再び分裂できるようになる前に起こる一連の変化です。準備期または間分裂期とも呼ばれます。通常、間期は細胞周期に必要な全時間の少なくとも91%を占めます。
間期はG1期、S期、G2期の3段階を経て進行し、その後、有糸分裂と細胞質分裂のサイクルが続く。細胞の核DNAはS期に複製される。
間期内の最初の段階は、前の M 期の終了から DNA 合成の開始までで、G 1期(G はギャップを表す) と呼ばれます。成長期とも呼ばれます。この段階では、M 期に著しく減速していた細胞の生合成活動が、高い速度で再開します。G 1 期の持続時間は、同じ種の異なる細胞間でも大きく異なります。[ 4 ]この段階では、細胞はタンパク質の供給を増やし、細胞小器官 (ミトコンドリア、リボソームなど) の数を増やし、サイズが大きくなります。G 1期では、細胞には 3 つの選択肢があります。
決定的なポイントはチェックポイント（制限点）と呼ばれます。このチェックポイントは制限点またはSTARTと呼ばれ、G1/Sサイクリンによって制御され、 G1期からS期への移行を引き起こします。G1チェックポイントを通過すると、細胞は分裂を開始します。
続くS期はDNA合成が始まると始まり、それが完了するとすべての染色体が複製され、各染色体は2本の姉妹染色分体から構成される。したがって、この段階では細胞内のDNA量は2倍になるが、倍数性と染色体数は変化しない。この段階ではRNA転写とタンパク質合成の速度は非常に低い。例外はヒストン産生であり、そのほとんどはS期に起こる。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
G2期はDNA複製後に起こり、細胞が有糸分裂に備えるためのタンパク質合成と急速な細胞増殖の期間です。この段階で微小管が再編成され、紡錘体（前期）が形成されます。有糸分裂期に進む前に、細胞はG2チェックポイントで染色体内のDNA損傷の有無をチェックされなければなりません。G2チェックポイントは主に腫瘍タンパク質p53によって制御されています。DNAが損傷している場合、p53はDNAを修復するか、細胞のアポトーシスを誘導します。p53が機能不全または変異している場合、DNAが損傷した細胞は細胞周期を進み続け、がんの発生につながります。
比較的短いM期は、核分裂（核質分裂）と細胞質分裂（細胞質分裂）から構成される。M期は複雑で高度に制御されている。一連の事象は、ある一連の活動の完了と次の活動の開始に対応する段階に分けられる。これらの段階は順に次のように呼ばれる。
有糸分裂は、真核細胞が細胞核内の染色体を2つの核に2つの同一のセットに分離するプロセスです。 [ 8 ]有糸分裂の過程で、染色体のペアは凝縮し（染色体凝縮）、微小管に付着して姉妹染色分体を細胞の反対側に引っ張ります。 [ 9 ]
有糸分裂は真核細胞でのみ起こりますが、種によって異なる方法で起こります。たとえば、動物細胞では「開放型」有糸分裂が起こり、染色体が分離する前に核膜が崩壊しますが、アスペルギルス・ニデュランスやサッカロミセス・セレビシエ（酵母）などの真菌では「閉鎖型」有糸分裂が起こり、染色体は無傷の細胞核内で分裂します。[ 10 ]
有糸分裂の直後に細胞質分裂が起こり、核、細胞質、細胞小器官、細胞膜が、これらの細胞成分をほぼ均等に含む2つの細胞に分割されます。細胞質分裂は植物細胞と動物細胞で異なります。動物細胞では細胞膜に溝が形成され、徐々に深くなって細胞質を分離しますが、植物細胞では細胞板が形成されて細胞質を分離します。細胞板の位置は、前中期前帯と呼ばれる微小管とアクチンフィラメントの位置によって決まります。有糸分裂と細胞質分裂は合わせて、親細胞が2つの娘細胞に分裂する過程であり、これらの娘細胞は互いに遺伝的に同一であり、親細胞とも遺伝的に同一です。これは細胞周期の約10%を占めます。
細胞質分裂は通常有糸分裂と同時に起こるため、「有糸分裂」はしばしば「M期」と互換的に使用されます。しかし、有糸分裂と細胞質分裂が別々に起こり、内複製と呼ばれるプロセスで複数の核を持つ単一の細胞を形成する細胞も多くあります。これは、真菌や粘菌で最も顕著に見られますが、さまざまなグループで見られます。動物でも、細胞質分裂と有糸分裂は、たとえばショウジョウバエの胚発生の特定の段階で独立して起こることがあります。[ 11 ]有糸分裂のエラーは、アポトーシスによる細胞死を引き起こしたり、癌につながる可能性のある突然変異を引き起こしたりする可能性があります。
