脳の老化

脳の可塑性とは、脳の構造と機能を変化させる能力を指します。^{[ 9 ] [ 10 ]}これは、「使わないと失う」というよく知られたフレーズと関連しており、これは「使わないと、脳はそれに割り当てる体性感覚領域が少なくなる」という意味です。動物で観察される加齢に伴う可塑性の低下のメカニズムとして提案されているものの1つは、加齢によるカルシウム調節の変化の結果です。^{[ 11 ]} 生物のカルシウム処理能力の変化は、最終的にニューロンの発火と活動電位の伝播能力に影響を与え、ひいては脳の構造や機能を変化させる能力（つまり、可塑性）に影響を与えます。脳は構造と機能のすべてにおいて複雑であるため、一部の領域は他の領域よりも加齢の影響を受けやすいと考えるのは論理的です。ここで言及する価値のある2つの回路は、海馬回路と新皮質回路です。^{[ 12 ]}加齢に伴う認知機能低下は、神経細胞死ではなくシナプス変化 に起因する部分もあると示唆されている。動物実験からこの考えを裏付ける証拠は、この認知機能低下は、皮質回路における酵素活性、化学伝達物質、遺伝子発現の変化などの機能的および生化学的要因によるものであることも示唆している。 ^{[ 12 ]}

MRI技術の進歩により、生体内で脳構造を簡単かつ非侵襲的に詳細に観察することが可能になった。Bartzokisらは、成人期から老年期にかけて灰白質の体積が減少する一方、白質の体積は19～40歳で増加し、その後減少すると指摘している。^{[ 13 ]}ボクセルベース形態計測を用いた研究では、島皮質や上頭頂回などの領域が、高齢者の灰白質の加齢に伴う減少に対して特に脆弱であることが特定されている。^{[ 13 ]} Sowellらは、個人の人生の最初の60年間が灰白質密度の最も急速な減少と相関しており、これは両半球間および外側脳表面の両方の背側、前頭葉、および頭頂葉で発生したと報告している。また、帯状回や鳥距溝を取り囲む後頭皮質などの領域は、時間の経過に伴う灰白質密度の低下から免れているように見えることも注目に値する。^{[ 13 ]} 後部側頭皮質の灰白質密度に対する加齢の影響は、右半球よりも左半球でより顕著に現れ、後部言語皮質に限定されていた。単語の検索や産出などの特定の言語機能は、より前部の言語皮質に位置し、加齢に伴って低下することがわかった。Sowell らは、これらの前部言語皮質は、より後部の言語皮質よりも早く成熟し、衰退することがわかったと報告している。^{[ 13 ]}また、溝の幅は加齢とともに増加するだけでなく、^{[ 14 ]}高齢者の認知機能低下とともに増加することもわかった。 ^{[ 15 ]}

加齢に伴う灰白質体積の減少が脳容積の変化に最も大きく寄与している。さらに、神経細胞密度は減少し、白質の微細構造が変化し、小脳のエネルギー代謝が変化する。^{[ 16 ]}加齢に伴い一般的な皮質萎縮が起こり、例えば尾状核の体積が減少する。^{[ 17 ]}

世界中の認知神経科学者から、加齢による認知機能低下は神経細胞の喪失や細胞死によるものではなく、むしろ神経細胞の形態の小さな領域特異的な変化の結果である可能性があるという証拠が集まっている。 ^{[ 11 ]} Duan らによる研究では、加齢に伴い、ヒトおよび非ヒト霊長類の皮質の特定の領域および層において、皮質錐体ニューロンの樹状突起と樹状突起棘のサイズおよび/または数が減少することが示されている(Duan et al. , 2003; morph)。50 歳以上のヒトでは、若い人と比較して、棘の数と棘の密度が 46% 減少することが報告されている。^{[ 12 ]}サルを用いた電子顕微鏡研究では、高齢のサル（27～32歳）の前頭前皮質の錐体細胞の頂端樹状突起の棘が、若いサル（6～9歳）に比べて50%減少していることが報告されている。 ^{[ 12 ]}