細胞周期の制御には、遺伝子損傷の検出と修復、無秩序な細胞分裂の防止など、細胞の生存に不可欠なプロセスが関わっています。細胞周期を制御する分子イベントは秩序立てられ、方向性を持っています。つまり、各プロセスは順次進行し、周期を「逆転」させることは不可能です。
2 つの主要な制御分子クラスであるサイクリンとサイクリン依存性キナーゼ(CDK) は、細胞周期における細胞の進行を決定します。[ 12 ]リーランド H. ハートウェル、R. ティモシー ハント、ポール M. ナースは、これらの中心的な分子の発見により、2001 年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 [ 13 ]サイクリンと CDK をコードする遺伝子の多くはすべての真核生物で保存されていますが、一般的に、より複雑な生物は、より多くの個々のコンポーネントを組み込んだ、より精巧な細胞周期制御システムを持っています。関連する遺伝子の多くは、酵母、特にSaccharomyces cerevisiae の研究によって最初に特定されました。[ 14 ]酵母の遺伝子命名法では、これらの遺伝子の多くをcdc (「細胞分裂周期」の略) に識別番号を付けて命名します。例: cdc25またはcdc20。
サイクリンは活性化されたヘテロ二量体の調節サブユニットを形成し、CDKは触媒サブユニットを形成します。サイクリンは触媒活性を持たず、CDKはパートナーのサイクリンが存在しないときは不活性です。結合したサイクリンによって活性化されると、CDKはリン酸化と呼ばれる共通の生化学反応を実行し、標的タンパク質を活性化または不活性化して、細胞周期の次の段階への協調的な移行をオーケストレーションします。異なるサイクリン-CDKの組み合わせによって、標的となる下流のタンパク質が決まります。CDKは細胞内で恒常的に発現していますが、サイクリンはさまざまな分子シグナルに応答して細胞周期の特定の段階で合成されます。[ 15 ]
細胞分裂促進性の細胞外シグナルを受け取ると、G 1サイクリン-CDK複合体が活性化し、細胞を S 期に備え、転写因子の発現を促進します。転写因子は、S サイクリンとDNA 複製に必要な酵素の発現を促進します。G 1サイクリン-CDK 複合体はまた、S 期阻害因子として機能する分子をユビキチン化の標的とすることで、それらの分解を促進します。タンパク質がユビキチン化されると、プロテアソームによるタンパク質分解の標的となります。単一細胞レベルでの E2F 転写ダイナミクスの研究結果から、G1 サイクリン-CDK 活性、特にサイクリン D-CDK4/6 の役割は、細胞周期への進入の決定ではなく、タイミングを調整することであると示唆されています。[ 16 ]
活性型Sサイクリン-CDK複合体は、DNA複製起点上でG1期に組み立てられる複製前複合体を構成するタンパク質をリン酸化する。このリン酸化には2つの目的がある。既に組み立てられている各複製前複合体を活性化することと、新たな複合体の形成を防ぐことである。これにより、細胞ゲノムのあらゆる部分が必ず1回だけ複製されることが保証される。複製にギャップが生じるのを防ぐ理由は明白である。重要な遺伝子の全部または一部が欠損した娘細胞は死滅するからである。しかし、遺伝子コピー数の影響に関連する理由から、特定の遺伝子のコピーが余分に存在することも娘細胞にとって有害となる。
S期とG2期に合成されるが不活性化される有糸分裂サイクリン-CDK複合体は、染色体凝縮と紡錘体形成に関与する下流タンパク質を刺激することで有糸分裂の開始を促進する。この過程で活性化される重要な複合体は、染色体動原体に関連する構造タンパク質の分解を促進する、後期促進複合体（APC）として知られるユビキチンリガーゼである。APCはまた、有糸分裂サイクリンを分解の標的とし、終期と細胞質分裂が進行することを保証する。[ 17 ]
サイクリン Dは、細胞外シグナル (例えば、成長因子)に応答して細胞周期に入る細胞で最初に産生されるサイクリンです。サイクリン D レベルは、増殖していない静止細胞では低いままです。さらに、CDK4/6はINK4ファミリーのメンバー (例えば、p16)に結合してキナーゼ活性を制限するため、CDK4/6とCDK2も不活性です。一方、CDK2 複合体は、p21 や p27 などの CIP/KIP タンパク質によって阻害されます。[ 18 ]細胞が有糸分裂刺激によって細胞周期に入る時が来ると、サイクリン D のレベルが上昇します。このトリガーに応答して、サイクリン D は既存のCDK4 /6 に結合し、活性型のサイクリン D-CDK4/6 複合体を形成します。サイクリン D-CDK4/6 複合体は、網膜芽細胞腫感受性タンパク質 ( Rb ) を pRb にモノリン酸化します。リン酸化されていないRb腫瘍抑制因子は、細胞周期からの離脱を誘導し、G0期停止（老化）を維持する機能を持つ。[ 19 ]
ここ数十年の間に、pRBタンパク質はサイクリンD-Cdk4/6を介したリン酸化によって不活性化されるというモデルが広く受け入れられてきた。Rbには14以上のリン酸化部位が存在する。サイクリンD-Cdk4/6はRbを徐々にリン酸化して過リン酸化状態にし、pRB- E2F複合体の解離を引き起こし、それによってG1/S細胞周期遺伝子発現とS期への進行を誘導する。[ 20 ]
ある研究からの科学的観察によると、Rb は 3 種類のアイソフォームで存在することが示されています: (1) G0 状態のリン酸化されていない Rb; (2) モノリン酸化Rb（初期G1期では「低リン酸化」または「部分」リン酸化Rbとも呼ばれる）、および(3) 後期G1期では不活性な過リン酸化Rbが存在する。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]初期G1期の細胞では、モノリン酸化Rbは14種類の異なるアイソフォームとして存在し、それぞれがE2F結合親和性が異なる。[ 23 ] Rbは数百種類の異なるタンパク質と結合することが分かっており[ 24 ]、異なるモノリン酸化Rbアイソフォームが異なるタンパク質パートナーを持つという考えは非常に魅力的であった。[ 25 ]後の報告では、モノリン酸化がRbと他のタンパク質との結合を制御し、機能的に異なるRbの形態を生成することが確認された。[ 26 ]すべての異なるモノリン酸化RbアイソフォームはE2F転写プログラムを阻害し、細胞をG1期で停止させることができる。異なるモノリン酸化Rb形態はそれぞれ異なるE2F制御を超えて拡張された転写出力。[ 26 ]
一般的に、pRbがE2Fに結合すると、E型サイクリンを含む特定のG1/S期およびS期移行遺伝子のE2F標的遺伝子発現が阻害される。Rbの部分的リン酸化により、Rbを介したE2F標的遺伝子発現の抑制が解除され、サイクリンEの発現が始まる。細胞がサイクリンE活性化に切り替わる分子メカニズムは現在不明であるが、サイクリンEレベルが上昇すると、活性型サイクリンE-CDK2複合体が形成され、Rbが過剰リン酸化によって不活性化される。[ 23 ]過剰リン酸化されたRbはE2Fから完全に解離し、細胞をS期に進めるために必要な広範囲のE2F標的遺伝子のさらなる発現を可能にする[1]。サイクリン D-Cdk4/6 は、他のサイクリン、サイクリン E、A、Bではなく、サイクリン D にのみ識別可能な Rb の C 末端 α ヘリックス領域に結合することが確認されています。[ 27 ] Rb リン酸化の構造解析に基づくこの観察は、Rb が複数のサイクリン-Cdk 複合体を介して異なるレベルでリン酸化されることを支持しています。これはまた、1 種類の Rb 過剰リン酸化機構を介してすべてのモノリン酸化 Rb アイソフォームが同時にスイッチのように不活性化されるという現在のモデルも実現可能にします。さらに、サイクリン D-Cdk 4/6 特異的 Rb C 末端ヘリックスの変異解析により、サイクリン D-Cdk 4/6 と Rb の結合の破壊が Rb のリン酸化を阻害し、細胞を G1 期で停止させ、腫瘍抑制因子としての Rb の機能を強化することが示されています。[ 27 ]このサイクリン-Cdk駆動型細胞周期移行機構は、細胞増殖を可能にする細胞周期にコミットした細胞を制御する。癌細胞の増殖は、しばしばサイクリンD-Cdk 4/6活性の調節異常を伴う。