神経原線維変化

アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、高血圧、動脈硬化などの加齢に伴う神経病理により、正常な老化のパターンを区別することが困難になっています。^{[ 18 ] [ 19 ]}正常な老化と病的な老化の重要な違いの 1 つは、神経原線維変化の位置です。神経原線維変化は、対になったらせん状のフィラメント (PHF) で構成されています。^{[ 20 ]}正常な、認知症のない老化では、影響を受けた各細胞体のもつれの数は比較的少なく^{[ 20 ]} 、嗅核、傍海馬回、扁桃体、および嗅内皮質に限定されています。^{[ 21 ]} 認知症のない人が年を取ると、もつれの密度は一般的に増加しますが、もつれが見られる場所に大きな違いはありません。^{[ 21 ]}

アルツハイマー病患者の脳によく見られるもう一つの主要な神経変性因子はアミロイドプラークである。しかし、神経原線維変化とは異なり、プラークは正常な加齢の一貫した特徴ではないことがわかっている。^{[ 21 ]}

認知機能障害は、酸化ストレス、炎症反応、脳微小血管の変化に起因するとされています。 ^{[ 22 ]} これらのメカニズムのそれぞれが認知機能の老化に及ぼす正確な影響は不明です。酸化ストレスは最も制御可能な危険因子であり、最もよく理解されています。オンラインのメリアム・ウェブスター医学辞典では、酸化ストレスを「抗酸化物質によって十分に中和されないフリーラジカルによる累積的な損傷によって引き起こされる身体への生理的ストレスであり、老化と関連していると考えられている」と定義しています。^{[ 23 ]} したがって、酸化ストレスとは、酸化プロセスから放出されたフリーラジカルによって細胞に引き起こされる損傷です。

脳は、体内の他の組織と比較して、酸化損傷に対して異常に敏感であると考えられています。^{[ 24 ]}酸化損傷の増加は、神経変性疾患、軽度認知障害、および健康な高齢者の認知の個人差と関連付けられています。「正常な老化」では、脳はさまざまな方法で酸化ストレスを受けています。主な要因には、タンパク質の酸化、脂質の過酸化、核およびミトコンドリアDNAの酸化修飾が含まれます。^{[ 24 ]} 酸化ストレスは、 DNA構成要素のテロメア短縮を含む多くの複雑なプロセスを通じて、DNA複製を損傷し、修復を阻害する可能性があります。 ^{[ 25 ]}体細胞が複製される たびに、テロメアDNA構成要素が短くなります。テロメアの長さは部分的に遺伝するため、^{[ 25 ]}認知機能低下の開始年齢には個人差があります。

少なくとも 25 の研究により、哺乳類の脳では加齢とともにDNA 損傷が蓄積することが実証されています。この DNA 損傷には、酸化ヌクレオシド 8-ヒドロキシデオキシグアノシン (8-OHdG)、一本鎖および二本鎖切断、DNA-タンパク質架橋、マロンジアルデヒド付加物が含まれます(Bernstein ら^{[ 26 ]}でレビューされています)。加齢に伴う DNA 損傷の増加は、マウス、ラット、スナネズミ、ウサギ、イヌ、ヒトの脳で報告されています。生後 4 日の若いラットでは、ニューロンあたり約 3,000 の一本鎖切断と 156 の二本鎖切断がありますが、2 歳以上のラットでは、損傷レベルはニューロンあたり約 7,400 の一本鎖切断と 600 の二本鎖切断に増加します。^{[ 27 ]}

Luら^{[ 28 ]}は、 26歳から106歳までのヒト前頭皮質の転写プロファイルを研究した。その結果、40歳以降に発現が変化する遺伝子群が特定された。さらに、これらの特定の遺伝子のプロモーター配列には、加齢に伴い8-OHdGを含む酸化DNA損傷が蓄積することがわかった（ DNA損傷老化理論を参照）。彼らは、DNA損傷が学習、記憶、神経細胞の生存に関わる選択的に脆弱な遺伝子の発現を低下させ、人生の早い段階で始まる脳の老化パターンを引き起こす可能性があると結論付けた。

健康な加齢では脳血流量が年間0.3～0.5%減少することが示されている。^{[ 31 ]}老廃物除去に関与する効率的に機能するグリンパティック系は脳の健康維持に重要であり、その輸送効率は加齢とともに低下しているようだ。^{[ 32 ]}循環中の因子は加齢を調節し、脳を若返らせることが示されている。^{[ 33 ]}