過剰リン酸化された Rb は、 E2F応答遺伝子に結合し、転写を効果的に「ブロック」していた E2F/DP1/Rb 複合体から解離し、E2F を活性化します。E2F の活性化により、サイクリン E、サイクリン A、DNA ポリメラーゼ、チミジン キナーゼなどのさまざまな遺伝子の転写が行われます。このようにして生成されたサイクリン E はCDK2に結合し、サイクリン E-CDK2 複合体を形成し、細胞を G 1 期からS 期 (G 1 /S、G 2 /M 期への移行を開始) へと押し進めます。[ 28 ]サイクリン B -cdk1 複合体の活性化により核膜が崩壊し、前期が開始され、その後、その不活性化により細胞は有糸分裂から抜け出します。[ 15 ]蛍光レポーター細胞を遺伝子操作して単一細胞レベルでE2F転写ダイナミクスを定量的に研究した結果、細胞周期進入の制御ロジックを理解するための定量的フレームワークが提供され、従来の教科書モデルに疑問が投げかけられた。MycなどのE2F蓄積の振幅を調節する遺伝子が、細胞周期へのコミットメントとS期進入を決定する。G1サイクリン-CDK活性は細胞周期進入の原動力ではない。むしろ、主にE2F増加のタイミングを調整し、それによって細胞周期進行の速度を調節する。[ 16 ]
cip/kip（CDK相互作用タンパク質/キナーゼ阻害タンパク質）ファミリーとINK4a/ARF（キナーゼ4阻害因子/代替リーディングフレーム）ファミリーという2つの遺伝子ファミリーは、細胞周期の進行を阻害します。これらの遺伝子は腫瘍形成の予防に重要な役割を果たすため、腫瘍抑制遺伝子として知られています。
cip /kipファミリーには、 p21、p27、p57遺伝子が含まれます。これらの遺伝子は、サイクリン-CDK複合体に結合して不活性化することにより、細胞周期をG1期で停止させます。p21はp53によって活性化されます（p53は、例えば放射線によるDNA損傷によって活性化されます）。p27は、増殖阻害因子であるトランスフォーミング増殖因子β（TGFβ）によって活性化されます。
INK4a /ARFファミリーには、CDK4に結合して細胞周期をG1期で停止させるp16 INK4aと、p53の分解を防ぐp14 ARFが含まれる。
Cdc25の合成阻害剤は細胞周期の停止にも役立つ可能性があり、したがって抗腫瘍剤や抗がん剤としても有用である可能性がある。[ 29 ]
多くのヒト癌は、Cdk 4/6 活性が過剰に活性化している。[ 30 ]サイクリン D-Cdk 4/6 機能の観察から、Cdk 4/6 の阻害は悪性腫瘍の増殖を阻止するはずである。したがって、Cdk4/6 は抗腫瘍効果の治療標的として特徴づけられているため、科学者たちは合成 Cdk4/6 阻害剤の開発を試みてきた。現在、3 つの Cdk4/6 阻害剤 (パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ) が、進行期または転移性のホルモン受容体陽性(HR-陽性、HR+)、HER2 陰性(HER2-) 乳癌の治療薬として、FDA の承認を受けている。[ 31 ] [ 32 ]例えば、パルボシクリブは経口投与可能な CDK4/6 阻害剤であり、ER 陽性/HER2 陰性の進行乳癌の治療成績の改善を示している。主な副作用は好中球減少症であり、これは投与量を減らすことで管理できる。[ 33 ]
Cdk4/6を標的とした治療法は、Rbが発現している癌の種類のみに有効です。Rbが欠損した癌細胞は、Cdk4/6阻害剤に対して一次的な耐性を示します。
現在の証拠は、半自律的な転写ネットワークがCDK-サイクリン機構と協調して細胞周期を制御していることを示唆している。Saccharomyces cerevisiaeにおけるいくつかの遺伝子発現研究では、細胞周期の過程で発現が変化する800～1200個の遺伝子が同定されている。[ 14 ] [ 34 ] [ 35 ]これらの遺伝子は細胞周期の特定の時点で高レベルで転写され、残りの周期では低レベルで維持される。同定された遺伝子のセットは、それらを同定するために使用される計算方法と基準によって研究ごとに異なるが、各研究は酵母遺伝子の大部分が時間的に制御されていることを示している。[ 36 ]
周期的に発現する遺伝子の多くは、同じく周期的に発現する転写因子によって制御されている。単一遺伝子ノックアウトのスクリーニングにより、細胞周期進行に欠陥を示す48個の転写因子（すべての非必須転写因子の約20%）が同定された。[ 37 ]ハイスループット技術を用いたゲノムワイド研究では、酵母遺伝子のプロモーターに結合する転写因子が同定されており、これらの知見を時間的発現パターンと相関させることで、相特異的な遺伝子発現を駆動する転写因子が同定されている。[ 34 ] [ 38 ]これらの転写因子の発現プロファイルは、前の相でピークに達する転写因子によって制御されており、計算モデルでは、これらの転写因子のCDK自律ネットワークが遺伝子発現の定常状態振動を生成するのに十分であることが示されている。[ 35 ] [ 39 ]
実験的証拠は、遺伝子発現がCDK機構とは独立して、分裂中の野生型細胞に見られる周期で振動する可能性を示唆している。Orlandoらはマイクロアレイを用いて、野生型細胞とS期および有糸分裂サイクリン（clb1、2、3、4、5、6 ）を全て欠損した細胞の両方で周期的に発現すると特定した1,271個の遺伝子の発現を測定した。検査した1,271個の遺伝子のうち、882個はサイクリン欠損細胞がG1期とS期の境界で停止しているにもかかわらず、野生型細胞と同じタイミングでサイクリン欠損細胞でも発現し続けていた。しかし、検査した遺伝子のうち833個は野生型細胞と変異細胞の間で挙動が変化しており、これらの遺伝子はCDK-サイクリン機構によって直接的または間接的に制御されている可能性が高いことを示している。変異細胞で時間通りに発現し続けた遺伝子の中には、変異細胞と野生型細胞で発現レベルが異なるものもあった。これらの知見は、転写ネットワークはCDK-サイクリン振動子とは独立して振動する可能性があるが、細胞周期イベントの適切なタイミングを確保するには両方が必要となるような形で結合していることを示唆している。[ 35 ]他の研究では、 Cdk1による細胞周期転写因子のリン酸化（翻訳後修飾）が、標的遺伝子のタイミングを厳密に制御するために転写因子の局在や活性を変化させる可能性があることが示されている。[ 37 ] [ 40 ] [ 41 ]
振動転写は酵母細胞周期の進行において重要な役割を果たすが、CDK-サイクリン機構は初期胚細胞周期では独立して機能する。中胚葉期移行前には接合子転写は起こらず、 B型サイクリンなどの必要なタンパク質はすべて母性由来のmRNAから翻訳される。[ 42 ]
細胞周期の進行を遅らせることなくDNA複製開始を阻止する条件下でのSaccharomyces cerevisiaeの同期培養の解析により、複製開始ライセンスによって3'末端付近に複製開始を持つ遺伝子の発現が減少することが示され、下流の複製開始が上流の遺伝子の発現を制御できることが明らかになった。 [ 43 ]これは、DNA複製開始活性とmRNA発現の間の全体的な因果的協調に関する数学的モデリングからの以前の予測を裏付けており、[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] DNAマイクロアレイデータの数学的モデリングを使用して、これまで知られていなかった生物学的制御様式を正しく予測できることを示している。
細胞周期チェックポイントは、細胞が細胞周期の進行を監視および制御するために使用されます。[ 47 ]チェックポイントは、特定のポイントで細胞周期の進行を阻止し、必要な段階プロセスの検証とDNA損傷の修復を可能にします。チェックポイントの要件が満たされるまで、細胞は次の段階に進むことができません。チェックポイントは通常、細胞周期のさまざまな段階における細胞の進行を監視し、指示する制御タンパク質のネットワークで構成されています。
正常なヒト細胞では、一本鎖DNA損傷の約1%が細胞周期あたり細胞あたり約50個の内因性DNA二本鎖切断に変換されると推定されている。[ 48 ] このような二本鎖切断は通常高い忠実度で修復されるが、その修復のエラーがヒトの癌の発生率に大きく寄与すると考えられている。[ 48 ]
損傷したDNAや不完全なDNAが娘細胞に受け継がれないようにするためのチェックポイントがいくつか存在する。主なチェックポイントは、G1/Sチェックポイント、G2/Mチェックポイント、中期（有糸分裂）チェックポイントの3つである。もう1つのチェックポイントはGoチェックポイントで、細胞の成熟度をチェックする。細胞が成熟していない場合、このチェックポイントを通過できず、分裂から除外される。
G 1 /S 移行は細胞周期の律速段階であり、制限点としても知られています。[ 15 ]ここで細胞は、DNA を完全に複製するのに十分な原材料 (ヌクレオチド塩基、DNA シンターゼ、クロマチンなど) があるかどうかを確認します。不健康な細胞や栄養不足の細胞は、このチェックポイントで停止します。
G2 /Mチェックポイントは、細胞が2つの娘細胞を作るのに十分な細胞質とリン脂質を持っていることを確認する場所です。しかし、より重要なことに、複製するのに適切な時期かどうかをチェックすることもあります。多くの細胞が同時に複製する必要がある状況もあります（例えば、成長中の胚は、中胚葉期に達するまで対称的な細胞分布を維持する必要があります）。これは、G2/Mチェックポイントを制御することによって実現されます。