圧倒的な数の研究が、ドーパミン合成、結合部位、および受容体数の加齢に伴う変化を報告している。生きたヒトを対象とした陽電子放出断層撮影法（PET）を用いた研究では_、ドーパミン合成の有意な加齢に伴う減少が示されており、^{[ 34 ]}特に線条体および線条体外領域（中脳を除く）で顕著である。^{[ 35 ]}ドーパミン受容体D1、D2 _、およびD3_の 有意な加齢に伴う減少も多数報告されている。^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]} _D1およびD2_受容体 の全般的な減少が示されており、^{[ 38 ]}より具体的には、尾状核および被殻における_D1およびD2_受容体結合の減少が示されている。^{[ 37 ] [ 40 ]} _D1受容体密度 の全般的な減少も加齢とともに起こることが示されている。前帯状皮質、前頭皮質、外側側頭皮質、海馬、内側側頭皮質、扁桃体、内側視床、外側視床において、ドーパミン受容体D2およびD3の有意な加齢に伴う減少が検出された_。 [ ₃₆ ]また^{、ある研究}では、後頭皮質におけるドーパミン結合と年齢との間に有意な負の相関関係があることも示された。^{[ 37 ]}死後研究では、尾状核と被殻の両方においてD1およびD2受容体の数が加齢とともに減少すること_が示さ_れているが、これらの受容体の比率は加齢に伴う変化を示さなかった。^{[ 39} ] 加齢に伴うドーパミンの減少は、腕の振りの減少や筋硬直の増加など、加齢とともに頻度が増加する多くの神経学的症状の原因であると考えられている。^{[ 41 ]}ドーパミンレベルの変化は、認知の柔軟性の加齢に伴う変化を引き起こす可能性^もある。 ^{[ 41 ]}

さまざまなセロトニン受容体とセロトニントランスポーター（5-HTT）のレベルの低下も加齢とともに起こることが示されています。PET法を用いてヒトを対象に行われた生体内研究では、尾状核、被殻、前頭大脳皮質の5-HT ₂受容体のレベルが加齢とともに低下することが示されています。 ^{[ 40 ]}前頭皮質の5-HT ₂受容体 の結合能の低下も発見されており、 ^{[ 38 ]}視床と中脳のセロトニントランスポーター（5-HHT）の結合能の低下も確認されています。^{[ 42 ]}ヒトの死後研究では、前頭皮質と海馬のセロトニンの結合能の低下とS ₁受容体 数の減少、および被殻の親和性の低下が示されています。^{[ 43 ]}

グルタミン酸は、加齢とともに減少する傾向のある神経伝達物質の1つです。 ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]}研究では、高齢者は若年者に比べて運動皮質 のグルタミン酸濃度が低いことが示されています。 ^{[ 46 ]}特に頭頂灰白質、基底核、そして程度は低いものの前頭白質において、加齢に伴う顕著な減少も認められています。^{[ 44 ] [ 45 ]}これらのレベルは正常なヒトの脳で研究されましたが、頭頂部と基底核領域は加齢に伴う変性脳疾患でしばしば影響を受けるため、脳のグルタミン酸は加齢の影響を受ける脳疾患のマーカーとして有用である可能性が示唆されています。^{[ 44 ]}

方向感覚は、周囲との関係における自己の認識として定義されます。^{[ 47 ]}方向感覚は、時間、場所、人物の感覚があるかどうかを区別することによって調べられることがよくあります。方向感覚の欠陥は脳疾患の最も一般的な症状の 1 つであるため、方向感覚のテストは、ほぼすべての医学的および神経心理学的評価に含まれています。^{[ 48 ]}研究は主に臨床集団における方向感覚のレベルに焦点を当ててきましたが、少数の研究は、健康な高齢者の方向感覚に正常な低下があるかどうかを調査しました。結果はやや決定的ではありません。いくつかの研究は、方向感覚は生涯を通じて低下しないことを示唆しています。^{[ 49 ] [ 50 ]}例えば、ある研究では、正常な高齢者 (65〜84 歳) の 92% が、完璧またはほぼ完璧な方向感覚を示しました。^{[ 51 ]}しかし、いくつかのデータは、方向感覚の軽微な変化は加齢の正常な一部である可能性があることを示唆しています。^{[ 52 ] [ 53 ]}例えば、Sweet らは、「正常で健康な記憶力を持つ高齢者は、軽度の見当識障害を抱えることがある。対照的に、正常な記憶力を持つ若年者は、見当識障害をほとんど抱えていない」と結論付けた^{[ 53 ]} (p.  505)。したがって、現在の研究では、正常な加齢は通常、見当識の著しい低下とは関連付けられていないことが示唆されているが、軽度の障害は正常な加齢の一部であり、必ずしも特定の病理の兆候ではない可能性がある。