中期チェックポイントは、中期にある細胞はすでに有糸分裂を行うことを決定しているため、比較的マイナーなチェックポイントです。しかしながら、このチェックポイントでは、細胞が紡錘体が形成され、後期が始まる前にすべての染色体が紡錘体の赤道面に整列していることを確認するため、重要です。[ 49 ]
これらは3つの「主要な」チェックポイントですが、すべての細胞が複製するためにこれらのチェックポイントをこの順序で通過する必要はありません。多くの種類のがんは、細胞がさまざまなチェックポイントを高速で通過したり、まったくスキップしたりして、S期からM期、そしてS期へとほぼ連続して進むことを可能にする突然変異によって引き起こされます。これらの細胞はチェックポイントを失っているため、発生した可能性のあるDNA突然変異は無視され、娘細胞に受け継がれます。これが、がん細胞が突然変異を指数関数的に獲得する傾向がある理由の1つです。がん細胞以外にも、完全に分化した多くの細胞型はもはや複製しないため、細胞周期から離脱し、死ぬまでG0期にとどまり、細胞チェックポイントの必要性がなくなります。DNA損傷に対する細胞周期応答の代替モデルも提案されており、複製後チェックポイントとして知られています。
チェックポイント制御は、生物の発生において重要な役割を果たします。有性生殖において、卵子の受精が起こる際、精子が卵子に結合すると、受精したことを卵子に知らせるシグナル因子が放出されます。これにより、受精した卵子は、それまで休止状態であったG0期から細胞周期に戻り、有糸分裂による複製と分裂へと移行します。
p53は、 G1 /S期およびG2 / M期のチェックポイントにおける制御機構の活性化において重要な役割を果たしている。p53に加えて、チェックポイント制御因子も、がんの増殖における役割について集中的に研究されている。
宮脇篤氏らの先駆的な研究により、蛍光ユビキチン化に基づく細胞周期インジケーター（FUCCI）が開発され、細胞周期の蛍光イメージングが可能になった。当初は、緑色蛍光タンパク質mAGがhGem(1/110)に融合され、橙色蛍光タンパク質mKO2がhCdt1(30/120)に融合された。これらの融合タンパク質は、核局在シグナルと分解のためのユビキチン化部位を含む断片であり、機能的なタンパク質ではないことに注意されたい。緑色蛍光タンパク質はS、G2、またはM期に生成され、G0またはG1期に分解される一方、橙色蛍光タンパク質はG0またはG1期に生成され、S、G2、またはM期に分解される。[ 50 ]シアノバクテリア由来の蛍光タンパク質（smURFP）とバクテリオフィトクロム由来の蛍光タンパク質を使用して、遠赤色および近赤外線FUCCIが開発されました（このリンクにある動画を参照）。[ 51 ] いくつかのin vitroシステムおよびモデル生物での使いやすさを向上させるために、元のFUCCIシステムにいくつかの変更が加えられました。これらの進歩により、細胞周期相検出の感度と精度が向上し、細胞増殖のより正確な評価が可能になりました。[ 52 ]
細胞周期の構成要素の調節異常は腫瘍形成につながる可能性がある。[ 53 ]前述のように、細胞周期阻害因子であるRB、p53などの遺伝子が変異すると、細胞が制御不能に増殖し、腫瘍を形成する可能性がある。腫瘍細胞の細胞周期の期間は正常細胞周期と同じかそれ以上であるが、腫瘍では活発に細胞分裂している細胞の割合（G0期の静止細胞と比較して）が正常組織よりもはるかに高い。[ 54 ]そのため、アポトーシスや老化によって死滅する細胞の数は同じままなので、細胞数は純増する。
細胞周期が活発に進行している細胞は、細胞分裂中にDNAが比較的露出しているため、薬剤や放射線による損傷を受けやすいことから、がん治療の標的となります。この事実はがん治療に利用されています。腫瘍減量術と呼ばれるプロセスでは、腫瘍のかなりの部分が除去され、残りの腫瘍細胞の大部分がG0期からG1期に移行します（栄養素、酸素、成長因子などの利用可能性が高まるため）。減量術後の放射線療法または化学療法は、新たに細胞周期に入ったこれらの細胞を死滅させます。[ 15 ]
培養された哺乳類細胞の中で最も細胞周期が速いのは、腸管上皮の陰窩細胞で、その周期はわずか9～10時間である。一方、マウスの皮膚にある幹細胞の周期は200時間を超える場合もある。この差の大部分は、細胞周期の中で最も変動が大きいG1期の長さの違いによるものであり、 M期とS期の長さはあまり変化しない。
一般的に、細胞はM期後期およびG2期に放射線感受性が最も高く、 S期後期に放射線抵抗性が最も高くなります。細胞周期が長く、G1期が著しく長い細胞では、G1期後期に2回目の放射線抵抗性のピークが見られます。放射線抵抗性と感受性のパターンは、細胞内のスルフィドリル化合物のレベルと相関しています。スルフィドリルは、細胞を放射線損傷から保護する天然物質であり、S期に最も高濃度になり、分裂期付近で最も低濃度になる傾向があります。
相同組換え（HR）は、 DNA二本鎖切断を修復する正確なプロセスです。HRはG1期ではほとんど存在せず、 S期で最も活発になり、G2/M期で減少します。 [ 55 ]非相同末端結合は、二本鎖切断を修復するより不正確で変異誘発性の高いプロセスであり、細胞周期全体を通して活発です。
ほとんどの原核生物（細菌と古細菌）は二分裂によって増殖する。細胞核や核膜を管理する複雑なシステムを持たないにもかかわらず、原核生物は独自の細胞周期機構でDNA複製と細胞分裂を適切にスケジュールする必要がある。[ 2 ] [ 56 ]
細菌の細胞周期は、従来、B、C、Dの3つの段階に分けられています。[ 2 ]
細菌の細胞周期は真核生物の細胞周期とは全く異なる制御を受けている。前の段階が完了する前に次の段階に到達することがある。例えば、非常に速く増殖する細菌では、細胞分裂が完了する前に新たなDNA複製が始まることがある。[ 56 ]
FtsZを用いて分裂する細菌では、染色体DNA複製はFtsZリングとより広い分裂装置の組み立てと同時に起こる。DNA複製はFtsZリングを細胞の一端に適切に配置するために必要である。DNA複製が阻害されてもFtsZの産生が継続されると、リングは細胞の中心に現れる。[ 56 ]
古細菌の細胞周期は真核生物の細胞周期と非常によく似ているが、静止期（G 0期）と 2 つの別々の細胞分裂期が単一の位置で存在しない点が異なる。[ 56 ]
古細菌の細胞周期の組織には大きな多様性がある。TACK古細菌（Sulfolobusを含む）は整然とした細胞周期を持ち、Sulfolobusは通常、定常期または外部刺激によってG2期で停止する。[ 56 ] Euryarchaeotaは多倍体細胞が多く、より緩やかな傾向があるが、Methanothermobacter thermautotrophicusは厳密に二倍体期と四倍体期を持つことで際立っている。[ 56 ]
真核生物と同様に、タンパク質分解（特にプロテアソーム）は細胞周期の進行の中心であり、DNA複製も同様である。[ 56 ]細胞分裂タンパク質とDNA複製機構の転写は細胞周期と同期した周期的なパターンを示すが、この効果を引き起こしている転写因子（TF）は完全には明らかではない。ほとんどの種は特定の遺伝子を標的とする細菌型のTFを含み、リボンヘリックスヘリックス（RHH）TFの一部は特にこの周期の生成に関与している。一部の種は真核生物の細胞周期関連転写因子のホモログ（TACKのTFB2、AsgardのE2F）を含む。[ 56 ]
細胞周期では、すべての細胞構成要素を複製し、それらを2つの娘細胞に均等に分配する必要があります。タンパク質やリボソームなど、多くの構成要素は細胞周期全体を通して（M期を除いて）継続的に生成されます。しかし、染色体やMTOCなどの関連要素は、細胞周期中に一度だけ複製されます。細胞周期の中心的な要素は、ゲノムの形成とともに進化してきた、さまざまな細胞要素の継続的かつ周期的な複製を調整する能力です。
前細胞環境には機能的で自己複製するRNAが含まれていた。[ 57 ]すべてのRNA濃度は、資源の収集を助けたり妨げたりする可能性のある他のRNAの濃度に依存していた。この環境では、成長とは単にRNAの継続的な生産であった。これらの前細胞構造は、寄生RNA、遺伝の問題、および特定のRNAのコピー数制御に対処する必要があっただろう。[ 57 ] [ 58 ]
「ゲノム」RNAと「機能」RNAを分離することで、これらの問題が解決されました。[ 59 ]複数のRNAが融合してゲノムを形成することで、機能RNAが切断されるテンプレートができました。寄生RNAは、生き残るために、より大きな障壁であるゲノムに組み込まれる必要がありました。ゲノムRNAのコピー数を制御することで、RNA濃度を競合ではなく合成速度とRNA半減期によって決定することもできました。[ 57 ]ゲノムRNAの複製と機能RNAの生成を分離することで、機能RNAの生産を損なうことなく、ゲノムRNAの複製の忠実度を大幅に向上させることができました。最後に、ゲノムRNAをより安定した分子であるDNAに置き換えることで、より大きなゲノムが可能になりました。自己触媒酵素合成からゲノム指向酵素合成への移行は細胞進化における重要なステップであり、機能合成とゲノム複製を全く異なる方法で制御しなければならない細胞周期に永続的な影響を与えた。[ 57 ]