多くの高齢者は、注意力の低下に気づきます。^{[ 54 ]}注意力は、「さらなる処理のために情報を選択することによって、人間の脳の固有の処理制限に対処することを可能にする認知能力」を指す広範な概念です。^{[ 55 ]}人間の脳には限られたリソースがあるため、人々は注意力を使って特定の刺激に集中し、他の刺激を遮断します。

高齢者は若年成人よりも注意資源が少ないとすれば、2 つのタスクを同時に実行しなければならない場合、高齢者のパフォーマンスは若年成人よりも低下すると予想されます。しかし、認知と加齢に関する研究の大規模なレビューでは、この仮説は完全には支持されていないことが示唆されています。^{[ 56 ]}一部の研究では、高齢者は注意が分散されると情報の符号化と検索がより困難になることがわかっていますが、他の研究では若年成人との間に有意な差は見つかりませんでした。同様に、高齢者は、刺激に長時間注意を向け、反応する能力を測定する持続的注意のタスクで成績が悪いと予想されるかもしれません。しかし、研究によると、持続的注意は加齢とともに低下しないことが示唆されています。結果は、持続的注意は青年期初期に増加し、その後、少なくとも80代半ばまでは比較的安定していることを示唆しています。^{[ 57 ]} 80歳以降の正常な加齢が注意にどのように影響するかについては、さらなる研究が必要です。

注意力の真の能力以外にも、注意を払うのが難しい原因となる要因があることに留意すべきである。例えば、感覚障害が高齢者の注意力に影響を与える可能性がある。言い換えれば、聴覚や視覚の障害は、高齢者が視覚的および言語的注意を要する課題をうまくこなすことをより困難にする可能性がある。^{[ 54 ]}

人間には宣言的記憶（エピソード記憶や意味記憶を含む）、作業記憶、空間記憶、手続き記憶など、さまざまなタイプの記憶が特定されています。^{[ 6 ]}研究によると、記憶機能、特に内側側頭葉に関連する機能は、加齢に伴う衰えに対して特に脆弱であることがわかっています。^{[ 12 ]}組織学的、構造画像、機能画像、受容体結合などのさまざまな方法を用いた多数の研究により、前頭葉と前頭線条体ドーパミン経路が、記憶の変化をもたらす加齢に伴うプロセスによって特に影響を受けるという収束的な証拠が得られています。^{[ 6 ]}

言語課題のパフォーマンスの変化、および機能的MRIで測定されるBOLD信号の変化の位置、範囲、信号強度は、年齢とともに予測可能なパターンで変化します。たとえば、年齢に関連する行動の変化には、単語の想起、構文的および/またはワーキングメモリの要求が高い文の理解、およびそのような文の産出に関連する課題のパフォーマンスの低下が含まれます。^{[ 58 ]}

左下前頭接合部と左前楔状葉/楔前部は、実行機能に関連するより広い領域の中で、脳活動に一貫して年齢差を示した唯一の領域であった。^{[ 59 ]}

学習は子供の方が効率的な場合が多く、年齢とともに時間がかかったり難しくなったりする。神経画像を用いた研究では、その理由として神経伝達物質GABAの急速な増加が主要な説明要素として特定された。^{[ 60 ] [ 61 ]}

行動の柔軟性とは、適応の速度を含め、さまざまな状況や変化する環境要求に効率的かつ適切に適応すること、および新しい問題に対する解決策や古い問題に対する新しい解決策を開発する能力を指す。^{[ 62 ] [ 63 ]}研究によると、高齢期や老年期の認知症^{[ 62 ]}は行動の柔軟性を低下させ、行動方針についての熟慮を損なう。^{[ 64 ] [ 65 ]}

組織の年齢を示すエピジェネティックバイオマーカーであるエピジェネティッククロックによると、小脳は百歳以上の人において最も若い脳領域（そしておそらく身体部位）であり、百歳以上の人では予想よりも約15歳若い。^{[ 66 ]}対照的に、80歳未満の被験者では、すべての脳領域と脳細胞はほぼ同じエピジェネティック年齢を持っているように見える。^{[ 66 ] [ 67 ]}これらの知見は、小脳が老化の影響からよりよく保護されていることを示唆しており、それが、小脳が他の脳領域と比較して加齢に伴う認知症の神経病理学的特徴をあまり示さない理由を説明できる可能性がある。

老化のバイオマーカー、検出システム、脳の生物学的年齢を測定するソフトウェアシステムの研究開発が行われている。例えば、解剖学的磁気共鳴画像を用いた深層学習ソフトウェアは、アルツハイマー病の初期兆候や神経老化のさまざまな神経解剖学的パターンを検出するなど、比較的高い精度で脳年齢を推定した。^{[ 68 ]}

脳の老化にもかかわらず、認知機能の低下が軽減される個人の能力は、認知予備力と呼ばれます。^{[ 22 ] [ 69 ]}この仮説は、2 人の患者が同じ脳病理を持っている場合でも、一方は顕著な臨床症状を経験する一方で、もう一方は比較的正常に機能し続ける可能性があることを示唆しています。認知予備力の研究では、一部の人が他の人よりも認知機能の低下に抵抗力がある特定の生物学的、遺伝的、環境的差異を探求しています。

心理測定検査から得られる知能指数は、認知予備能の貴重な代理指標として認識されており、平均値に対するスコアが高いほど認知機能低下の速度が遅いことと関連している。^{[ 87 ]}しかし、処理速度などの認知サブドメインの低下速度は、発症前のIQの影響をあまり受けない可能性がある。^{[ 88 ]} IQと認知予備能の関連性の程度は、認知症の種類によって異なる可能性がある。^{[ 89 ]}

男性と比較して、女性のミニメンタルステート検査（MMSE）のスコアは、年齢とともにわずかに速いペースで低下する傾向があります。^{[ 106 ]}軽度認知障害の男性は、MCIの女性よりも微細構造の損傷が多く見られる傾向がありますが、脳の絶対サイズと神経細胞密度が大きいため、認知予備力が大きいようです。その結果、女性は男性よりも低い閾値で認知機能低下の症状を示す傾向があります。^{[ 107 ]}この効果は教育達成度によって緩和されるようで、高学歴は神経病理学的負荷が増加するにつれて軽度認知障害の診断が遅くなることと関連しています。^{[ 108 ]}現在、トランスジェンダーの人々の年齢に伴う認知機能低下の特徴的なパターンを特定する研究は知られていません。

社会経済的地位は、社会的要因と経済的要因の相互作用です。社会人口統計学的要因は、ある程度、高齢者の認知プロファイルを予測するために使用できることが実証されています。^{[ 109 ]}  これは、社会経済的地位（SES）が高い家庭では、認知発達を促進するために、子供に早期にリソースを提供できるためかもしれません。SESが低い家庭の子供の場合、親の収入の比較的小さな変化が脳表面積の大きな変化と関連していました。これらの損失は、言語、読解、実行機能、および空間スキルに関連する領域で見られました。一方、SESが高い家庭の子供の場合、親の収入の小さな変化は、これらの領域内の表面積の小さな変化と関連していました。^{[ 110 ]}全体的な皮質厚に関しては、SESが低い子供は年齢とともに厚さが曲線的に減少しましたが、SESが高い子供はより急な直線的減少を示し、シナプス刈り込みが後者のグループでより効率的であることを示唆しています。この傾向は、言語と識字能力を支える重要な領域である左紡錘状回と左上側頭回で特に顕著であった。^{[ 111 ]}

ある研究では、 SNAPの食事プログラムを利用している50歳以上の高齢者は、クーポン（またはクーポンクレジット）で購入した食品の持続可能性や健康性に関する条件がほとんどないにもかかわらず、「10年間で非利用者と比較して認知機能の老化が約2年少なかった」ことが示されました。^{[ 112 ] [ 113 ]}