細胞周期の進行は、さまざまなサイクリンの濃度の変動と、さまざまなサイクリン依存性キナーゼ（CDK）による結果として生じる分子間相互作用によって制御されます。酵母では、1 つの CDK（S. cerevisiaeでは Cdc28、 S. pombeでは Cdc2 ）のみが細胞周期を制御します。[ 60 ]しかし、動物では、CDK のファミリー全体が進化しています。[ 61 ] [ 62 ] Cdk1 は有糸分裂への移行を制御し、Cdk2、Cdk4、および Cdk6 は S 期への移行を制御します。動物における CDK ファミリーの進化にもかかわらず、これらのタンパク質は関連する機能または冗長な機能を持っています。[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]例えば、cdk2 cdk4 cdk6 の三重ノックアウトマウス細胞は、基本的な細胞周期を依然として進行することができます。[ 66 ] cdk1ノックアウトは致死性であり、これは祖先型のCDK1型キナーゼが最終的に細胞周期を制御していることを示唆している。[ 66 ]
シロイヌナズナにはCDKA;1と呼ばれるCdk1ホモログが存在するが、 cdka;1 A. thaliana変異体は依然として生存可能であり[ 67 ] 、細胞周期を制御する必須調節因子としてのCDK1型キナーゼのオピストコントパターンとは逆である[ 68 ] 。植物には、発生特異的な機能から有糸分裂調節における主要な役割まで、その機能が多岐にわたるB型CDKのユニークなグループも存在する[ 69 ] [ 70 ] 。
G1 /Sチェックポイントは、細胞が細胞周期を通して分裂を開始する時点です。複雑な制御ネットワークがG1/S移行の決定につながります。後生動物全体で、高度に分岐したタンパク質配列と、驚くほど類似したネットワークトポロジーの両方が存在します。[ 68 ] [ 71 ]
酵母と動物の両方でS期への移行は、2つの相反する調節因子のレベルによって制御されます。[ 68 ]これらの転写因子を制御するネットワークは、酵母と動物の両方で二重負のフィードバックループと正のフィードバックループです。[ 68 ] [ 71 ] [ 72 ]酵母と動物のG1/Sチェックポイントの制御ネットワークの追加的な制御には、 CDK-サイクリン複合体のリン酸化/脱リン酸化が含まれます。これらの制御ネットワークの合計は、特定のタンパク質が高度に分岐しているにもかかわらず、ヒステリシスと双安定スキームを作成します。 [ 73 ] [ 74 ]酵母では、SBFが発現するためには、 Whi5がCln3のリン酸化によって抑制される必要がありますが、 [ 75 ]動物では、E2Fが発現するためには、 RbがCdk4/6-サイクリンD複合体によって抑制される必要があります。 [ 76 ] RbとWhi5は両方とも、ヒストン脱アセチル化酵素タンパク質をプロモーターにリクルートすることによって転写を阻害します。[ 77 ] [ 78 ]両方のタンパク質には、阻害される複数の CDK リン酸化部位も存在する。[ 79 ] [ 76 ]しかし、これらのタンパク質には配列の類似性はない。
シロイヌナズナの研究は、真核生物全体におけるG1/S期移行に関する我々の知識を広げている。植物はまた、後生動物と多くの保存されたネットワーク特性を共有しており、多くの植物調節因子は動物に直接相同性を持つ。 [ 80 ]例えば、植物はネットワーク内でE2F翻訳のためにRbを抑制する必要もある。[ 81 ]植物と動物の細胞周期のこれらの保存された要素は、真核生物の祖先である可能性がある。酵母は植物や動物と保存されたネットワークトポロジーを共有しているが、酵母調節因子の高度に分岐した性質は、酵母系統に沿った急速な進化の可能性を示唆している。[ 68 ]
この記事は、Science Primer（NCBI）のパブリックドメイン資料を組み込んでいます。 2009年12月8日にオリジナルからアーカイブされました。